CN102952123A - 一种伊潘立酮的杂质及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种伊潘立酮的杂质及其制备方法,该杂质为1-(3-(4-乙酰基-2-甲氧基苯氧基)丙基)-4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)哌啶-N-氧化物(式I化合物)以及该杂质作为伊潘立酮质量控制参照标准品的用途和伊潘立酮及其杂质的测试方法。
Description
技术领域
本发明属于化学及分析领域,具体涉及一种伊潘立酮的杂质及其制备方法,以及该杂质作为伊潘立酮质量控制参照标准品的用途和伊潘立酮及其杂质的测试方法。
背景技术
精神分裂症(schizophrenia)是以基本个性改变,思维、情感、行为的分裂,精神活动与环境的不协调为主要特征的一类最常见的精神病。据世界卫生组织数据表明,在各种重性精神病的患病率中仍以精神分裂症最高,影响全球7‰的成年人,主要是15-35岁的人群。精神分裂症严重损害劳动力,对个人发展及家庭乃至社会产生深远的不良影响。随着近十几年来,国内精神分裂症患病率已经表现出上升趋势,据2002年我国卫生部的通报,我国精神分裂症患者约有800万人,每年新增患病人数15万人,到2006年将增加到860万人左右。
2006年,抗精神分裂症药物在全球市场的销售额达162亿美元,成为全球第五大治疗药物类别。目前,带动抗精神分裂症药物市场成长的主要是第二代非典型抗精神病药,该类药物效果较好,但仍然存在一定的副作用,依从性很差。从而需要进一步开发不良反应少的有效新药来提高患者的服药依从性。伊潘立酮就是在第二代抗精神病药的基础上,进一步降低了用药后的毒副作用和个体用药特殊化方面取得了较好效果。尤其是在锥体外系不良反应(EPS)和静坐不能、体重、代谢参数和催乳素水平方面显示出良好的安全性;对特殊群体有好的靶向性,适合个体化给药,有望成为该类药物中新的首选药物。它有可能成为治疗精神分裂症的第一个基因靶向性药物,可以结合基因诊断用于那些精神分裂症高风险患者。
伊潘立酮于2010年1月11日在美国上市,商品名是Fanapt。伊潘立酮有望成为该领域药物里面“重磅炸弹”级药物之一。伊潘立酮的化学名称是1-[4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮,其结构式如下图所示:
专利US5776963、EP402644公开了伊潘立酮的制备方法,其合成路线如下:
以6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐(式Ⅱ化合物)为起始原料,与1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙酮(式Ⅲ化合物)发生N-烷基化反应,得到伊潘立酮,
本领域已知出于对人体给药安全考虑,在一种活性药物成分(API)产品商业化之前需要由国家和国际的管理机构建立毒理学上非特征性杂质的鉴定的极低下限。通常,每种杂质的限量少于约0.15%重量比。未鉴定的和/或非特征性杂质的限量明显更低,通常少于0.1%重量比。
本领域中也已知,伊潘立酮或任何活性药物成分(API)中的杂质可能来自API本身的降解(这与纯API在储存过程中的稳定性相关)和制造过程,包括化学合成。工艺杂质包括未反应的原材料、原材料中所含的杂质的化学衍生物、合成副产物和降解产物。
除稳定性外,商业制造的API的纯度也明显是商业化的必要条件。在商业制造过程中引入的杂质必须限制在极小量,并且最好基本上不存在。例如,供API制造商使用的international conference on harmonization of technical requirements for human use(“ICH”)Q7A指南要求通过规定原材料的质量、控制工艺参数,如温度、压力、时间和化学计量比和在制造法中加入提纯步骤,如结晶、蒸馏和萃取来使工艺杂质保持在设定限额以下。
化学反应的产物很少是具有符合药物标准的足够纯度的单一化合物。反应副产物以及该反应中所用的原材料多少也存在于产物混合物中。在API如伊潘立酮制备过程中的某些阶段,通常必须通过HPLC、TLC或GC分析法分析其纯度,以测定其是否适用于继续加工和最终用在药品中。API不需要绝对纯净,因为绝对纯净是通常不可实现的理论目标。相反,设定纯度标准以确保API尽可能不含杂质,并因此对临床应用而言尽可能安全。如上所述,在美国,Food and Drug Administration(食品和药品管理)指南推荐,一些杂质的量仅限于低于0.1%。
通常用光谱和/或其它物理方法鉴定杂质,然后得到一个峰位置,或TLC板中的斑点,之后鉴定杂质,例如通过它在色谱图中的相对位置来鉴定,色谱图中的相对位置成为“保留时间”。根据仪器使用条件以及很多其它因素,保留时间每天或甚至在一天之中都在变化。为了减少这些变化影响到杂质的准确识别,通常用“相对保留时间(RRT)”来鉴定杂质。杂质的RRT是用它的保留时间除以主峰的保留时间。
