CN102942530A - 一种新型抗肿瘤化合物及其药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于药学领域，涉及具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的新的一种新型抗肿瘤化合物，即N-(2-氟-4-{[2，3-双(甲基氧基)喹喔啉-4-基]氧基}苯基)-N′-(4-甲磺酰基苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺化合物或其药学上可接受的盐，水合物和/或溶剂化物，其制备方法及其用于治疗c-Met-介导的疾病或c-Met-介导的病症，特别是癌症和其它增殖性疾病的用途。本发明还涉及上述化合物用于制造治疗癌症的药物的用途，其中该癌症为乳腺、呼吸道、脑、生殖器官、消化道、泌尿道、眼、肝、皮肤、头或颈、甲状腺、甲状旁腺的癌症或者实体瘤的远端转移。本发明还涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含或N-(2-氟-4-{[2，3-双(甲基氧基)喹喔啉-4-基]氧基}苯基)-N′-(4-甲磺酰基苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺化合物其药学上可接受的水合物或溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂。

Description

一种新型抗肿瘤化合物及其药物组合物

技术领域

本发明涉及具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的新的一种新型抗肿瘤化合物，即N-(2-氟-4-{[2，3-双(甲基氧基)喹喔啉-4-基]氧基}苯基)-N′-(4-甲磺酰基苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺化合物，其制备方法及其用于治疗c-Met-介导的疾病或c-Met-介导的病症，特别是癌症和其它增殖性疾病的用途。

背景技术

癌症是最常见的广泛传播的疾病之一。在2002年，全世界超过440万人被诊断患有乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌或前列腺癌，并且超过250万人死于这些致病性疾病(Globocan 2002Report，http://www-dep.iarc.fr/globocan/downloads.htm)。仅在美国，预计在2005年有超过125万的新增病例并且有超过500000人死于癌症。这些新增病例中的大多数预计是结肠(～100000)、肺(～170000)、乳腺(～210000)和前列腺(～230000)的癌症。预计在未来十年癌症的发病率和流行率都增加约15％，表现出1.4％的平均增长率。

癌症的发生可以有许多方式，这是它们的治疗很困难的原因之一。一种方式是细胞通过癌蛋白的转化，癌蛋白通过遗传突变来源于正常细胞蛋白质，转化导致这些蛋白质非生理学活化。许多癌蛋白来源的一个家族的蛋白质是酪氨酸激酶(例如，src激酶)，特别是受体酪氨酸激酶(RTKs)。在过去的二十年中，许多方面的研究已经证实受体酪氨酸激酶(RTK)-介导的信号在哺乳动物细胞生长调节中的重要性。近来，临床使用酪氨酸激酶的选择性小分子抑制剂作为抗肿瘤剂已经取得了成果。

c-Met受体也是受体酪氨酸激酶。在二十世纪八十年代初鉴定了其致癌潜能，那时从化学诱导的人骨肉瘤细胞系中分离到突变的Met，所述细胞系含有与其N-端的二聚体化功能域稠合的Met基因的激酶结构域[C.S.Cooper等，Nature 311：29-33(1984)]。

细胞Met蛋白是合成为单链190kd前体的异二聚化跨膜蛋白质[G.A.Rodrigues等，Mol.Cell Biol.11：2962-70(1991)]。该前体在氨基酸残基307之后进行细胞内裂解以形成50kd的α-链和145kd的β-链，二者通过二硫键连接。α-链完全是细胞外的，而β-链可以跨越质膜。β-链由N-末端的sema结构域组成，该结构域与α-链一起调节配体结合。β-链外功能域的剩余部分由半胱氨酸富集结构域和四个免疫球蛋白功能区组成，其随后为跨膜区域和细胞内结构域。细胞内结构域含有近膜域、激酶结构域和C-末端结构域，其调节下游信号。一旦配体结合，诱导受体的二聚化，激酶结构域通过近膜区域(Y1003)、激酶(Y1234和Y1235)的活化环和羧基-末端结构域(Y1349和Y1356)中的酪氨酸自磷酸化步骤的级联活化。磷酸化的Y1349和Y1356包含下游c-Met发信号所需的结合接头蛋白的多底物停靠位点[C.Ponzetto等，Cell 77：261-71(1994)]。c-Met发信号最重要的底物之一是支架(scaffolding)接头蛋白Gab1，其通过异常磷酸酪氨酸结合位点(术语mbs：met结合位点)与Y1349或Y1356结合，导致独特的延长的细胞内信号。另一重要的底物是接头蛋白Grb2。根据细胞环境，这些接头物调节各种细胞内信号途径的活化，例如通过ERK/MAPK、PI3K/Akt、Ras、JNK、STAT、NFκB和β-连环蛋白发信号的那些。

c-Met独特地通过肝细胞生长因子(HGF)(还称为分散因子)及其剪接变体活化，这是其已知的唯一生物学活性配体[L.Naldini等，Oncogene 6：501-4(1991)]。HGF具有独特的结构，其显示与纤溶酶原家族的蛋白水解酶的相似性。它由非酶活性的氨基-末端结构域组成，氨基-末端结构域之后为四个kringle结构域和丝氨酸蛋白酶同源性结构域。与c-Met相似，HGF被合成为非活性单链前体(前-HGF)，非活性单链前体被丝氨酸蛋白酶(例如，纤溶酶原活化剂和凝血因子)细胞外裂解并转化为二硫化物连接的活性α-和β-链异二聚体。HGF以高亲和力结合硫酸类肝素蛋白多糖，这使其保持主要与细胞外基质结合并限制其扩散。晶体结构分析表明HGF形成二聚体，其一旦与c-Met结合即诱导受体的二聚化。

