CN102946793A - 借助于内胶囊识别胃肠道内的肿瘤病变组织的方法和设备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于识别胃肠道内的肿瘤病变的细胞组织的方法，其中借助于内胶囊将电磁辐射局部限定地发射到细胞组织上，且在辐射源关闭后在细胞组织上通过检测器以已知的扫描率对于至少一个波长时间分辨且谱分辨地检测细胞组织的通过电磁辐射激励导致的自荧光强度的衰减特性，且以所确定的强度测量值确定强度衰减特性的差值自相关函数C(t)，由此计算出各被辐射细胞组织的分形维数DF，且考虑分形维数DF的值来进行在各被辐射的细胞组织的肿瘤病变方面的分类。此外，本发明涉及包括具有内胶囊的设备，利用所述内胶囊可将辐射源的的电磁辐射发射到胃肠道的细胞组织上。
Description
技术领域
本发明涉及借助于内胶囊识别胃肠道内的肿瘤病变的细胞组织的方法。
背景技术
为识别胃肠道内的癌，例如在胃镜的过程中获取组织样本，且对其检测癌的存在。在此，经常要求多次活组织切片检查。为降低其次数，使用所谓的自荧光内胶囊，其中利用由于在恶性组织内高浓度的高的物质交换活性而导致的身体自身的荧光现象。活组织切片检查控制的另外的可能性是使用内窥镜，即借助于整合在内窥镜内的显微镜的检查，其中必须为患者给予对照剂以对组织染色。但在两个情况中都需要活组织切片检查。
所获取的组织样本在实验室中被组织学检查。在此，例如由深度冷冻的细胞组织样本制成切片，所述切片然后被病理学家判定。为此要求高的时间花费，因为不仅样本准备而且记录和运输都要求时间。等待时间也不可避免。结果经常仅在数日后才得到，这导致各患者的高的心理负担。
除以上所述的组织样本的判断外，也已知执行用于肿瘤诊断的荧光细胞镜检查。在此，以合适的化学物质使肿瘤病变的细胞组织光敏化，且在以光辐射时在如此预先准备的细胞上激励荧光。在此，用于激励的光具有与荧光不同的颜色。但所使用的物质是强光毒性的，且在相应的被处理的组织上可能导致坏死。但这也可被用于治疗癌变肿瘤。但在此要求获知肿瘤病变的细胞组织的位置和扩展。
为识别肿瘤病变的细胞组织，使用其中注射5-氨基乙酰丙酸的所谓的5-ALA诱导检测，或使用商业上已知为Hexvix和TOOKAD的且其中使用另外的光活性物质的方法。
在此，缺点是必须将物质引入到患者体内，所述物质对于各患者直接地且然后在更长的时间段上作用于患者，因为患者受到提高的光敏性的影响。在注射物质之后，然后可非直接地执行检查，因为必须等待反应时间，而所述反应时间因患者而不同。
此外，从DE 68925586T2中已知了用于激光诱导的组织荧光的方法，其中通过荧光激励和在荧光的被检测的波长谱内检测确定的特征波长应可断定各细胞组织类型。
但已显示，可激励荧光的内源性染色体中的自荧光在可以是肿瘤病变的或健康的细胞组织的情况下根据在荧光谱中出现的一个或也可能多个波长的出现是非单义的，因为不同的细胞的协作特性不可被忽略。此不同的因素和生物分子细胞结构具有强的影响，且不能以足够的可靠性实现细胞组织是健康的还是肿瘤病变的细胞组织的关联。
发明内容
因此，本发明的任务是可实现在胶囊内窥镜的过程中在更短的时间内且以足够的诊断安全性来识别胃肠道内的肿瘤病变的细胞组织。
根据本发明，此任务以根据权利要求1所述的方法和根据权利要求14所述的设备解决。本发明的有利的构造和扩展可以以在从属权利要求中给出的特征实现。
借助在内胶囊中存在的辐射源将电磁辐射局部限定地发射到待检查的胃肠道细胞组织上，例如胃粘膜上，且在辐射源关闭之后的时刻t0在细胞组织上时间分辨且谱分辨地检测由电磁辐射所激励的细胞组织的自荧光强度的衰减特性。自荧光强度的检测在此借助于一个或多个已知的扫描率进行，且对于至少一个波长执行。优选地，扫描率在检测时保持恒定。
以所确定的强度测量值通过考虑各已知的扫描率根据等式（1）和（2）确定强度衰减特性的差值自相关函数C(t)。