本领域已知,参照标准品可以用于未知混合物中参照标准化合物的定性和定量,当参照标准的已知浓度的溶液和未知混合物用相同技术分析时,参照标准是“外标”,可以通过比较检测器的响应强度来测定混合物中所述化合物的量。
如本领域技术人员已知的,通过了解其化学结构和合成途径,及通过鉴定终产品的杂质和确定终产品的杂质的量来大大加强工艺杂质的控制。
目前,已有多篇文献资料报道了伊潘立酮的制备或纯化方法。美国专利US5776963描述了伊潘立酮的制备及其纯化方法,该专利采用两次乙醇重结晶的方法来纯化,纯化效果不明显,收率仅为58%,产品颜色为米黄色,没有到达上市样品白色或类白色的标准。其它文献US2010076196、CN101735208、CN101768154、CN101781243、CN101824030也存在同样的问题。文献中也未公开关于伊潘立酮杂质的控制方法。
因此,现有的伊潘立酮制备技术中,存在产品纯度不高,缺乏对单个杂质的控制等不足之处。针对现有技术中的不足,本发明对伊潘立酮产品中的杂质控制进行了研究,制备了一种以前未鉴定过的伊潘立酮的杂质即式Ⅰ化合物,式Ⅰ化合物可能在伊潘立酮的合成过程或储存期间形成,就申请人所知,式Ⅰ化合物的结构从未报道过,并且该化合物也从未被独立制备以及与伊潘立酮分离。我们还发现其它3种杂质对产品质量有较大影响,进而发明了将这4种杂质作为参照标准用于伊潘立酮纯度分析定量的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种伊潘立酮的杂质,该杂质为式Ⅰ化合物,即1-(3-(4-乙酰基-2-甲氧基苯氧基)丙基)-4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)哌啶-N-氧化物。
上述式I化合物在一些实施方案中被分离为具有至少50%的纯度,或者至少60%的纯度,或者至少70%的纯度,或者至少80的纯度,或者至少90%的纯度,或者至95%的纯度,或者至少96%的纯度,或者至少97%的纯度,或者至少98%的纯度,或者至少99%的纯度。该纯度一般为HPLC面积归一化法的纯度。
本发明提供一种制备式Ⅰ化合物的方法,包括:在至少一种有机溶剂中,用至少一种氧化剂氧化伊潘立酮,得到式Ⅰ化合物。其中有机溶剂包括乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等;氧化剂包括过氧化氢、叔丁基过氧化氢、间氯过氧苯甲酸或过氧乙酸等。氧化剂的用量对应于每摩尔式Ⅰ化合物一般为1~200摩尔,优选1~10摩尔。该方法还包括通过本领域任何已知方式纯化的步骤,例如有机溶剂萃洗和重结晶的方法。
在一个具体的实施方案中,上述式Ⅰ化合物的分离纯化方法,包括以下步骤:
(1) 上述方法得到的式I化合物用水不溶性有机溶剂对反应液进行萃取;
(2) 将萃取液浓缩;
(3) 将浓缩残留物用一种有机溶剂重结晶,得到纯化的式Ⅰ化合物。
其中步骤(1)中的水不溶性有机溶剂包括二氯甲烷和三氯甲烷等;
其中步骤(3)中的有机溶剂包括乙腈、甲醇和乙醇等。
本发明的另一目的是式I化合物在分析测定伊潘立酮及其杂质中作为参照品的用途。
伊潘立酮第二个主要杂质为:6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐(式Ⅱ化合物),是反应起始原料,在伊潘立酮样品中可能会有残留,可能会对产品质量有较大影响。
伊潘立酮第三个主要杂质为:1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙酮(式Ⅲ化合物),是反应起始原料,在伊潘立酮样品中可能会有残留,可能会对产品质量有较大影响。
伊潘立酮第四个主要杂质为:6-氟-3-[1-(3-羟基丙基)-4-哌啶基]-1.2-苯并异噁唑(式Ⅳ化合物),是反应降解杂质,可能会在伊潘立酮样品的合成过程或储存期间形成,对产品质量有较大影响。
该杂质是伊潘立酮的降解杂质,该杂质的产生过程为:
本发明的再一目的是,将式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物用于伊潘立酮质量控制对照品的用途。
本发明还提供了一种测定伊潘立酮及其杂质的方法,该方法包括:
(1) 提供一种伊潘立酮溶液作测试样品;
(2) 提供一种含有已知量和/或特性的式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物的溶液作参照样品;
(3) 用色谱法测定参照样品和/或测试样品,确定伊潘立酮样品中式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物的存在或/和量。
上述方法中“色谱法”优选高效液相色谱法(HPLC)法。确定“伊潘立酮样品中式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物的存在或/和量”的高效液相色谱法(HPLC)一般包括外标法、内标法、加校正因子的主成分自身对照法等,这些方法的具体操作过程都本领域常规的知识。所述的确定包括根据伊潘立酮样品和参照样品的测试结果计算或对比式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物在伊潘立酮样品中的存在和/或量。所述计算是本领域常规的知识和计算公式。在实际生产的伊潘立酮样品中检测的式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物的含量在常规杂质限量以下,即不大于0.1%。