HGF由间质细胞表达，其与特别是在上皮细胞中广泛表达的c-Met结合在各种组织包括上皮细胞、内皮细胞、神经元细胞和造血细胞中导致多效性。该效应通常包括下列现象的一种或全部：i)刺激有丝分裂发生；通过对肝细胞的有丝分裂促进活性鉴定出HGF；ii)刺激侵入和迁移；在独立的实验方法中，基于其细胞运动性(“分散”)的诱导作用，HGF被鉴定为分散因子；和iii)刺激形态发生(小管发生)。HGF诱导来自犬肾细胞的分枝小管在胶原基质中的形成。此外，来自遗传修饰的小鼠和细胞培养试验的证据表明c-Met可以作为存活受体并保护细胞免于凋亡[N.Tomita等，Circulation 107：1411-1417(2003)；S.Ding等，Blood 101：4816-4822(2003)；Q.Zeng等，J.Biol.Chem.277：25203-25208(2002)；N.Horiguchi等，Oncogene 21：1791-1799(2002)；A.Bardelli等，Embo J.15：6205-6212(1996)；P.Longati等，Cell Death Differ.3：23-28(1996)；E.M.Rosen，Symp.Soc.Exp.Biol.47：227-234(1993)]。HGF的这些生物学进程的协调执行会产生特异的遗传程序，其被称为“侵袭性生长”。

在正常条件下，c-Met和HGF对于小鼠的胚胎发育，特别是对于胎盘和肝的发育以及四肢体节的成肌细胞的定向迁移是必不可少的。c-Met或HGF基因的遗传中断导致相同的表型，这表明它们独特的相互作用。人们对成年生物体中c-Met/HGF的生理学作用了解较少，但实验证据表明它们与伤口愈合、组织再生、造血作用和组织稳态有关。

癌蛋白TPR-MET的鉴别是c-Met在肿瘤发生中可能发挥作用的最重要的暗示。其它重要的证据来源于许多不同的实验方法。人和鼠细胞系中c-Met或HGF的过表达诱导肿瘤发生和转移表型(当在裸鼠中表达时)。c-Met或HGF的转基因过表达诱导小鼠的肿瘤发生。

更有趣地，已经在散发性和遗传性乳头状肾癌(HPRC)以及其它癌类型例如肺癌、胃癌、肝癌、头和颈癌、卵巢癌和脑癌中鉴定了c-Met的错义突变或活化受体的突变。重要地，HPRC家族的特异性c-Met突变与疾病隔离，形成c-Met活化和人癌症之间的因果关系[L.Schmidt等，Nat.Genet.16：68-73(1997)；B.Zbar等，Adv.Cancer Res.75：163-201(1998)]。具有最强转化活性的活化突变位于活化环(D1228N/H和Y1230H/D/C)和邻近的P+1环(M1250T)。已经发现其它较弱的突变接近催化环并在激酶结构域的A叶。此外，在肺肿瘤中已经观察到c-Met近膜域中的某些突变，其不直接活化激酶，而是通过使蛋白质对遍在蛋白化和随后的降解耐受来稳定蛋白质[M.Kong-Beltran等，Cancer Res.66：283-9(2006)；T.E.Taher等，J.Immunol.169：3793-800(2002)；P.Peschard等，Mol.Cell 8：995-1004(2001)]。有趣地是，c-Met的体细胞突变与各种癌症中增加的侵润性和广泛的转移相关。当种系和体细胞突变的频率较低(低于5％)时，已经观察到其它主要机制，在没有突变的情况下，其通过旁泌性或自身内分泌机制导致c-Met信号脱调节。在来源于间质细胞的肿瘤例如在生理学上产生HGF的骨肉瘤或横纹肌肉瘤中，以及在外胚层来源的胶质母细胞瘤和乳癌中已经观察到旁泌性活化。

然而，最常见的病例是其中c-Met过表达的癌，如在结肠、胰、胃、乳腺、前列腺、卵巢和肝的癌中观察到的。例如，通过基因扩增可以发生过表达，如在胃和肺肿瘤细胞系中观察到的。最近，在获得对EGF受体抑制作用的抗性的肺肿瘤细胞系中检测到c-Met的过表达[J.A.Engelmann等，Science 316：1039-1043(2007)]。某些过表达c-Met的上皮性肿瘤也共表达HGF，导致自分泌c-Met/HGF刺激环并从而规避间质细胞来源的HGF的需要。

一般而言，已经发现无论其具体机制如何，人癌症中c-Met的异常活化通常与预后不良相关[J.G.Christensen等，Cancer Lett.225：1-26(2005)]。

总之，已经进行了许多证实c-Met为重要的癌靶点的体外和体内研究，全面的列表可以在http://www.vai.org/met上查看[C.Birchmeier等，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.4：915-25(2003)]。已经采用许多策略来减弱人肿瘤中异常的Met发信号，包括HGF拮抗剂和小分子抑制剂等等。目前许多小分子抑制剂正处于临床研发中，例如ARQ-197(Arqule)、foretinib(XL-880，Exelixis/GSK)和PH-2341066(Pfizer)；最近已经对它们进行了综述[J.J.Cui，Expert Opin.Ther.Patents 17：1035-45(2007)]。

WO 2005/030140A1描述了一类N-(2-氟-4-{[2，3-双(甲基氧基)喹喔啉-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-甲磺酰基苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，其具有明显的c-Met和Ret抑制活性，并公开了其制备方法。N-(2-氟-4-{[2，3-双(甲基氧基)喹喔啉-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-甲磺酰基苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，化合物结构如下图所示(以下简称化合物I)：

(化合物I)。

WO 2005/030140A1还描述了一类N-[3-氟-4-({6-(甲基氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，其具有明显的c-Met和Ret抑制活性，并公开了其制备方法。N-[3-氟-4-({6-(甲基氧基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，化合物结构如下图所示(以下简称化合物II)：

(化合物II)。

令人惊讶地，本申请人在研究发现，在上述化合物改进的基础上，现在已经发现比上述化合物更加优越c-Met IC₅₀值的一种新的化合物，并展现了显著改进的治疗肿瘤的前景。

