CN102933560A - 4,6-二苯甲酰氨基-2-甲基-嘧啶衍生物及其用于治疗癌症的用途 - Google Patents

4,6-二苯甲酰氨基-2-甲基-嘧啶衍生物及其用于治疗癌症的用途 Download PDF

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CN102933560A CN2011800236803A CN201180023680A CN102933560A CN 102933560 A CN102933560 A CN 102933560A CN 2011800236803 A CN2011800236803 A CN 2011800236803A CN 201180023680 A CN201180023680 A CN 201180023680A CN 102933560 A CN102933560 A CN 102933560A
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Abstract

本申请提供式I化合物、式I化合物及其可药用盐的合成、及其多晶型物、溶剂化物和其水合物的公开内容。可以将可药用盐配制用于口服施用、全身性施用、经皮施用和注射。式I化合物及其药物组合物可以用来治疗在哺乳动物中的癌症。

Description

4,6-二苯甲酰氨基-2-甲基-嘧啶衍生物及其用于治疗癌症的用途
相关公开的交叉引用
本公开内容要求2010年5月11日提交的美国待决临时申请61/333300的优先权。美国临时申请的全部教导在此通过引用完整并入。
技术领域
本公开内容一般地涉及化合物、该化合物的合成及其用于治疗癌症的药物组合物。更具体地，本公开内容涉及用可药用剂量的化合物治疗患有癌症的哺乳动物。
背景技术
目前，癌症仍是世界范围的严重健康问题。根据国际癌症研究机构-世界卫生组织(IARC-WHO)估计，癌症率开始以惊人的速度增加，从2000年全球一千万个新病例至2020年一千五百万个新病例。
数十年来，最常见类型的药理学抗癌疗法是常规化疗。在试图缩减肿瘤块的同时，这些常规疗法不区分正在快速分裂的正常细胞和肿瘤细胞，因此导致严重的全身副作用。然而，对于癌症的全面治疗，仍持续存在明显未满足的医疗需要。目前本领域需要用于治疗癌症的新组合物。
发明内容
本公开内容提供了一种化合物、其合成、包含式I化合物的组合物和/或其可药用盐的若干种实施方案。本公开内容还提供一种或多种式I化合物或其中间体及一种或多种可药用载体、赋形剂或稀释剂作为组合物。这些(药学或治疗上有效)组合物用于癌症的治疗：
Figure BDA00002389754500021
式I。
在某些实施方案中，本公开内容涉及式I化合物和组合物或其可药用盐：
式I
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立地代表以下基团的至少一种：氢、甲基、胺、环己基甲基醚、丁氧基、丙氧基、卤素(氯或氟)、巯基、烷基、烷基巯基、乙酰基巯基、二硫化物、酰基、酰基烷基、链烯基(alkenyl)、烷基硫代烷基、炔基、烷氧基芳基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基硫代烷基、环烷基、醚、酯、杂芳基、杂环基、低级烷基、砜、亚砜、羟烷基、CF3、CH2Cl、
Figure BDA00002389754500031
Figure BDA00002389754500041
在某些实施方案中，本公开内容涉及式I的化合物和组合物或其可药用盐，
Figure BDA00002389754500042
式I
其中，R1独立地代表以下基团的至少一种：
Figure BDA00002389754500043
R2独立地代表以下基团的至少一种：氢、羧基、胺、-NH-CO-NH-、-NH-CO-CH2-NH-、
Figure BDA00002389754500051
和任一前述基团的类似基团，
其中，n代表0至10的整数；
R3独立地代表以下基团的至少一种：氢、甲基、乙基、丁基、胺、-NH-CO-、丙烯醛、
Figure BDA00002389754500052
R4独立地代表以下基团的至少一种：
R5独立地代表CF3和(CH)nCl的至少一种，其中n是0至11的整数；
R6独立地代表以下基团的至少一种：
式I化合物的一个实施方案如下：
Figure BDA00002389754500062
在一个实施方案中，式I化合物的合成如图1、2和3中所示。
在一个实施方案中，本文公开了包括所述药物组合物的任一种的试剂盒。该试剂盒可以包括用于治疗癌症或相关并发症的说明书。使用新的分子靶向疗法是对患者和临床医生均有用的。这种治疗抑制在肿瘤生长或发展中发挥作用和在肿瘤中频繁改变但在正常细胞中未频繁改变的特定分子；因此，对肿瘤细胞更具特异性的同时，它们伴有降低的全身毒性。本发明的化合物和药学有效的剂量可以实现这些功能。