实现上述测定伊潘立酮及其杂质的方法,具体可以包括以下方案:
方案a
本发明的测定伊潘立酮及其杂质的方法,包括:提供一种含式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物作参照样品,用HPLC测试;提供一种含伊潘立酮的样品,用相同条件的HPLC测试;根据测试结果计算式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物在伊潘立酮样品中的存在和/或量。
在一个具体实施方案中,该方法包括:定量配制含式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物的参比溶液(即参照样品),在一组条件下注入高效液相色谱仪,获得第一HPLC图谱(该图谱可以是一张,也可以是一组),其中参比溶液中式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物的量和/或特性是已知的;定量配制含伊潘立酮的供试品溶液,在相同组条件下注入高效液相色谱仪,获得第二HPLC图谱(该图谱可以是一张,也可以是一组);通过对比第一和第二HPLC图谱上色谱峰的保留时间或相对保留时间和/或峰面积计算出式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物在伊潘立酮供试品中的存在和/或量。
方案b、
本发明的测定伊潘立酮及其杂质的方法,包括:提供一种式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物作参照样品,通过HPLC法对比测试得出与伊潘立酮的相对保留时间和校正因子;提供一种伊潘立酮样品,用相同条件的HPLC测试;根据测试结果及相对保留时间和校正因子计算式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物在伊潘立酮样品中的存在和/或量。
在一个具体实施方案中,该方法包括:定量配制含式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物的参比溶液和含伊潘立酮的参比溶液,这两种参比溶液可以混合配制(即含式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物和含伊潘立酮的参比溶液),也可以是分别单独配制,在一组条件下注入高高效液相色谱仪,获得第一HPLC图谱(该图谱可以是一张,也可以是一组),其中参比溶液中式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物和伊潘立酮的量和/或特性是已知的;定量配制含伊潘立酮的供试品溶液,在相同组条件下注入高效液相色谱仪,获得第二HPLC图谱(该图谱可以是一张,也可以是一组);通过第一HPLC图谱计算出色谱峰的相对保留时间和校正因子,对比第二HPLC图谱上色谱峰的相对保留时间和/或峰面积计算出式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物在伊潘立酮供试品中的存在和/或量。
方案c、
本发明的测定伊潘立酮及其杂质的方法,包括:提供一种式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物作参照样品,通过与伊潘立酮HPLC的对比测试得出校正因子;提供一种伊潘立酮样品,用相同条件的HPLC测试;用式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物对伊潘立酮样品中的相应杂质进行定位;根据测试结果及校正因子计算式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物在伊潘立酮样品中的存在和/或量。
在一个具体实施方案中,该方法包括:定量配制含式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物的参比溶液和含伊潘立酮的参比溶液,这两种参比溶液可以混合配制(即式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物和含伊潘立酮的参比溶液),也可以是分别单独配制,在一组条件下注入高效液相色谱仪,获得第一HPLC图谱(该图谱可以是一张,也可以是一组),其中参比溶液中式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物和伊潘立酮的量和/或特性是已知的;定量配制含伊潘立酮的供试品溶液,在相同组条件下注入高效液相色谱仪,获得第二HPLC图谱