发明内容

由此，在一个方面中，本发明涉及N-(2-氟-4-{[2，3-双(甲基氧基)喹喔啉-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-甲磺酰基苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺化合物：

本发明化合物还可以它们的盐、水合物和/或溶剂化物的形式存在。

用于本发明的盐优选为本发明化合物的药学上可接受的盐(例如，参见S.M.Berge等，″Pharmaceutical Salts″，J.Pharm.Sci.1977，66，1-19)。

本发明化合物或它们的盐的水合物为化合物或盐与水的化学计量组合，例如，半水合物、一水合物或二水合物。

本发明化合物或它们的盐的溶剂化物为化合物或盐与溶剂的化学计量组合物，例如与本领域常用的有机溶剂结合的溶剂化物。

本发明最优选的制备方法在实施例中。

另一个方面，本发明的另一个目的在于提供一种制备N-(2-氟-4-{[2，3-双(甲基氧基)喹喔啉-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-甲磺酰基苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的方法，其包括下面的步骤：

(1)、将2，3-二甲基-5-氯喹喔啉与2-氟-4-硝基苯氧基醚化、还原得到2-氟-4-(2，3-二甲氧基喹喔啉-4-基氧基)-苯基胺；

(2)、环丙烷二羧酸与对甲磺酰基苯胺缩合得到1-(4-甲磺酰基苯基氨基甲酰基)-环丙烷羧酸，然后在草酰氯条件下制备得到1-(4-甲磺酰苯基氨基甲酰基)-环丙烷羰酰氯；

(3)、步骤(1)和步骤(2)所得产物在碳酸钾条件下缩合得到目标产物N-(2-氟-4-{[2，3-双(甲基氧基)喹喔啉-4-基]氧基}苯基)-N′-(4-甲磺酰基苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺。

具体如下图所示：

所述的化合物N-(2-氟-4-{[2，3-双(甲基氧基)喹喔啉-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-甲磺酰基苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺还能够与其它药学上可接受的酸加成盐，这些可接受酸的实例包括与无机酸以及有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、三氟乙酸、氢溴酸、硝酸、硫酸铵、硫酸、高氯酸、氢氟酸、氢碘酸、磷酸及类似的酸；所述有机酸例如酒石酸、反丁烯二酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸、丁烯二酸、对甲苯磺酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、乙酸、苹果酸、半富马酸、枸橼酸、丁二酸、抗坏血酸、醋酸、乳酸、丙二酸、草酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡庚糖酸、4，4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸及类似的酸。

本发明化合物优选与苹果酸结合成为苹果酸盐，更优选与(L)-苹果酸结合为(L)-苹果酸盐。

所述的化合物N-(2-氟-4-{[2，3-双(甲基氧基)喹喔啉-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-甲磺酰基苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺还能够与其它药学上可接受的碱加成盐，这些实例包括当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子置换时形成的碱加成盐，所述金属离子例如钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐及类似物。具体的盐为铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。源自药学上可接受的有机无毒的碱的盐包括，但不限于，伯胺、仲胺和叔胺的盐、取代的胺包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂。有机碱的实例包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺、聚胺树脂及类似物。示例性的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱和咖啡因。

使用的方法

本发明的化合物是受体酪氨酸激酶，特别是c-Met受体酪氨酸激酶的活性或表达的有效抑制剂。此外，本发明化合物的特征为在肠的上皮细胞中的高渗透率，促进这些化合物在经口给予以后从胃肠道的吸收。因此，预期式(I)的化合物可用作治疗剂。

因此，在另一实施方案中，本发明提供在需要这种治疗的患者中治疗与c-Met激酶活性相关或由其介导的病症的方法，包含给予患者有效量的上文所定义的本发明化合物。在某些实施方案中，与c-Met激酶活性相关的病症为细胞增殖性疾病，特别是癌症。

如本文中所述的术语“治疗”或“处理”是常规使用的，例如，以对抗、缓解、减少、减轻、改善疾病或病症例如癌的情况为目的而对受试者的处理或护理。

术语“受试者”或“患者”包括能够患有细胞增殖性疾病或者其它能够由本发明化合物的给药获益的生物体，例如人类或非人类动物。优选的人类包括患有或者易于患有如本文所述的细胞增殖性疾病或相关状态的人类患者。术语“非人类动物”包括脊椎动物，例如，哺乳动物，例如非人类灵长类动物、羊、牛、狗、猫，和啮齿动物，例如鼠，以及非人类哺乳动物，例如鸡、两栖动物、爬行动物等。

术语“与c-Met相关或由c-Met介导的病症”包括与c-Met活性相关或涉及c-Met活性的疾病，例如c-Met的活性过强，以及伴有这些疾病的病症。“与c-Met相关或由c-Met介导的病症”的实例包括因异常大量的c-Met或c-Met中突变而由c-Met过度刺激导致的病症，或者因异常大量的c-Met或c-Met中突变而由异常大量的c-Met活性导致的病症。

术语“c-Met的活性过强”是指正常不表达c-Met的细胞中表达c-Met，或者正常不具有活性c-Met的细胞产生c-Met活性，或者导致不希望的细胞增殖的增加的c-Met表达，或者导致c-Met组成性激活的突变。

术语“细胞增殖性疾病”包括涉及细胞不希望的或不受控制的增殖的病症。本发明化合物可以用于预防、抑制、阻止、减少、降低、控制等细胞增殖和/或细胞分化，和/或产生细胞调亡。该方法包含给予需要其的患者，包括哺乳动物(包括人类)，一定量的有效治疗或预防病症的本发明化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物或溶剂化物。

本发明中的细胞增殖或过度增殖病症包括但不限于，例如，牛皮癣、瘢痕疙瘩和影响皮肤的其它增殖、骨骼障碍、血管原性或血管增殖障碍、肺动脉高压、纤维变性障碍、肾小球系膜细胞增殖性疾病、结肠息肉、多囊性肾病、良性前列腺增殖(BPH)和实体瘤，例如乳腺、呼吸道、脑、生殖器官、消化道、泌尿道、眼、肝脏、皮肤、头和颈、甲状腺、甲状旁腺的癌症和它们的远端转移。这些障碍还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。