在一个实施方案中，一种药物组合物包含可药用载体和本文的任一种组合物。在一些方面，配制这种药物组合物并且以全身性施用、口服施用、持续释放、肠胃外施用、注射、皮下施用和经皮施用的至少一种施用。
本文所述的组合物具有若干种用途。本公开内容提供了例如治疗患有癌症或恶性肿瘤的患者的方法，所述癌症或恶性肿瘤包括前列腺癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌、脑癌、宫颈癌、霍奇金淋巴瘤、肾癌、白血病、肝癌、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌或子宫癌。
附图说明：
通过例子举例说明示例性实施方案，但不限于附图部分的图；附图中相似的附图标记表示相似的要素，其中：
图1A示出合成式1化合物的初始步骤。
图1B示出图1A合成式1化合物的继续步骤。
图1C示出图1B合成式1化合物的继续步骤。
具体实施方案
本文描述作为药学上和治疗上有效化合物的几种化合物、其合成、组合物、方法和用途。尽管已参照具体示例性实施方案描述这些实施方案，但要明了可以对这些实施方案进行各种修改和变化而不脱离各种实施方案的更宽泛的精神和范围。
定义：
如本文所用，以下术语和短语应当具有下文所述的意思。除非另外定义，否则本文中所用的全部技术术语和科学术语具有如本领域普通技术人员通常所理解的相同意思。
术语“烷基”指饱和脂族基团，包括直链烷基、带支链烷基、环烷基(脂环族基团)、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在优选的实施方案中，直链或带支链烷基的主链具有30个或更少的碳原子(例如，对于直链烷基，C1-C30；对于带支链烷基，C3-C30)，更优选20个或更少的碳原子。同样，优选的环烷基在它们的环结构中具有3-10个碳原子，更优选地在环结构中具有5、6或7个碳原子。
如本文所用的术语“烷基”指具有1至12个碳原子的饱和直链或带支链的单价烃基。烷基的实例包括但不限于甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、异丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、异丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、仲丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、1-庚基、1-辛基等。
而且，如本说明书、实施例和权利要求书通篇范围所用的术语“烷基”(或“低级烷基”)意在包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，“取代的烷基”指在烃主链的一个或多个碳上具有替换氢的取代基的烷基部分。如果不另外说明，则这类取代基可以例如包括卤素、羟基、羰基(如羧基、烷氧羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基、酰氨基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、硫氢基、烷基硫代、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员将理解，烃链上取代的部分根据需要可以本身被取代。例如，取代烷基的取代基可以包括取代和未经取代形式的氨基、叠氮基、亚胺基、酰氨基、磷酰基(包括膦酸酯和次膦酸酯)、磺酰基(包括硫酸酯、亚磺酰氨基、氨磺酰和磺酸酯)和甲硅烷基以及醚、烷基硫代、羰基(包括酮、醛、羧化物和酯)、-CF3、-CN等。下文描述示例性经取代的烷基。环烷基可以进一步被烷基、链烯基、烷氧基、烷基硫代、氨烷基、羰基取代的烷基、-CF3、-CN等取代。
而且，如下文讨论，这类取代基包括针对烷基构思的全部那些取代基，除了稳定性受抑制的情况外。例如，可构思链烯基由一个或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基取代。
术语“链烯基”指具有至少一个不饱和位点即碳-碳sp双键的2至12个碳原子的直链或带支链的单价烃基，其中链烯基包括具有“顺式”和“反式”取向或可替换地“E”和“Z”取向的基团。实例包括但不限于乙烯基(-CH=CH2)、烯丙基(-CH2CH=CH2)等。术语“炔基”指具有至少一个不饱和位点即碳-碳sp叁键的2至12个碳原子的直链或带支链的单价烃基。实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(-CH2C≡CH)等。