(该图谱可以是一张,也可以是一组);向含伊潘立酮的供试溶液中加入一定量的含式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物的溶液,在相同组条件下注入高效液相色谱仪,获得第三HPLC图谱(该图谱用于式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物的定位);通过第一HPLC图谱计算出色谱峰的校正因子,通过第三HPLC图谱对比定位,通过第二HPLC图谱上式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物色谱峰的峰面积计算出式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物在伊潘立酮供试品中的存在和/或量。
方案d
本发明的测定伊潘立酮及其杂质的方法,包括:提供一种式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物作参照样品,用HPLC测试;提供一种伊潘立酮样品,用相同条件的HPLC测试;在伊潘立酮样品中定量加入式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物,用相同条件的HPLC测试;根据测试结果计算式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物在伊潘立酮样品中的存在和/或量。
在一个具体实施方案中,该方法包括:定量配制含式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物的参比溶液,在一组条件下注入高效液相色谱仪,获得第一HPLC图谱(该图谱可以是一张,也可以是一组),其中参比溶液中式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物的量和/或特性是已知的;定量配制含伊潘立酮的供试品溶液,在相同组条件下注入高效液相色谱仪,获得第二HPLC图谱(该图谱可以是一张,也可以是一组);向含伊潘立酮的供试溶液中加入定量的含式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物的参比溶液,在相同组条件下注入高效液相色谱仪,获得第三HPLC图谱(该图谱可以是一张,也可以是一组);通过HPLC图谱上的保留时间和/或峰面积计算出式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物在伊潘立酮供试品中的存在和/或量。
该方法进一步还可包括,以书面形式备案所述式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物的化学特性或/和其作为杂质在伊潘立酮供试品中的存在和/或量。
上述方法所述的“一组”图谱包括平行进样测式的图谱组、浓稀对照测试的图谱组等。
上述通过参比溶液和供试品溶液的HPLC测试并计算供试品溶液中杂质的存在和/或量的方法是本技术领域内常规方法。如要进一步提高测试的准确性,可以对测试方法进行必要的方法学验证。
本发明还提供了一种测定伊潘立酮及其杂质的方法,该方法包括:
(1) 提供一种伊潘立酮溶液作测试样品;
(2) 提供一种含有已知量和/或特性的式I化合物或/和式IV化合物的溶液作参照样品;
(3) 用HPLC测定(1)的测试样品和/或(2)的参照品样品,确定伊潘立酮样品中式I化合物或/和式IV化合物的存在或/和量。
上述方法中,所述的确定是指根据伊潘立酮测试样品和参照样品的测试结果采用外标法、内标法或加校正因子的主成分自身对照法计算或判断式I化合物或/和式IV化合物在伊潘立酮样品中的存在和/或量。
上述所有方法中,HPLC检测方法可采用:十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,检测波长为230nm,选择适宜流动相使测试满足常规要求,记录色谱图,用面积归一化法计算纯度。
本发明提供一种分离的伊潘立酮杂质及其制备方法,及其作为伊潘立酮参照标准的用途。同时提供了伊潘立酮中主要杂质的结构,有利于产品安全性和质量的控制。因此本发明有效解决了现有技术中的缺乏对单个杂质的控制不足之处。
附图说明
图1是实施例7的式Ⅰ化合物的标示物溶液的典型HPLC色谱图。
图2是实施例7的伊潘立酮试样溶液的典型HPLC色谱图。
图3是实施例7的伊潘立酮1%试样溶液的典型HPLC色谱图。
图4是实施例8的式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的标示物溶液的典型HPLC色谱图。
图5是实施例8的伊潘立酮试样溶液的典型HPLC色谱图。
图6是实施例8的伊潘立酮1%试样溶液的典型HPLC色谱图。
图7是实施例9的式Ⅰ化合物和式Ⅳ化合物的标示物溶液的典型HPLC色谱图。
图8是实施例9的伊潘立酮试样溶液的典型HPLC色谱图。
图9是实施例9的伊潘立酮1%试样溶液的典型HPLC色谱图。
具体实施方式