乳癌的实例包括但不限于侵润性导管癌、侵润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。

呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺胚细胞瘤。

脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑神经胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜细胞瘤以及神经外胚层瘤和松果体瘤。

雄性生殖器官的肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。雌性生殖器官的肿瘤包括但不限于子宫内膜、子宫颈、卵巢、阴道和外阴的癌症，以及子宫的肉瘤。

消化道的肿瘤包括但不限于肛门、结肠、结肠直肠、食道、胆囊、胃、胰腺、直肠、小肠和唾液腺的癌症。

泌尿道的肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌以及遗传性和散发性乳头状肾癌。

眼部癌症包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。

肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(有或没有羽层状变化的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)、和混合的肝细胞胆管癌。

皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、恶性黑色素瘤、默克尔细胞皮肤癌和非黑素瘤皮肤癌。

头颈癌包括但不限于喉、下咽、鼻咽、口咽的癌症、唇和口腔癌和鳞状细胞。

淋巴瘤包括但不限于AIDS相关淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金氏病、和中枢神经系统的淋巴瘤。

肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。

白血病包括但不限于急性髓细胞样白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病和毛细胞性白血病。

可以使用本发明化合物和方法治疗的纤维变性增殖性病症，即细胞外基质异常形成包括肺纤维化、动脉粥样硬化、再狭窄、肝硬化、和肾小球系膜细胞增殖性疾病，包括肾病例如肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病。

可以通过给予本发明化合物治疗的人或其它哺乳动物的其它病症包括肿瘤生长、视网膜病，包括糖尿病性视网膜病、缺血性视网膜静脉闭塞、早产儿视网膜病和与年龄相关的黄斑退行性改变、类风湿性关节炎、银屑病和与表皮下水疱形成相关的大疱性病症，包括大疱性类天疱疮、多形性红斑和疱疹样皮炎。

上述疾病在人类中已经得到充分地表征，但也以相似病因存在于其它动物中，可以通过给予本发明的药物组合物进行治疗。

本发明化合物可以作为单独的药剂给药，或者与一种或多种其它治疗剂联合给药，其中所述联合不引起不可接受的有害作用。该联合治疗包括给予含有本发明化合物和一种或多种其它治疗剂的单一药物制剂，以及以各自单独药物制剂形式给予本发明化合物和各种其它治疗剂。例如，可以将本发明化合物和治疗剂以单一口服剂型组合物例如片剂和胶囊一起给药，或者可以将每种药物以单独的制剂给药。

在使用单独的制剂时，本发明化合物和一种或多种其它治疗剂可以基本上同时(例如同时)或者在分开交错的时间(例如连续)给药。

特别地，本发明化合物可以固定或单独的组合与其它抗肿瘤剂使用，例如烷化剂、抗代谢物、植物来源的抗肿瘤剂、激素治疗剂、拓扑异构酶抑制剂、喜树碱衍生物、激酶抑制剂、靶向药物、抗体、干扰素和/或生物学反应修饰剂、抗血管生成化合物和其它肿瘤药物。在这方面，下文为可以与本发明化合物组合使用的第二药物实例的非限制性列表：

·烷化剂，包括但不限于，氮芥N-氧化物、环磷酰胺、异磷酰胺、塞替派、雷莫司汀、尼莫司汀、替莫唑胺、六甲蜜胺、apaziquone、brostailicin、苯达莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、马磷酰胺、苯达莫司汀和二溴卫矛醇；铂-配位的烷化化合物，包括但不限于，顺铂、卡铂、依他铂、洛铂、奈达铂、奥沙利铂和沙铂；

·抗代谢物，包括但不限于，甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤核糖苷、巯嘌呤、5-氟尿嘧啶单独或与亚叶酸组合、替加氟、去氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、依诺他滨、吉西他滨、氟达拉滨、5-氮杂胞苷、卡培他滨、克拉屈滨、氯法拉滨、地西他滨、依氟鸟氨酸、ethynylcytidine、阿糖胞苷、羟基脲、美法仑、奈拉滨、诺拉曲塞、ocfosfite、培美曲塞二钠、喷司他丁、pelitrexol、雷替曲塞、triapine、三甲曲沙、阿糖腺苷、长春新碱和长春瑞滨；

·激素治疗剂，包括但不限于，依西美坦、醋酸亮丙瑞林、阿那曲唑、度骨化醇、法倔唑、福美坦、11-β羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂、17-α羟化酶/17，20裂解酶抑制剂例如醋酸阿比特龙、5-α还原酶抑制剂例如非那雄胺和依立雄胺、抗雌激素类例如枸橼酸他莫昔芬和氟维司群、Trelstar、托瑞米芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、来曲唑、抗雄激素类例如比卡鲁胺、氟他胺、米非司酮、尼鲁米特、康士德和抗孕酮类及其组合；

·植物来源的抗肿瘤物质，包括，例如，选自有丝分裂抑制剂的那些，例如埃坡霉素，例如沙戈匹隆、ixabepilone和埃坡霉素B、长春碱、长春氟宁、多西他赛和紫杉醇；

·细胞毒性拓扑异构酶抑制剂，包括但不限于，阿柔比星、多柔比星、氨萘非特、belotecan、喜树碱、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、diflomotecan、伊立替康、托泊替康、edotecarin、epimbicin、依托泊苷、依沙替康、gimatecan、勒托替康、米托蒽醌、pirambicin、pixantrone、卢比替康、索布佐生、tafluposide及其组合；

