CN102949341A - 一种他克莫司传递体溶液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种他克莫司传递体溶液及其制备方法。所述的他克莫司传递体溶液,由如下重量百分比的组分组成:他克莫司0.05-0.5%,磷脂2-10%,分散促渗剂3-8%,表面活性剂0.8-3%,抗氧化剂0.005-0.2%,余量为水。采用熔融分散-高压均质法制备得到。所述的他克莫司传递体溶液具有较高载药量、皮肤渗透作用强、能够靶向深层皮肤等优点。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域中的皮肤外用制剂领域,具体涉及一种他克莫司传递体溶液及其制备方法。
背景技术
他克莫司(tacrolimus,
FK506),是1984年日本学者从土壤链霉菌属真菌中提取的一种大环内酯类新型免疫抑制剂,分子量为822.5。他克莫司最早静脉滴注和口服用于预防肾移植和骨髓移植后的排斥反应,而后发现其在皮肤科临床中治疗中到重度特应性皮炎、重症严重顽固性银屑病、白塞综合征、坏疽性脓皮病和急性移植物抗宿主病等也有良好的疗效。FK506作为一种强力的新型免疫抑制剂,主要通过抑制白介素-2(IL-2)的释放,全面抑制T淋巴细胞的作用,较环孢素(CsA)强100倍,同时因其相对分子质量较环孢素小,局部外用较环孢素有更好的透皮性。因此,FK506外用治疗皮肤病具有良好的前景。
目前关于他克莫司的上市外用制剂仅有他克莫司软膏(商品名:普特彼®),研究表明,分子量大于600的物质较难透过角质层,他克莫司属于亲脂性药物,分子量较大,外用他克莫司软膏后大量药物仍残留在剩余制剂中,难以穿过皮肤屏障进入深层皮肤发挥治疗作用。对他克莫司软膏的体外透皮吸收研究发现,药物仅有4%-10%进入皮肤,其中仅有0.5-1%进入真皮层。此外,软膏中的油脂性基质容易形成药物贮库,药物很难释放进入皮肤,不仅影响透皮效果,而且容易污染衣服,较难清洗。因此,如何提高皮肤中FK506的含量,增强深层皮肤的靶向性,提高药物的生物利用度是他克莫司透皮研究需要解决的问题。
传递体(transfersomes,TF)是在脂质体基础上经处方改进的一种自聚集泡囊,在脂质体的磷脂成分中加入表面活性物质(如吐温80、胆酸钠等),使其类脂膜具有高度变形能力。TF粒径约为50~500 nm,易发生形变,能穿过孔径为其自身1/10~1/5的小孔,皮肤透过率高达80%以上,可靶向深层皮肤组织,现广泛用作大分子药物和水溶性、脂溶性药物透皮吸收的载体。
现阶段构成传递体的处方大多数为磷脂、表面活性剂、药物和含盐水溶液,或是额外添加化学促渗剂(如氮酮、亚砜类、脂肪醇及天然萜烯类化合物等)来增加皮肤渗透,但化学促渗剂的皮肤刺激性较大,容易引起皮肤过敏。聚乙二醇类化合物被广泛用于药品、化妆品领域,具有良好的皮肤亲和性和皮肤穿透性,还具有一定的增溶和分散药物的作用。
发明内容
为了克服现有技术中他克莫司软膏的上述不足,本发明所要解决的首要技术问题在于提供一种具有较高载药量、皮肤渗透作用强、能够靶向深层皮肤的他克莫司传递体溶液。
本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述他克莫司传递体溶液的制备方法。
本发明所要解决的上述技术问题通过以下技术方案予以实现:
一种他克莫司传递体溶液,由如下重量百分比的组分组成:
他克莫司0.05-0.5%,磷脂2-10%,分散促渗剂3-8%,表面活性剂0.8-3%,抗氧化剂0.005-0.2%,余量为水。
作为一种优选方案,所述的他克莫司传递体溶液,由如下重量百分比的组分组成:
他克莫司0.08-0.4%,磷脂3-6%,分散促渗剂3.5-6%,表面活性剂0.9-2.5%,抗氧化剂0.01-0.15%,余量为水。
所述水,优选为生理盐水。
作为一种优选方案,所述的磷脂为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱和氢化大豆卵磷脂的中的一种或两种以上的混合。
作为一种优选方案,所述的分散促渗剂为聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和硬脂酸乙二醇酯中的一种或两种以上的混合。
作为一种优选方案,所述的抗氧化剂为维生素E、亚硫酸氢钠、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)、没食子酸丙酯(PG)、丁基羟基茴香醚(BHA)和乙二胺四乙酸(EDTA)中的一种或两种以上的混合。