下面的实施例用于进一步理解和说明本发明,而不限制本发明的范围。
实施例1:伊潘立酮的HPLC分析方法
取伊潘立酮适量,加乙腈适量超声处理使溶解,用流动相稀释制成每1ml中约含0.3mg的溶液,作为供试品溶液,按高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以乙酸铵溶液(取乙酸铵5.0g,加水1000ml使溶解,摇匀)-乙腈(体积比50:50)为流动相,检测波长为230nm。理论板数按伊潘立酮计算应不低于2000。精密量取供试品溶液20μl,注入液相色谱仪,记录色谱图至主峰保留时间的6倍,用面积归一化法计算伊潘立酮纯度。必要时,可通过空白对照扣除系统峰面积或溶剂峰面积。
实施例2:式Ⅰ化合物的制备
将10g伊潘立酮悬浮于500mL乙腈中,滴加30%双氧水5ml,于室温反应24h。反应液用二氯甲烷提取两次,合并二氯甲烷层后用水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,残留物用乙腈精制,得1-(3-(4-乙酰基-2-甲氧基苯氧基)丙基)-4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)哌啶-N-氧化物(式Ⅰ化合物)。HPLC纯度为99.1%。
质谱[ESI-MS,m/z]中MH+峰为443。
13C NMR(400MHz, DMSO) δ (ppm):196.3,164.6,163.1,160.7,152.3,148.6,129.9,123.6,123.0,117.0,112.7,111.8,110.3,97.5,67.7,67.0,63.1,55.5,31.4,26.3,24.6,22.0;
1H NMR(400MHz, DMSO) δ (ppm):8.01-8.03 (1H,q),7.70-7.73 (1H,dd),7.61-7.63 (1H,dd),7.45-7.46 (1H,d),7.30-7.34,(1H,m),7.09-7.10 (1H,d),4.21-4.24 (2H,t),3.84 (3H,s),3.29-3.44 (5H,m),3.15-3.17 (2H,d),2.61-2.69 (2H,m),2.53 (3H,s),2.33-2.39 (2H,m),1.90-1.92 (2H,d)。
实施例3-6
按实施例2所述方法,选择不同的有机溶剂和氧化剂得到式Ⅰ化合物,结果详见下表1:
表1
编号 | 有机溶剂 | 氧化剂 | 式Ⅰ化合物HPLC纯度 |
实施例3 | N,N-二甲基甲酰胺 | 双氧水 | 97.1% |
实施例4 | 乙腈 | 叔丁基过氧化氢 | 98.3% |
实施例5 | 乙腈 | 间氯过氧苯甲酸 | 98.6% |
实施例6 | 乙腈 | 过氧乙酸 | 97.8% |
实施例7:伊潘立酮杂质式Ⅰ化合物的定性和定量分析
A. 色谱条件
色谱柱&填充物:Eclips plus C18 5μm 250×4.6mm
流动相A: 5.0g/L乙酸铵溶液(精密称取5.0g乙酸铵,加水使溶解并定容至1000ml,摇匀,用0.45μm微孔滤膜滤过)。
流动相B:甲醇
流动相:流动相A—流动相B(A:B=65:35,为体积比,以下皆同)
流速:1.0ml/min
柱温:40℃
检测器:230nm
试样体积:20μl
B. 制备鉴别式Ⅰ化合物的标示物溶液:
用适量乙腈溶解式Ⅰ化合物,再用稀释剂(即流动相)配制成浓度为约3μg/ml的标示物溶液。将标示物溶液注入色谱柱中,记录色谱图,得到图1,在RT=4.614min鉴别出式Ⅰ化合物的峰。
C.制备试样溶液
用适量乙腈溶液伊潘立酮,再用流动相稀释成浓度约0.3mg/ml的分析用的伊潘立酮试样溶液。
D.制备1%试样溶液
取C中试样溶液用流动相稀释成浓度约为3μg/ml的伊潘立酮1%试样溶液。
E.测定
将试样溶液和1%试样溶液注入色谱仪中,记录色谱图。试样色谱图见图2,1%试样溶液见图3。
以外标法对杂质定位,按加校正因子的主成分自身对照法计算杂质的量。
%杂质i=
A i 为杂质i的峰面积,A 1 为1%试样溶液伊潘立酮的主峰面积,f i 为杂质i的校正因子。
实施例8:伊潘立酮、式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的HPLC定性和定量分析
A. 色谱条件
色谱柱&填充物:Symmetric ODS-R 5μm 250×4.6mm
流动相A: 5.0g/L乙酸铵溶液(精密称取5.0g乙酸铵,加水使溶解并定容至1000ml,摇匀,用0.45μm微孔滤膜滤过)。
流动相B:乙腈
流动相:流动相A—流动相B(A:B=50:50)
流速:1.0ml/min
检测器:230nm
试样体积:20μl
B. 制备鉴别式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的标示物溶液:
将式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物用适量乙腈溶解,再用稀释剂(即流动相,下皆同)配制成浓度为约3μg/ml标示物溶液。注入色谱柱中,记录图谱,得到图4,在RT=3.761min鉴别出式Ⅱ化合物的峰,在RT=11.195min鉴别出式Ⅲ化合物的峰。