I(t)＝I(t0)-[I(t0)-I(t→∞)]＊[1-R(t-t0)] (1)
其中：
R(t-t0)＝＜ΔI(t)ΔI(t0)＞t/＜ΔI2＞t且
ΔI(t)＝I(t)-I(t→∞) (2)
在此，I(t→∞)是受激荧光在无限长弛豫后的强度，所述强度很低。弛豫函数R(t)从荧光波动的相关函数得到，其中＜＞t表示时间均值。
函数C(t)＝2[1-R(t)]表示了所属的差值自相关函数，对于该差值自相关函数在协作荧光过程中可考虑如下关系：
C(t)～t2H (3)
指数H或可由其计算的统计强度波动的分形维数DF在此是用于评价的特征量。
在此，得到DF=2-H，且可考虑为用于区分健康的和肿瘤病变的细胞组织。指数H可通过线性回归确定。
值DF可在各被辐射的细胞组织的肿瘤病变方面被考虑以用于分类。
为进行分类，可执行与肿瘤特定的阈值的比较。但也可在分类时进行对于肿瘤存在概率的描述。
通过考虑所给出的等式，对于各被辐射的细胞组织计算分形维数DF，且将所确定的分形维数DF的值与肿瘤特定的阈值进行比较。在上超阈值时将被辐射的细胞组织样本的细胞组织分类为肿瘤病变的细胞组织。在下超此阈值时，细胞组织是健康的细胞组织。阈值是1和2之间的数值。
因此，可在被检查的细胞组织上活体地执行辐射、检测和计算分形维数DF，以定位健康的细胞组织和可能肿瘤病变的细胞组织。在此，可通过将内胶囊通过磁体引导运动到各位置而在不同的位置进行寻找。为此，内胶囊含有磁体系统，所述磁体系统与外部磁场相互作用，例如在DE 10142253C1中所描述。
在估计强度衰减特性时，在本发明中在细胞组织内的集体电子跃迁（kollektive Elektronenubergange）通过代数时间关系描述。
优选将单色电磁辐射用于被辐射的细胞组织的自荧光激励。为此，特别合适的是其波长范围在200nm至650nm之间的电磁辐射。作为辐射源，可使用激光光源。对自荧光的激励，波长为337nm的电磁辐射是合适的。
在本发明中，如已表述，可仅检测且然后考虑从待检查的细胞组织的自荧光的谱中选择的波长。但也可考虑两个和多个可相互不同的且可相互明显更大或更小的波长。
但合适的是检测在被激励的自荧光的波长范围附近的间隔内的强度测量值，且确定从同时对于在波长间隔内的不同的波长检测的荧光强度所计算的平均值的强度衰减特性C(t)的差值自相关函数，且由此对被辐射的细胞组织计算分形维数DF。
为形成平均值，应从所选择的波长间隔内考虑至少30个波长。因此，来自此波长间隔的被考虑的波长的距离的差值应分别相等。因此，可例如在421nm±15nm的波长间隔内执行检测。
检测可使用光谱仪在≤1000ps的扫描率下，优选地在≤100ps的扫描率下，特别优选地在大约50ps的扫描率下执行。
在细胞组织上可在多个位置上执行检查。但在此应分别在细胞组织的所选择的位置上保持相同的辐射。因此，应分别以相同的能量辐射相同的面积。为此，一个或多个光纤到被辐射的细胞组织的表面的距离应恒定。为在马上执行的或随后执行的对于患者-对所述患者已执行活体检查-的手术介入时进行评估且如需要进行考虑，应检测且记录细胞组织的各位置上的情况而使其可被追溯。
在细胞组织上的检查可相继地或同时地在多个位置上执行。在后者情况中可将电磁辐射例如通过多个相应地布置的光纤在细胞组织或细胞组织样本上向不同的位置定向以用于激励自荧光，且在辐射源关闭后通过光纤将由于细胞组织的自荧光导致的从此处发射的电磁辐射的强度I(t)引导到检测器。
使用本发明可同时地且直接地在手术室内执行检查。能以很高的概率从健康的细胞组织区分出肿瘤病变的组织。在获知各获取位置时，本发明提供了应从何处手术移除细胞组织和手术移除多少细胞组织的良好的决定基础。
包括内胶囊或此类胶囊的用于执行根据本发明的方法的设备形成为使得向活细胞组织局部限定地施加由辐射源发射的电磁辐射，且用于时间分辨且谱分辨地检测各先前被辐射的细胞组织的自荧光强度的检测器连接在电子评估单元上，以所述电子评估单元可从所确定的强度测量值确定差值自相关函数C(t)。使用电子评估单元可计算分形维数DF且将分形维数DF的此值与肿瘤特定的阈值进行比较。内胶囊在此可包括全部所要求的部件，或仅包括其部分，如将在下文中进一步解释。