所述的他克莫司传递体溶液的制备方法,采用熔融分散-高压均质法,具体包括如下步骤:(1)将他克莫司用90%以上乙醇完全溶解;将分散促渗剂加热熔融,将上述溶有他克莫司的乙醇溶液加入其中,搅拌至无乙醇味,置于冷冻干燥机中快速冷冻干燥,研细得细粉(2)将细粉缓慢加入至高速剪切状态下的溶有磷脂、表面活性剂、抗氧化剂的30℃-50℃水相溶液中,得到乳白色初乳液;(3)将初乳液高压均质分散,即得他克莫司传递体溶液。
其中,步骤(2)所述的高速剪切速度为4000-12000 rpm,剪切时间为10-30 min,步骤(3)所述的高压均质,其均质压力为400-1000 bar,均质循环次数为2-5次。
本发明所述的他克莫司传递体溶液可将传递体溶液直接涂抹于皮肤表面使用,或将传递体溶液制成半固体制剂后涂抹使用。
与现有技术相比,本发明具有以下有益效果:
(1)本发明首次在普通传递体处方组成中引入具有双重作用的分散促渗剂,可制备出载药量高、皮肤渗透效果更好的传递体溶液,提高药物的生物利用度,减小用药剂量和毒副作用。
(2)本发明首次将他克莫司包裹在传递体结构中,利用传递体的高度自身形变能力,携带药物穿过比其自身小数倍的皮肤孔道,同时分散促渗剂具有一定的皮肤促渗效果,可进一步帮助药物克服皮肤屏障,使得更多的药物保留在皮肤中,提高表皮和真皮层中的药物含量,增强药效,解决了大分子药物透皮吸收的难题。
(3)与现有的传递体制备方法相比,本发明利用熔融分散-高压均质法制备传递体溶液,操作及设备要求简单,易于实现工业化大生产。同时,熔融分散和高压均质两个分散步骤联合使用,使得传递体的粒径更小,粒径分布更均一。
附图说明
图1为他克莫司传递体溶液、普通传递体溶液(不加分散促进剂)及市售他克莫司软膏体外透皮实验皮肤各层药物潴留量;
图2为他克莫司传递体溶液的粒径分布图;
图3为他克莫司传递体溶液的透射电镜形态观察图。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步解释本发明,但实施例对发明
不做任何形式的限定。
本发明实施例中所述及的他克莫司传递体的粒径及分布、形态、载药量等指标的评价方法如下:
1. 粒径及分布评价方法
取他克莫司传递体溶液用蒸馏水适当稀释,用激光粒度仪测定传递体的粒径。
2. 形态评价方法
取他克莫司传递体溶液适量,用水稀释,滴到铜网上,用l%磷钨酸溶液负染,滤纸吸去多余染色液,干燥后用透射电子显微镜观察。
3. 载药量的测定方法
采用透析法分离传递体粒子和游离药物。精密移取1 mL载药的传递体溶液置于已处理好的透析袋中作内相,20%乙醇10 mL作为透析介质,置于25 ℃水浴摇床中振荡,振荡频率为200 rpm。8h后透析达到平衡状态,取透析介质1 mL用0.20 µm微孔滤膜过滤,滤液按HPLC法测定含量,计算游离药物的量(Wf)。同时精密1 mL载药的传递体溶液置于10 mL容量瓶中,甲醇破乳定容呈澄清状态,破乳液滤过后按按HPLC法测定含量,计算总药物的量(Wt)。同一批样品按上法平行测定3次。载药量计算公式为:载药量%=(Wt-Wf)/Ws×100%,Ws为制备时药物与载体材料的总量。
实施例
1
他克莫司传递体溶液的组分组成为:
他克莫司
0.05 g
蛋黄卵磷脂
2.5 g
聚乙二醇4000
2.0 g
吐温-80
0.5 g
维生素E
7 mg
生理盐水
50 mL。
他克莫司传递体溶液的制备方法为:
步骤1:将他克莫司用95%乙醇完全溶解,聚乙二醇4000加热熔融呈黏稠液体状,将乙醇溶液加入其中,搅拌至无乙醇味,置于冷冻干燥机中快速冷冻干燥,研细;
步骤2,将细粉缓慢加入至高速剪切状态下的溶有蛋黄卵磷脂、吐温-80、维生素E的40 ℃水相溶液中,得到乳白色初乳液。剪切速度为8000 rpm,剪切时间为20 min;
步骤3:初乳液高压均质分散,即得他克莫司传递体溶液。高压均质压力为600
bar,均质循环次数为3次。
检测:他克莫司传递体的平均粒径为92.4
nm,载药量为2.1%。
实施例
2
他克莫司传递体溶液的组分组成为:
他克莫司 0.15 g
蛋黄卵磷脂 3.0 g
聚乙二醇4000 1.2 g
聚乙二醇6000 1.6 g
胆酸钠 1.0 g
维生素E 65 mg
生理盐水 50 mL。
他克莫司传递体溶液的制备方法为:
步骤1:将他克莫司用95%乙醇完全溶解,聚乙二醇4000、聚乙二醇6000加热熔融呈黏稠液体状,将乙醇溶液加入其中,搅拌至无乙醇味,置于冷冻干燥机中快速冷冻干燥,研细;
步骤2:将细粉缓慢加入至高速剪切状态下的溶有蛋黄卵磷脂、胆酸钠、维生素E的35 ℃水相溶液中,得到乳白色初乳液。剪切速度为10000 rpm,剪切时间为15 min;
步骤3:初乳液高压均质分散,即得他克莫司传递体混悬液。高压均质压力为600
bar,均质循环次数为4次。
检测:他克莫司传递体的平均粒径为90.4
nm,载药量为2.6%。
实施例
3
他克莫司传递体溶液的组分组成为:
他克莫司 0.08 g
大豆卵磷脂 1.8 g
聚乙二醇1500 1.0 g
聚乙二醇6000 1.2
g