C.制备试样溶液
用适量乙腈溶液伊潘立酮,再用流动相稀释成浓度约0.3mg/ml的分析用的伊潘立酮试样溶液。
D.制备1%试样溶液
取C中试样溶液用流动相稀释成浓度约为3μg/ml的伊潘立酮1%试样溶液。
E.测定
将试样溶液和1%试样溶液注入色谱仪中,记录色谱图。其试样色谱图见图5,1%试样溶液见图6。
以外标法对杂质定位,按加校正因子的主成分自身对照法计算杂质的量。
%杂质i=
A i 为杂质i的峰面积,A 1 为1%试样溶液伊潘立酮的主峰面积,f i 为杂质i的校正因子。
实施例9 伊潘立酮、式Ⅰ化合物和式Ⅳ化合物的HPLC定性和定量分析
A. 色谱条件
色谱柱&填充物:Eclips plus C18 5μm 250×4.6mm
流动相A: 5.0g/L乙酸铵溶液(精密称取5.0g乙酸铵,加水使溶解并定容至1000ml,摇匀,用0.45μm微孔滤膜滤过)。
流动相B:甲醇
流动相:流动相A—流动相B(A:B=65:35)
流速:1.0ml/min
柱温:40℃
检测器:230nm
试样体积:20μl
B. 制备鉴别式Ⅰ化合物和式Ⅳ化合物的标示物溶液:
用适量乙腈溶解式Ⅰ化合物和式Ⅳ化合物,再用稀释剂(即流动相)配制成浓度为约3μg/ml的标示物溶液,注入色谱柱中,记录色谱图,在RT=4.165min鉴别出式Ⅰ化合物的峰,在RT=4.835min鉴别出式Ⅳ化合物的峰,其色谱图见图7。
C. 制备试样溶液
用适量乙腈溶液伊潘立酮,再用流动相稀释成浓度约0.3mg/ml的分析用的伊潘立酮试样溶液。
D. 制备1%试样溶液
取C中试样溶液用流动相稀释成浓度约为3μg/ml的伊潘立酮1%试样溶液。
E.测定
将试样溶液和1%试样溶液注入色谱仪中,记录色谱图。其试样色谱图见图8,1%试样溶液见图9。
以外标法对杂质定位,按加校正因子的主成分自身对照法计算杂质的量。
%杂质i=
A i 为杂质i的峰面积,A 1 为1%试样溶液伊潘立酮的主峰面积,f i 为杂质i的校正因子。
Claims (10)
2.一种制备式Ⅰ化合物的方法,包括:在至少一种有机溶剂中,用至少一种氧化剂氧化伊潘立酮,得到式Ⅰ化合物,
。
3.如权利要求2所述的方法,其中有机溶剂为乙腈或N,N-二甲基甲酰胺。
4.如权利要求2所述的方法,其中氧化剂选自过氧化氢、叔丁基过氧化氢、间氯过氧苯甲酸和过氧乙酸。
5.式I化合物在测定伊潘立酮及其杂质中作为参照品的用途。
7.如权利要求6所述的方法,所述的HPLC法包括外标法或内标法。
8.如权利要求6所述的方法,所述的确定包括根据伊潘立酮样品和参照样品的测试结果对比或计算式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物在伊潘立酮样品中的存在和/或量。
9.如权利要求8所述的方法,该方法为:提供一种式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物作参照样品,通过HPLC法对比测试得出与伊潘立酮的相对保留时间和校正因子;提供一种伊潘立酮样品,用相同条件的HPLC测试;根据测试结果及相对保留时间和校正因子计算式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物在伊潘立酮样品中的存在和/或量。
10.如权利要求6所述的方法,该方法进一步包括提供一种式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物作参照样品,用HPLC测试;提供一种伊潘立酮样品,用相同条件的HPLC测试;在伊潘立酮样品中定量加入式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物,用相同条件的HPLC测试;根据测试结果计算式I化合物、式II化合物、式III化合物或/和式IV化合物在伊潘立酮样品中的存在和/或量。
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Cited By (2)
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CN103880828A (zh) * | 2012-12-24 | 2014-06-25 | 凌沛学 | 一种苯并异噁唑类化合物的氧化物 |
CN109696500A (zh) * | 2019-01-29 | 2019-04-30 | 中国药科大学 | 采用高效液相色谱法测定目标杂质校正因子的方法及其应用 |
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2011
- 2011-08-22 CN CN 201110240736 patent/CN102952123A/zh active Pending
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