·免疫药，包括干扰素例如干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-b、干扰素β、干扰素γ-1a和干扰素γ-n1、和其它免疫增强剂例如L19-IL2和其它IL2衍生物、非格司亭、香菇多糖、裂裥多糖、TheraCys、乌苯美司、阿地白介素、阿仑单抗、BAM-002、达卡巴嗪、达克珠单抗、地尼白介素、吉姆单抗、奥佐米星、ibritumomab、咪喹莫特、来格司亭、香菇多糖、黑瘤疫苗(Corixa)、莫拉司亭、沙格司亭、他索纳明、替西白介素、胸腺法新、托西莫单抗、Vimlizin、依帕珠单抗、米妥莫单抗、oregovomab、帕尼单抗和Provenge；

·生物学反应修饰剂为修饰生命体防御机制或生物学反应例如组织细胞存活、生长或分化以使它们具有抗肿瘤活性的试剂；这类试剂包括，例如，云芝多糖、香菇多糖、西佐喃、溶链菌、ProMune和乌苯美司；

·抗血管生成化合物，包括但不限于，阿昔曲丁、aflibercept、血管他丁、aplidine、asentar、阿昔替尼、贝伐单抗、brivanib alaninat、cilengtide、考布他汀、内皮他丁、芬维A胺、溴氯哌喹酮、帕唑帕尼、ranibizumab、rebimastat、recentin、regorafenib、removab、来那度胺、索拉非尼、角鲨胺、舒尼替尼、拉帕替尼、沙利度胺、ukrain、瓦他拉尼和vitaxin；

·抗体，包括但不限于，曲妥单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗、利妥昔单抗、ticilimumab、ipilimumab、lumiliximab、catumaxomab、atacicept、oregovomab和阿仑单抗；

·VEGF抑制剂，例如，sorafenib、regorafenib、贝伐单抗、sunitinib、recentin、axitinib、aflibercept、telatinib、brivanib alaninate、vatalanib、pazopanib和Ranibizumab；

·EGFR(HER1)抑制剂，例如，西妥昔单抗、panitumumab、vectibix、gefitinib、erlotinib和Zactima；

·HER2抑制剂，例如，lapatinib、tratuzumab和pertuzumab；

·mTOR抑制剂，例如，temsirolimus、西罗莫司/雷帕霉素和依维莫司；

·c-Met抑制剂；

·PI3K和AKT抑制剂；

·CDK抑制剂，例如roscovitine和flavopiridol；

·纺锤体组装检查点抑制剂和靶向抗有丝分裂剂，例如PLK抑制剂、Aurora抑制剂(例如，Hesperadin)、检查点激酶抑制剂和KSP抑制剂；

·HDAC抑制剂，例如，panobinostat、vorinostat、MS275、belinostat和LBH589；

·HSP90和HSP70抑制剂；

·蛋白酶体抑制剂，例如bortezomib和carfilzomib；

·丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，包括MEK抑制剂和Raf抑制剂，例如sorafenib；

·法尼基转移酶抑制剂例如，tipifamib；

·酪氨酸激酶抑制剂，包括例如，dasatinib，nilotibib，regorafenib，bosutinib，sorafenib，贝伐单抗，sunitinib，cediranib，axitinib，aflibercept，telatinib，甲磺酸伊马替尼，brivanibalaninate，pazopanib，ranibizumab，vatalanib，西妥昔单抗，panitumumab，vectibix，gefitinib，erlotinib，lapatinib，tratuzumab，pertuzumab和c-Kit抑制剂；

·维生素D受体激动剂；

·Bcl-2蛋白质抑制剂，例如obatoclax、奥利默森钠和棉酚；

·分化抗原簇20受体拮抗剂，例如，利妥昔单抗；

·核糖核苷酸还原酶抑制剂，例如，吉西他滨；

·肿瘤坏死凋亡诱导配体受体1激动剂，例如，mapatumumab；

·5-羟色胺受体拮抗剂，例如，rEV598、xaliprode、盐酸帕洛司琼、格拉司琼、Zindol和AB-1001；

·整联蛋白抑制剂，包括α5-β1整联蛋白抑制剂，例如，E7820、JSM 6425、volociximab和内皮他丁；

·雄激素受体拮抗剂，包括例如，癸酸诺龙、氟甲睾酮、甲睾酮、Prost-aid、andromustine、比卡鲁胺、氟他胺、apo-环丙孕酮、apo-氟他胺、醋酸氯地孕酮、环丙氯地孕酮、Tabi、醋酸环丙氯地孕酮和尼鲁米特；

·芳香酶抑制剂，例如，阿那曲唑、来曲唑、睾内酯、依西美坦、氨基氨鲁米特和福美坦；

·基质金属蛋白酶抑制剂；

·其它抗癌剂，包括例如，阿利维A酸，聚肌胞，阿曲生坦贝沙罗汀，bortezomib，波生坦，骨化三醇，依昔舒林，福莫司汀，伊班膦酸，米替福新，米托蒽醌，I-门冬酰胺酶，丙卡巴肼，达卡巴嗪，羟基脲，培门冬酶，喷司他丁，他扎罗汀，velcade，硝酸镓，canfosfamide，darinaparsin和维甲酸。

在优选的实施方案中，本发明化合物可以与化学治疗(即细胞毒性剂)、抗激素和/或靶向治疗例如其它激酶抑制剂(例如，EGFR抑制剂)、mTOR抑制剂和血管发生抑制剂联合使用。

本发明化合物还可以与放射治疗和/或外科手术结合用于癌症治疗。

此外，本发明化合物以其自身或者在组合物中使用，用于研究和诊断中或者用作分析参照标准等，这些都是本领域熟知的。

药物组合物和治疗方法

在另一个方面，本发明提供包含如上文所定义的本发明化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

在另一个方面，本发明提供制备药物组合物的方法。该方法包括包含将至少一种如上文所定义的本发明化合物与至少一种药学上可接受的载体混合，和使得到的组合物成为合适的给药形式的步骤。