司盘80 1.1 g
亚硫酸氢钠 80mg
生理盐水
50 mL。
他克莫司传递体溶液的制备方法为:
步骤1:将他克莫司用90%乙醇完全溶解,聚乙二醇1500、聚乙二醇6000加热熔融呈黏稠液体状,将乙醇溶液加入其中,搅拌至无乙醇味,置于冷冻干燥机中快速冷冻干燥,研细;
步骤2:将细粉缓慢加入至高速剪切状态下的溶有大豆卵磷脂、司盘80、亚硫酸氢钠的40 ℃水相溶液中,得到乳白色初乳液。剪切速度为10000 rpm,剪切时间为20 min;
步骤3:初乳液高压均质分散,即得他克莫司传递体混悬液。高压均质压力为700
bar,均质循环次数为2次。
检测:他克莫司传递体的平均粒径为104.3
nm,载药量为2.9%。
实施例
4
他克莫司传递体溶液的组分组成为:
他克莫司 0.18 g
大豆卵磷脂 2.8 g
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯
3.0 g
吐温-20 0.22 g
吐温-80 0.74 g
BHT
15 mg
生理盐水 50 mL。
他克莫司传递体溶液的制备方法为:
步骤1:将他克莫司用无水乙醇完全溶解,辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯加热熔融呈黏稠液体状,将乙醇溶液加入其中,搅拌至无乙醇味,置于冷冻干燥机中快速冷冻干燥,研细;
步骤2:将细粉缓慢加入至高速剪切状态下的溶有大豆卵磷脂、吐温-20、吐温-80、BHT的35 ℃水相溶液中,得到乳白色初乳液,剪切速度为9000 rpm,剪切时间为18 min;
步骤3:初乳液高压均质分散,即得他克莫司传递体混悬液。高压均质压力为700
bar,均质循环次数为4次。
检测:他克莫司传递体的平均粒径为98.6
nm,载药量为3.1%。
实施例
5
他克莫司传递体溶液的组分组成为:
他克莫司 0.20 g
大豆卵磷脂 2.0 g
二硬脂酰磷脂酰胆碱 1.2 g
硬脂酸乙二醇酯 3.4 g
吐温-80 1.4 g
EDTA 20 mg
生理盐水 50 mL。
他克莫司传递体溶液的制备方法为:
步骤1:将他克莫司用无水乙醇完全溶解,硬脂酸乙二醇酯加热熔融呈黏稠液体状,将乙醇溶液加入其中,搅拌至无乙醇味,置于冷冻干燥机中快速冷冻干燥,研细;
步骤2:将细粉缓慢加入至高速剪切状态下的溶有大豆卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、吐温-80、EDTA的水相溶液中,得到乳白色初乳液。剪切速度为12000
rpm,剪切时间为10
min;
步骤3:初乳液高压均质分散,即得他克莫司传递体混悬液。高压均质压力为900
bar,均质循环次数为3次。
检测:他克莫司传递体的平均粒径为108.5
nm,载药量为3.3%。
实施例
6
采用离体大鼠皮肤渗透实验,评价实例1制备的他克莫司传递体溶液、普通传递体溶液(不加分散促进剂)及市售他克莫司软膏的透皮效果。
将离体大鼠皮肤固定于改良的Franz扩散池,角质层面向给药池,真皮层面向接受池,释放面积约为3.14
cm2。接受池中加入18 mL生理盐水作为接受液,37 ℃恒温水浴,200 rpm恒速搅拌,稳定1 h后,分别取1.0 mg/mL的他克莫司传递体混悬液0.25 mL、普通传递体溶液0.25 mL和0.1%的他克莫司软膏0.25 g,均匀涂布于皮肤角质层上。分别于24h后将皮肤取下,用乙醇将皮肤上残留的制剂擦拭干净,用透明胶布粘去角质层,剩下的皮肤置于37 ℃的0.5%胰蛋白酶溶液中消化1 h以分离表皮与真皮层。分别测定各组角质层、表皮层和真皮层中药物潴留量(n=10),见附图1。
由附图1可见,(1)软膏、普通传递体溶液和传递体溶液在角质层中的药物潴留量已经达到饱和状态,平均药物潴留量差异不大,分别为8.804、9.122和9.951 µg。(2)随着皮层深入,皮肤屏障作用明显,真皮层中平均药物潴留量明显低于表皮层、角质层。其中,软膏(表皮层3.472
µg,真皮层1.486 µg),普通传递体溶液(表皮层5.132 µg,真皮层2.658 µg),传递体溶液(表皮层8.341 µg,真皮层4.852 µg)。(3)表皮层、真皮层中平均药物潴留量:传递体溶液>普通传递体溶液>软膏,说明采用熔融分散-高压均质法制备的传递体溶液较另外两种制剂的皮肤渗透效果好,表皮和真皮层中的药物潴留量明显提高,达到了深层皮肤靶向的目的。
Claims (8)
1.一种他克莫司传递体溶液,其特征在于由如下重量百分比的组分组成:
他克莫司0.05-0.5%,磷脂2-10%,分散促渗剂3-8%,表面活性剂0.8-3%,抗氧化剂0.005-0.2%,余量为水。
2.根据权利要求1所述的他克莫司传递体溶液,其特征在于由如下重量百分比的组分组成:
他克莫司0.08-0.4%,磷脂3-6%,分散促渗剂3.5-6%,表面活性剂0.9-2.5%,抗氧化剂0.01-0.15%,余量为水。
3.根据权利要求1或2所述的他克莫司传递体溶液,其特征在于,所述的水为生理盐水。
4.根据权利要求1或2所述的他克莫司传递体溶液,其特征在于所述的磷脂为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱和氢化大豆卵磷脂的中的一种或两种以上的混合。
5.根据权利要求1或2所述的他克莫司传递体溶液,其特征在于所述的分散促渗剂为聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和硬脂酸乙二醇酯中的一种或两种以上的混合。
6.根据权利要求1或2所述的他克莫司传递体溶液,其特征在于所述的抗氧化剂为维生素E、亚硫酸氢钠、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、没食子酸丙酯、丁基羟基茴香醚和乙二胺四乙酸中的一种或两种以上的混合。
7.根据权利要求1所述的他克莫司传递体溶液的制备方法,其特征在于采用熔融分散-高压均质法,具体包括如下步骤:(1)将他克莫司用90%以上乙醇完全溶解;将分散促渗剂加热熔融,将上述溶有他克莫司的乙醇溶液加入其中,搅拌至无乙醇味,置于冷冻干燥机中冷冻干燥,研细得细粉(2)将细粉缓慢加入至高速剪切状态下的溶有磷脂、表面活性剂、抗氧化剂的30℃-50℃水相溶液中,得到乳白色初乳液;(3)将初乳液高压均质分散,即得他克莫司传递体溶液。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)所述的高速剪切速度为4000-12000 rpm,剪切时间为10-30 min,步骤(3)所述的高压均质,其均质压力为400-1000 bar,均质循环次数为2-5次。
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Cited By (1)
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CN105168136A (zh) * | 2015-11-08 | 2015-12-23 | 长沙佰顺生物科技有限公司 | 一种阿普斯特传递体及其制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004096222A1 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-11 | Switch Biotech Ag | Use of 1-(5-isoquinolinesulfonyl)homopiperazine, its active metabolites, isomers and salts for treating and preventing hypopigmentary disorders |
WO2006018088A1 (en) * | 2004-08-19 | 2006-02-23 | Switch Biotech Ag | Use of a pde 5 inhibitor for treating and preventing hypopigmentary disorders |
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004096222A1 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-11 | Switch Biotech Ag | Use of 1-(5-isoquinolinesulfonyl)homopiperazine, its active metabolites, isomers and salts for treating and preventing hypopigmentary disorders |
WO2006018088A1 (en) * | 2004-08-19 | 2006-02-23 | Switch Biotech Ag | Use of a pde 5 inhibitor for treating and preventing hypopigmentary disorders |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105168136A (zh) * | 2015-11-08 | 2015-12-23 | 长沙佰顺生物科技有限公司 | 一种阿普斯特传递体及其制备方法 |
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