取消了如在活组织切片检查中所要求的对于待检查细胞组织的费时的准备。以此，降低了患者的心理负担，因为检查结果在明显更短的时间之后给出。可很好地区分恶性细胞组织和良性细胞组织。
也可不要求在患者体内注射带有前述缺点的附加的物质。
附图说明
如下将进一步示例性地解释本发明。
在此，各图为：
图1示出了在421nm的恒定的波长下的时间分辨地记录的强度衰减特性的曲线图；
图2示出了以421nm波长附近的波长间隔内的多个波长的平均值生成的时间分辨地记录的强度衰减特性的曲线图；
图3示出了在强度衰减期间的差值自相关函数随时间的历程；和
图4至图10示出了不同构造的设备或内胶囊。
具体实施方式
根据图1至图3的曲线图基于由于简化原因且由于可重复性的原因不在体内而在试管内执行的检查。细胞组织样本在放置在作为细胞组织样本的容器的槽内且通过光纤将将电磁辐射定向到细胞组织样本的预先给定的位置。作为辐射源，使用氮激光器。用于细胞组织的自荧光激励的电磁辐射的波长为337nm。
所获取的细胞样本为延缓坏死被冷却到15℃的温度，且至少直至检查结束后被保持在此温度下。
在辐射源关闭之后在t0时刻，在相同的光纤上将作为细胞组织的自荧光的结果所发射的电磁辐射引导到光谱仪，以所述光谱仪可实现在从大约300nm至大约600nm的波长间隔内的检测。
选择421nm的特征频率，在此频率下出现升高的自荧光强度。
在检测时保持50ps的扫描率且从时刻t0在10ns的时间内进行强度检测。以强度测量值根据等式（1）至（3）进行评估，且确定差值自相关函数，如在图3中所示。
因为在单独波长的强度衰减特性中记录了噪声，所以以所形成的平均值进行的评估以模拟形式重复。在此，使用处在421nm±9.5nm的波长间隔内的强度值。如此确定的强度衰减特性在图2中给出。在此，由此波长间隔中的相互差别为0.315nm的60个波长形成平均值。
如从图3中所示的曲线图中所显示，以所确定的差值自相关函数和带有(t-t0)2H的直线的斜率并且已知指数H可确定分形维数DF的值。
所确定的值DF可对于各细胞组织样本的每个被检查的位置与肿瘤特定的阈值进行比较。对于不同的肿瘤，此阈值处在1.31至1.32之间。
如果所确定的值DF处在阈值以下，则可由此得出在各细胞组织样本上至少在其处执行检查的样本位置处各被检查的细胞组织是无肿瘤的健康细胞组织。
但本发明也可在至少两个以光谱仪可检测的相互距离更大的波长上执行。因此，时间强度下降特性例如在370nm和430nm的波长范围内执行，如需要也以所述的平均值形成来执行。
可用以通过前述方式检查例如胃粘膜1的设备由包括所有所要求的装置的内胶囊2形成，或所述设备包括其中仅包括所要求的装置的部分-但总是包含辐射源-的内胶囊，其中装置的剩余的部分处在内胶囊外且在处在患者体外（见图4至图10）。
在内胶囊2内部空间内存在有磁体系统3，所述磁体系统3用于借助于外部磁场引导内胶囊。为对例如胃粘膜1的细胞组织进行荧光激励，内胶囊2包括例如具有激光二极管或LED（图4）的形式的辐射源。在辐射源4的区域内，内胶囊2的壳体5被开口或由辐射可穿透的材料制成的窗6穿过。窗6例如布置在内胶囊2的端部上。为对辐射源4进行供电，在内胶囊2内可存在电池（未示出）。替代地，供电可通过布置在体外的通过连接电缆7与辐射源4连接的电池或另外的电源进行。为检测被检查的细胞组织的自荧光，在窗6的区域内存在有用于检测荧光辐射8的检测器11。检测器可例如由一个或多个光电二极管以及透镜和滤波器系统（未图示）形成，其中滤波器系统用于自荧光的谱分辨。例如，可使用包括用于谱分辨的光学系统的微型光谱仪作为检测器11。例如，合适的是可从Hamamatsu Deutschland GmbH购得的光谱仪CM10988MA和CM11009MA。检测器11谱分辨且时间分辨地检测细胞组织的自荧光强度且将相应的数据传递到电子评估单元9上，所述电子评估单元9根据图4和图5布置在内胶囊2内部。由评估单元9计算的可允许断定肿瘤是否存在的数据通过存在于内胶囊2内的无线接口10或以信号线13-例如通过连接电缆7-传输到存在于患者体外的装置上。所述装置例如包括监视器，在所述监视器上图示了肿瘤概率的颜色编码或数值。