本发明化合物可以全身和/或局部起效。对于该目的，其可以适合的方式应用，例如口服、胃肠外、肺、鼻、舌下、舌、口腔、直肠、经皮、结膜、耳、或作为植入剂或支架。

对于这些应用途径，本发明化合物活性组分可以适合的应用方式给药。

有用的口服应用形式包括快速和/或以改进形式释放活性组分的应用形式，例如片剂(未包衣和包衣片剂，例如具有肠溶衣)、胶囊剂、糖衣片剂、颗粒剂、小丸剂、散剂、乳液剂、混悬剂、溶液剂和气雾剂。

可以实施胃肠外应用而避免吸收步骤(静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内或腰椎内)或包括吸收(肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)。有用的胃肠外应用形式包括以溶液剂、混悬剂、乳液剂、冻干剂和无菌粉末形式的注射制剂和输注制剂。

适用于其它应用途径的形式包括，例如，可吸入药物形式(包括粉状吸入剂、喷雾剂)、滴鼻剂、溶液剂或喷雾剂、舌、舌下或口腔给药的片剂或胶囊剂、栓剂、耳和眼用制剂、阴道用胶囊剂、含水混悬剂(洗剂、震荡合剂)、亲脂性混悬剂、软膏剂、乳膏剂、乳剂、糊剂、扑粉、植入剂或支架。

在优选的实施方案中，以适用于口服给药的形式提供如上文所定义的包含本发明化合物的药物组合物。在更优选的实施方案中，以适用于静脉给药的形式提供如上文所定义的包含本发明化合物的药物组合物。

本发明化合物活性组分本身可以按照已知方式转化为所述应用形式。这可以用惰性无毒、药学上合适的赋形剂进行。这些包括，尤其是载体(例如微晶纤维素)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂(例如十二烷基硫酸钠)、分散剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成或天然生物聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂例如抗坏血酸)、着色剂(例如无机色素例如氧化铁)或味道和/或气味矫正剂。

在另一实施方案中，本发明提供治疗需要这种治疗的患者细胞增殖性疾病的方法，包含给予患者有效量的如上文所定义的本发明化合物。在某些实施方案中，细胞增殖性疾病为癌症。

在另一个方面，本发明提供如上文定义的本发明化合物用于制备治疗或预防细胞增殖性疾病的药物组合物的用途。在某些实施方案中，细胞增殖性疾病为癌症。

当本发明化合物作为药物给予人类和动物时，它们可以其自身或者作为药物组合物给药，所述药物组合物含有例如0.1-99.5％(更优选0.5-90％)的活性成分以及药学上可接受的载体。

无论选择何种给药途径，本发明化合物(可以合适的水合物形式应用)和/或本发明的药物组合物可以通过本领域技术人员已知的常规方法配制成药学上可接受的剂型。

本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平和给药时程可以改变，以便获得对于特定患者、组合物和给药方式达到需要的治疗反应而对患者无毒性的活性成分的量。示例性的剂量范围为每天0.01-100mg/kg或每天0.1-150mg/kg。

在某些实施方案中，本发明化合物可以与常规肿瘤化疗药物联合使用。用于白血病和其它肿瘤的常规治疗方案包括辐射、药物或二者的结合。

本发明化合物治疗有效的抗增殖量或预防有效的抗增殖量的确定，可以通过利用已知的技术和观察在类似情况下所获得的结果，由作为本领域技术人员的医师或兽医(“主治医师”)容易地实现。剂量可以根据主治医师所判断的患者需要、所治疗的症状的严重度和所使用的特定化合物而改变。在确定治疗有效抗增殖量或剂量、预防有效抗增殖量或剂量中，主治医师会考虑许多因素，包括但不限于：所涉及的具体细胞增殖性疾病；具体药剂的药效学特征及其给药方式和途径；所需要的治疗时程；哺乳动物的种类；其大小、年龄和一般健康；所涉及的具体疾病；疾病的程度或严重度；个体患者的反应；所给予的具体化合物；给药方式；所给予制剂的生物利用特征；所选择的剂量方案；同时治疗的种类(即本发明化合物与其它共同给予疗法的相互作用)；及其它相关情况。

治疗可以使用低于化合物最佳剂量的较低的剂量起始。此后，剂量可以小幅度的增加，直至达到在这种情况下的最佳效果。为了方便起间，如果需要，总的日剂量可以在一天内分成几份给药。预期本发明的治疗有效抗增殖量或预防有效抗增殖量从约0.01毫克每千克体重每天(mg/kg/天)至约100mg/kg/天不等。

本发明化合物的优选剂量是患者可以忍受并且不产生严重副作用的最大剂量。示例性地，本发明化合物可以约0.01mg/kg至约100mg/kg体重、约0.01mg/kg至约10mg/kg体重或约0.1mg/kg至约10mg/kg体重的剂量给药。上文列举的数值的中间范围也是本发明的一部分。

除非另外指明，下文试验和实施例中的百分比按重量计算；份数按重量计算。用于报告液体/液体溶液的溶剂比例、稀释比例和浓度各自基于体积计。

具体实施方式

以下实施例仅对本发明做进一步说明，但不对本发明起到限制的作用。

本发明的制备方法如下图所示：

将2，3-二甲基-5-氯喹喔啉与2-氟-4-硝基苯氧基醚化、还原得到2-氟-4-(2，3-二甲氧基喹喔啉-4-基氧基)-苯基胺；环丙烷二羧酸与对甲磺酰基苯胺缩合得到1-(4-甲磺酰基苯基氨基甲酰基)-环丙烷羧酸，然后在草酰氯条件下制备得到1-(4-甲磺酰苯基氨基甲酰基)-环丙烷羰酰氯；二者在碳酸钾条件下缩合得到N-(2-氟-4-{[2，3-双(甲基氧基)喹喔啉-4-基]氧基}苯基)-N′-(4-甲磺酰基苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，再与苹果酸盐成盐得到N-(2-氟-4-{[2，3-双(甲基氧基)喹喔啉-4-基]氧基}苯基)-N′-(4-甲磺酰基苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺-(L)-苹果酸盐。