术语“酰基”是本领域认可的并且指由通式烃基C(O)-、优选烷基C(O)-代表的基团。
“芳基”意指其中每个环是芳族的或在与一个或多个环稠合时形成芳族环组合基团的单环或多环组合基团。如果一个或多个环原子不是碳(例如，N、S)，则这种芳基是杂芳基。一般使用Cx芳基和Cx-Y芳基，其中X和Y表示环中碳原子的数目。
术语“酰氨基”是本领域认可的并且指酰基取代的氨基，可以例如由式烃基C(O)NH-代表。
术语“酰烷基”是本领域认可的并且指酰基取代的烷基，可以例如由式烃基C(O)烷基代表。
术语“酰氧基”是本领域认可的并且指由通式烃基C(O)O-、优选烷基C(O)O-代表的基团。
术语“烷氧基”指具有与之连接的氧的烷基，优选低级烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。
术语“烷氧基烷基”指以烷氧基取代的烷基，可以由通式烷基-O-烷基代表。
如本文所用，术语“链烯基”指含有至少一个双键的脂族基团并且意在包括“未取代的链烯基”和“取代的链烯基”，后者指在链烯基的一个或多个碳上具有替换氢的取代基的链烯基部分。这类取代基可以出现在包括或不包括在一个或多个双键中的一个或多个碳上。
如本文所用，术语“烷氨基”指以至少一个烷基取代的氨基。
如本文所用，术语“烷基硫代”指以烷基取代的巯基，并且可以由通式烷基S-代表。
如本文所用，术语“炔基”指含有至少一个叁键的脂族基团并且意在包括“未取代的炔基”和“取代的炔基”，“取代的炔基”指在炔基的一个或多个碳上具有替换氢的取代基的炔基部分。这类取代基可以出现在包括或不包括在一个或多个叁键中的一个或多个碳上。而且，如上文讨论，这类取代基包括针对烷基构思的全部那些取代基，除了其中稳定性受抑制的情况外。例如，可构思炔基由一个或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基取代。
如本文所用，术语“醚”指经氧与另一烃基链接的烃基。因此，烃基的醚取代基可以是烃基-O-。醚可以是对称或非对称的。醚的实例包括但不限于杂环-O-杂环和芳基-O-杂环。醚包括可以由通式烷基-O-烷基代表的“烷氧基烷基”。
如本文所用的术语“卤”和“卤素”意指卤素并且包括氯、氟、溴和碘。
如本文所用，术语“杂芳烷基”指以杂芳基取代的烷基。
如本文所用，术语“杂烷基”指碳原子和至少一个杂原子的饱和或不饱和链，其中没有两个杂原子是相邻的。
术语“杂芳基”包括取代或未取代的芳族单环结构，优选地5元至7元环，更优选地5元至6元环，其环结构包括至少1个杂原子、优选地1至4个杂原子、更优选地1个或2个杂原子。术语“杂芳基”也包括具有其中两个或更多个碳为两个毗邻环共有的两个或更多个环状环的多环体系，其中所述环至少之一是杂芳族的，例如，其他环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂芳基例如包括吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。
如本文所用的术语“杂原子”意指除碳或氢之外的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧和硫。
术语“杂环基”、“杂环”和“杂环的”指取代或未取代的非芳族环结构，优选地3元至10元环，更优选地3元至7元环，其环结构包括至少1个杂原子、优选地1至4个杂原子、更优选地1个或2个杂原子。术语“杂环基”和“杂环的”也包括具有其中两个或更多个碳为两个毗邻环共有的两个或更多个环状环的多环体系，其中所述环至少之一是杂环，例如，其他环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂环基例如包括哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯、内酰胺等。
如本文所用，术语“杂环基烷基”指以杂环基取代的烷基。
术语“酮”是本领域认可的，并且可以例如由式C(O)R9代表，其中R9代表烃基。
本公开内容的化合物可以按可药用盐的形式存在。本公开内容的化合物也可以按可药用酯的形式存在(即，式I的酸的甲基酯和乙基酯可以用作前药)。本公开内容的化合物也可以溶剂化，即水合。溶剂化可以在制备过程中进行或可以即因式I的初始无水化合物的吸湿性能(水合)所致而发生。