在图5中示出的内窥镜2中，辐射源由光波导体15的布置在内胶囊2内的端部的光输出窗14形成。光波导体15通过与内胶囊2连接的连接电缆7从患者体内引出，其中借助于外部辐射源23将电磁辐射送入到光波导体的另外的另一端内。
在图6中示出的内胶囊2的情况中，电子评估单元9处在内胶囊2外部且也处在患者身体的外部。被检测器11检测的原始数据通过无线接口10或通过信号导线16传输到外部评估单元9上。信号导线16可在固定在连接电缆7上的内胶囊2内走向，其中所述连接电缆17可包含另外的供电线路，例如用于辐射源4的供电。但辐射发射也可如在图5中所示的实施例中的情况通过光波导体的出口窗14进行。
如果检测器11也布置在患者身体外部（图7），则实现了内胶囊2的另外的简化且因此也实现了小型化。在内胶囊2内仅存在光波导体17，所述光波导体在窗6的区域内结束，其中自荧光辐射通过光波导体17的端面到达到光波导体内。辐射源4在此可由例如LED或激光二极管的部件或由光波导体15或其光输出窗14形成。可实现内胶囊2的进一步简化，其中用于激励细胞组织的光波导体和用于检测自荧光的光波导体由单一的光波导体17’形成（图8）。其布置在患者身体外部的端部可与射线分配器20相关。以此射线分配器可将外电磁辐射，即布置在患者身体外部的用于激励自荧光的电磁辐射源23通过光波导体指向细胞组织，其中在辐射源23断开后自荧光通过光波导体17’引入到检测器11内，且所述检测器11的数据传递到评估单元9上。光波导体17’以及以上所提及的光波导体15和17可由一个或多个光纤形成。光波导体优选地提供有保护外壳（未示出）或在固定在连接电缆7上的内胶囊2内走向。
在所有以上所述的内胶囊2的实施变体中，在此内胶囊2内可存在在可见范围内工作的激光光源24。以此激光光源24在被检查的细胞组织上产生测量斑25。此外，在内胶囊2内存在照相机26，使得测量斑在以照相机拍摄的被检查的组织的图像上且在其环境中可见，且例如允许在被检查的区域上的定向。在自荧光辐射检测期间，检测器11和被检查的细胞组织的表面之间的距离应不明显地改变，或应在评估期间相应地考虑和修正距离的改变。这以在DE 102006014857A1中描述的距离测量装置进行，所述装置除激光光源24和照相机26之外包括（未示出的）评估单元，所述评估单元例如可整合在评估单元9内。由激光光源产生的光射线在细胞组织上产生与距离相关的光标或测量斑25。由照相机26例如通过无线接口10向外传输的测量斑25的形状和大小在此被（未示出的）评估单元借助于图像处理软件分析，且内胶囊2或检测器11的距细胞组织的各距离由测量斑25的形状和/或大小确定。在测量期间改变的距离可因此由评估单元9在计算分形维数DF时相应地补偿。由照相机26拍摄的图像通过电缆或通过无线接口10向外传输。
检测器11距细胞组织的固定距离可通过在内胶囊2内提供固定装置27实现，借助于所述固定装置27将内胶囊2锚定在胃肠道的组织内。此类固定装置27在DE 102005032290A1中描述。所述固定装置27包括锚定器28，所述锚定器28通过驱动装置29可释放地连接且通过线31与内胶囊2连接。锚定器28可例如包括在一定时间后分解的材料。在装配有固定装置27的内胶囊2的情况中以及在其他情况中，可能合适的是辐射源4和检测器11位置可变地布置在内胶囊2内，例如可枢转地布置在其内，如通过图10中的双箭头30所示意。
Claims (21)
1.一种用于识别胃肠道内的肿瘤病变的细胞组织的方法，其中借助于内胶囊将电磁辐射局部限定地发射到细胞组织上，且在辐射源关闭后在细胞组织上通过检测器以已知的扫描率/多个扫描率对于至少一个波长时间分辨且谱分辨地检测细胞组织的通过电磁辐射激励导致的自荧光强度的衰减特性，且