实施例1：制备2，3-二甲基-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)-喹喔啉

向反应瓶中加入5-氯-2，3-二甲氧基-喹喔啉(52g)、2-氟-4-硝基苯酚(50g)、4-二甲基氨基吡啶(6.1g)和2，6-二甲基吡啶(260g)。将溶液加热到147℃，20小时后，HPLC检测反应完成。反应液冷却至室温，加入甲醇(350ml)，随后加入5％碳酸钾水溶液，将反应液搅拌约2小时。将所得固体沉淀过滤，用水洗涤，并在室温下干燥12小时，得到标题化合物24g，纯度95.4％。

实施例2：制备2-氟-4-(2，3-二甲氧基喹喔啉-4-基氧基)-苯基胺

将含有甲酸钾(32g)、甲酸(20g)和水(100ml)的溶液加入到2，3-二甲氧基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-喹喔啉(52g)、10％钯/碳(3g)在THF(260ml)60℃混合溶液中。进行所述加入，反应液温度保持在约60℃，HPLC检测反应完全，过滤。浓缩蒸去部分溶剂，冷却得到产物沉淀。通过过滤回收产物，用水洗涤，真空下干燥以得到标题化合物20g，纯度96.9％。

实施例3：制备1-(4-甲磺酰基苯基氨基甲酰基)-环丙烷羧酸

控制滴加速度，使反应液温度不高于10℃，将三乙胺(53ml)滴加到环丙烷-1，1-二羧酸(7g)的THF(400ml)溶液中。将溶液搅拌约30分钟，然后加入二氯亚砜(66ml)，保持反应液温度低于10℃。在加入完成时，以使反应液温度不超过10℃的速率加入4-甲磺酰基苯胺(63g)的THF(160ml)的溶液。将混合物搅拌约4小时，然后用乙酸异丙酯(400ml)稀释。此溶液依序用4％氢氧化钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤。减压浓缩溶液，随后加入正庚烷，得到固体沉淀。过滤，然后在真空下干燥，得到标题化合物(7g)。

实施例4：制备1-(4-甲磺酰苯基氨基甲酰基)-环丙烷羰酰氯

冰浴下，将草酰氯(7g)加入到(4-甲磺酰基苯基氨基甲酰基)-环丙玩羧酸酸(15g)在THF(80ml)和DMF 1mL混合物中的溶液，反应3小时，将此溶液用于下一步骤。

实施例5制备N-(2-氟-4-{[2，3-双(甲基氧基)喹喔啉-4-基]氧基}苯基)-N′-(4-甲磺酰基苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺

以使反应液温度不超过30℃的速率，将来自前面步骤的含有1-(4-甲磺酰苯基氨基甲酰基)-环丙烷羰酰氯的溶液加入到2-氟-4-(2，3-二甲氧基喹喔啉-4-基氧基)-苯基胺(20g)和碳酸钾(25g)在THF(180ml)和水(80ml)中的混合物。在反应完成时(一般在10分钟内)，加入水(2kg)。将混合物在15-30℃搅拌约10小时，得到产物沉淀。过滤回收产物，用THF和水的混合溶液洗涤，在真空下65℃干燥约12小时，得到标题化合物(游离碱，32g)。LC/MS：[M+H]：581.6.

实施例6：制备N-(2-氟-4-{[2，3-双(甲基氧基)喹喔啉-4-基]氧基}苯基)-N′-(4-甲磺酰基苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺-(L)-苹果酸盐

将(L)-苹果酸(15g)在水(18ml)中的溶液加入到30g N-(2-氟-4-{[2，3-双(甲基氧基)喹喔啉-4-基]氧基}苯基)-N′-(4-甲磺酰基苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺游离碱在230ml的THF中的溶液，将批料温度保持在约25℃，然后加入活性炭，并将所得混合物加热回流，此时加入水(50ml)，然后过滤反应混合物，随后加入异丙醇(260ml)，并使之冷却到室温，过滤回收产物，用异丙醇洗涤，并在约65℃真空干燥，得到化合物35g，纯度：99.2％。

实施例5：生物学活性评价

本发明化合物的活性的证实可以通过本领域熟知的体外、离体和体内试验来实现。例如，为了证实本发明化合物的活性，可以使用下列试验。

激酶特异性检测试验：

激酶活性和化合物抑制能力采用下面三种检测方式中的一种或多种进行考察，其中，ATP的浓度与各种激酶的米氏常数(Km值)相近。剂量-反应实验在384-微量滴定板上进行，考察10种不同的抑制剂浓度。所得数据以下式进行拟合：

Y＝Min+(Max-Min)/(1+(X/IC₅₀)^H)

式中，Y为观测信号值，X为抑制剂浓度，Min为无酶时(0％酶活性)的背景信号，Max为无抑制剂时(100％酶活性)的信号，IC₅₀为酶被抑制一半时抑制剂的浓度，H为Hill系数。

c-Met检测

c-Met生化活性采用荧光素酶偶联化学发光激酶检测法(LCCA)进行评价。激酶反应后测定残余ATP的百分比作为激酶活性。采用荧光素酶-荧光素-偶联化学发光法检测残余的ATP。具体而言，于20μL缓冲液体系(20mM Tris-HCl pH7.5，10mM MgCl2，0.02％Triton X-100，100mM DTT，2mM MnCl2)中加入待测药物，1μM ATP，1μMpoly-EY和10nM c-Met(杆状病毒表达的人c-Met激酶结构域P948-S1343)并开始计时。室温下孵育2小时后加入20μl荧光素酶-荧光素混合液，用Wllac Victor2酶标分析仪测定。荧光素酶-荧光素混合液含有50mM HEPES，pH 7.8，8.5μg/ml草酸(pH 7.8)，5(或50)mM DTT，0.4％Triton X-100，0.25mg/ml辅酶A，63μM AMP，28μg/ml荧光素和40,000单位的荧光素酶。

KDR检测：

KDR生化活性采用荧光素酶偶联化学发光激酶检测法(LCCA)进行评估。激酶反应后测定残余ATP百分比作为激酶活性。采用荧光素酶-荧光素-偶联化学发光法检测残余的ATP。对于该试验，于20μL缓冲液体系(20mM Tris-HCl pH7.5，10mM MgCl₂，0.01％Triton X-100，1mM DTT，3mM MnCl₂)中加入待测药物，3μM ATP，1.6μMpoly-EY和5nM KDR(杆状病毒表达的人KDR激酶结构域D807-V1356)并开始计时。室温下孵育4小时后加入20μl荧光素酶-荧光素混合液，用Wllac Victor2酶标分析仪测定。荧光素酶-荧光素混合液含有50mM HEPES，pH 7.8，8.5μg/ml草酸(pH 7.8)，5(或50)mM DTT，0.4％Triton X-100，0.25mg/l辅酶A，63μM AMP，28μg/ml荧光素和40,000单位的荧光素酶。

本发明化合物代表性的IC₅₀值列于下表1，另外针对来自现有技术(参见WO 2005/030140)的结构上相关的、非氟化的化合物的对照数据也列于下表：

表1

实施例编号	KDR IC50[nM]	c-Met IC50[nM ]
			本发明化合物	0.018	0.09
本发明化合物-(L)-苹果酸盐	0.015	0.07
			WO 2005/030140中的化合物I	0.13	0.62
WO 2005/030140中的化合物II	0.081	0.45

实施例6：与药物组合物相关的实施例

本发明的药物组合物可以如下阐述：

无菌静脉溶液：

使用无菌可注射水制备本发明所需的化合物的5mg/ml溶液，如果需要则调节pH。用无菌5％葡萄糖将溶液稀释用于给药1-2mg/ml，并且作为静脉输注在约60分钟内给药。

用于静脉给药的冻干粉末：

可以使用(i)100-1000mg本发明所需的化合物作为冻干粉末、(ii)32-327mg/ml柠檬酸钠和(iii)300-3000mg右旋糖酐40制备无菌制剂。使用无菌可注射盐水或5％葡萄糖将制剂重构为10-20mg/ml的浓度，其进一步用盐水或5％葡萄糖稀释至0.2-0.4mg/ml，作为静脉推注或静脉输注在15-60分钟内给药。

肌肉内悬浮剂：

可以制备以下溶液或悬浮液用于肌肉内注射：50mg/ml本发明所需的水不溶性化合物；5mg/ml羧甲基纤维素钠；4mg/mL吐温80；9mg/ml氯化钠；9mg/ml苄醇。

硬壳胶囊：

通过填充标准的两段硬明胶胶囊制备大量的单位胶囊，每个装有100mg粉末状活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁。

软明胶胶囊：

制备活性成分在可消化的油例如豆油、棉子油或橄榄油中的混合物并且通过容积式泵注入到熔融明胶中以形成含有100mg活性成分的软明胶胶囊。洗涤并干燥胶囊。可将活性成分溶解于聚乙二醇、甘油和山梨醇的混合物中，以制备可与水混溶的药物混合物。

片剂：

通过常规方法制备大量片剂，以便剂量单位为100mg活性成分、0.2mg胶态的二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可以使用合适的含水和无水包衣以提高适口性、改善外观和稳定性或延迟吸收。

为了清楚和理解目的，已经通过示例说明和实施例略微详细地描述了前述发明。已经参考各种具体实施方案和技术描述了本发明。然而，应该理解，可以做出许多变化和修改，同时保持在本发明精神和范围内。对于本领域技术人员明显的是，改变和修改可以在所附权利要求范围内实施。因此，要理解，上述说明书意图是示例说明性而非限制性的。因此，本发明范围不应该参考上述说明书而确定，而应该参考所附权利要求以及这种权利要求所主张的等同物的完整范围来确定。本申请引用的所有专利、专利申请和出版物为所有目的在此通过引用整体并入，如同每个单独的专利、专利申请或出版物如此单独地指明。

Claims (10)

1.一种N-(2-氟-4-{[2，3-双(甲基氧基)喹喔啉-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-甲磺酰基苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，或其药学上可接受的盐，水合物和/或溶剂化物。

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述盐为N-(2-氟-4-{[2，3-双(甲基氧基)喹喔啉-4-基]氧基}苯基)-N′-(4-甲磺酰基苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺-(L)-苹果酸盐。

3.一种用于制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)、将2，3-二甲基-5-氯喹喔啉与2-氟-4-硝基苯氧基醚化、还原得到2-氟-4-(2，3-二甲氧基喹喔啉-4-基氧基)-苯基胺；

(2)、环丙烷二羧酸与对甲磺酰基苯胺缩合得到1-(4-甲磺酰基苯基氨基甲酰基)-环丙烷羧酸，然后在草酰氯条件下制备得到1-(4-甲磺酰苯基氨基甲酰基)-环丙烷羰酰氯；

(3)、步骤(1)和步骤(2)所得产物在碳酸钾条件下缩合得到目标产物N-(2-氟-4-{[2，3-双(甲基氧基)喹喔啉-4-基]氧基}苯基)-N′-(4-甲磺酰基苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺。

4.用于治疗或预防疾病的权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，水合物和/或溶剂化物。

5.权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐，水合物和/或溶剂化物在制备用于治疗或预防细胞增殖性疾病的药物组合物中的用途。

6.权利要求5的用途，其中该细胞增殖性疾病为癌症。

7.药物组合物，包含权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐，水合物和/或溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂。

8.权利要求7的药物组合物，还包含一种或多种其它治疗剂。

9.权利要求8的药物组合物，其中其它治疗剂为抗肿瘤剂。

10.权利要求5所述的用途，其中该癌症为乳腺、呼吸道、脑、生殖器官、消化道、泌尿道、眼、肝、皮肤、头或颈、甲状腺、甲状旁腺的癌症或者实体瘤的远端转移。