-以所确定的强度测量值确定强度衰减特性的差值自相关函数C(t)，由此计算出各被辐射的细胞组织的分形维数DF，且
-考虑分形维数DF的值来进行在各被辐射的细胞组织的肿瘤病变方面的分类。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将单色电磁辐射用于被辐射的细胞组织的自荧光激励。
3.根据前述权利要求中一项所述的方法，其特征在于，检测在被激励的自荧光的波长范围附近的间隔内的强度测量值，且确定从从同时对于在波长间隔内的不同的波长检测的荧光强度所计算的平均值的强度衰减特性C(t)的差值自相关函数，且由此对被辐射的细胞组织计算分形维数DF。
4.根据前述权利要求中一项所述的方法，其特征在于，以恒定的扫描率进行检测。
5.根据前述权利要求中一项所述的方法，其特征在于，检测以光谱仪执行且在≤1000ps的扫描率下执行检测。
6.根据前述权利要求中一项所述的方法，其特征在于，为激励自荧光使用波长为337nm的单色辐射，且在从421.7nm±15nm的波长间隔内执行检测。
7.根据前述权利要求中一项所述的方法，其特征在于，为形成平均值考虑波长间隔中的至少30个波长。
8.根据前述权利要求中一项所述的方法，其特征在于，将电磁辐射通过至少一个光纤指向细胞组织以用于激励自荧光，且在辐射源关闭后通过此光纤将自荧光指向检测器。
9.根据前述权利要求中一项所述的方法，其特征在于，关于肿瘤病变的分类通过与肿瘤特定的阈值的比较来执行。
10.根据前述权利要求中一项所述的方法，其特征在于，关于肿瘤病变的分类通过给出肿瘤存在的概率来执行。
11.一种用于执行根据前述权利要求中一项所述的方法的设备，所述设备带有能够用以将辐射源（4）的电磁辐射局部限定地发射到胃肠道的细胞组织上的内胶囊（2），检测器（11）和电子评估单元（9），其中检测器（11）连接在电子评估单元（9）上以时间分辨且谱分辨地检测细胞组织的自荧光强度，以所述电子评估单元（9）从所确定的强度测量值能够确定差值自相关函数C(t)，由所述差值自相关函数C(t)能够计算分形维数DF，且所述分形维数DF的值能够与肿瘤特定的阈值比较。
12.根据权利要求14所述的设备，其特征在于，所述辐射源（4）由光波导体（15）的布置在内胶囊（2）内的端部的光输出窗（14）形成，能够将体外电磁辐射送入到所述光波导体（15）的另一端中。
13.根据权利要求11或12所述的设备，其特征在于，所述检测器（11）布置在内胶囊（2）内部。
14.根据权利要求11或12所述的设备，其特征在于，所述检测器（11）处在内胶囊（2）外部，其中为将细胞组织的荧光辐射传输到检测器（11）上而存在光波导体（17）。
15.根据权利要求14所述的设备，其特征在于，光波导体（17’）的光输出窗（14）用作辐射源（4）。
16.根据权利要求15所述的设备，其特征在于，评估单元（9）布置在内胶囊（2）外部且与检测器（11）信号连接。
17.根据权利要求16所述的设备，其特征在于在评估单元和检测器（11）之间的无电缆连接。
18.根据权利要求11至17中一项所述的设备，其特征在于，在内胶囊内存在有在可见光范围内工作的激光光源和照相机。
19.根据权利要求11至18中一项所述的设备，其特征在于，在内胶囊内存在有距离测量装置。
20.根据权利要求11至19中一项所述的设备，其特征在于，在内胶囊（2）内存在有用于将所述内胶囊（2）锚定在胃肠道的组织内的固定装置（27）。
21.根据权利要求11至20中一项所述的设备，其特征在于，所述检测器（11）和/或辐射源（4）在内胶囊（2）内运动地支承，使得辐射发射或被检查组织的自荧光的检测的位置和/或方向能够变化。
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