具有相同分子式但是在性质或其原子结合顺序或其原子的空间排列方面不同的化合物称作“异构体”。在其原子的空间排列方面不同的异构体称作“立体异构体”。非对映异构体是在一个或多个手性中心具有相反构型的不是对映异构体的立体异构体。具有彼此镜像不可重合的一个或多个非对称中心的立体异构体称作“对映异构体”。当化合物具有非对称中心时，例如，如果一个碳原子与4种不同基团结合，则成对的对映异构体是可能的。对映异构体可以由其非对称中心或多个非对称中心的绝对构型表征，并且按Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-排序规则或以分子绕偏振光平面旋转的方式描述，并且命名为右旋的或左旋的(即，分别命名为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单独的对映异构体或作为其混合物存在。含有相等比例的对映异构体的混合物称作“外消旋混合物”。本发明的式I化合物可以以上文提到的构型使用。
术语“硫酸酯”是本领域认可的并且指基团OSO3H或其可药用盐。如本文所用的术语“多晶型物”是本领域认可的并且指给定化合物的一种晶体结构。
“残基”是本领域认可的术语，指分子的一部分。例如，式I化合物或可药用盐的残基。
如本文所用，短语“肠胃外施用”和“以肠胃外方式施用”指与肠施用和局部施用的施用模式，如注射，并且包括而不限于静脉内、肌内、胸膜内、血管内、心包内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、心内、皮内、腹内、经气管、皮下、表皮下、关节内、被膜下、蛛网膜下、椎管内和胸骨内（intrastemal）注射、经口、局部用药、经皮、靶向递送和持续释放和输注。
待由主题方法治疗的“哺乳动物”、“患者”、“受试者”或“宿主”可以意指人或非人动物，如灵长目动物、哺乳动物和脊椎动物。
短语“可药用的”是本领域认可的。在某些实施方案中，该术语包括组合物、聚合物和其他材料和/或剂型，它们在合理的医学判断范围内适用于接触人和动物的组织而没有过多毒性、刺激性、变态反应或其他问题或并发症，与合理的收益/风险比相称。
短语“可药用载体”是本领域认可的，并且包括例如将任何主题组合物从身体的一个器官或部分携带或运输至身体的另一个器官或部分所涉及的可药用物质、组合物或赋形剂，如液体或固体填料、稀释剂、溶剂或包囊材料。每种载体必须在与主题组合物的其他组分相容意义上是“可接受的”并且对患者无害。在某些实施方案中，可药用载体是不致热的。可以充当可药用载体的物质的一些实例包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素乙酸酯；(4)粉状黄芪胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)可可脂和栓剂蜡（suppository wax）；(9)油，如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原的水；(17)等渗盐水；(18)Ringer溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；和(21)药学制剂中使用的其他无毒相容性物质。
术语“前药”意在包括在生理条件下转化成本公开内容的治疗有效药物的化合物。用于制备前药的常见方法包括选择的部分，所述部分在生理条件下水解以释放所需的分子。在其他实施方案中，前药通过宿主动物的酶活性转化。
术语“预防性或治疗性”疗法是本领域认可的并且包括向宿主施用一种或多种主题组合物。如果在临床表现不希望的病况(例如，宿主动物的疾病或其他不希望的病况)之前施用这种主题组合物，则疗法是预防性的，即，它保护宿主免于发生这种不希望的病况，而如果在表现不希望的病况之后施用，则疗法是治疗性的(即，意在减小、缓解或稳定现存的不希望病状或其副作用)。
术语“治疗”是本领域认可的并且包括阻止疾病、病症或病状在可能易于患这种疾病、病症和/或病状但是仍未诊断为患有它的动物中出现，例如，阻碍其发展；和减轻疾病、病症或病状，例如，引起这种疾病、病症和/或病状消退。治疗疾病或病状包括改善特定疾病或病状的至少一种症状，即便基础的病理生理学不受影响，如通过施用镇痛剂治疗受试者的癌症，即使这种药剂不治疗癌症的病因。如本文所用的术语“治疗”包括治愈性、阻止性(例如，预防性)、附加治疗和姑息治疗。
癌症相关疾病或病症例如包括以下癌症或恶性肿瘤，其包括前列腺癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌、脑癌、宫颈癌、霍奇金淋巴瘤、肾癌、白血病、肝癌、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、急性淋巴性白血病、成人急性淋巴性白血病、儿童急性髓样白血病、成人急性髓样白血病、儿童肾上腺皮质癌、肾上腺皮质癌、儿童AIDS相关癌症、AIDS相关淋巴瘤、肛管癌、阑尾类癌、星形细胞瘤、儿童非典型性畸胎瘤/杆状瘤、儿童中枢神经系统基底细胞癌，见皮肤癌(非黑色素瘤)、胆管癌、肝外膀胱癌、膀胱癌、儿童骨癌、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤、脑干胶质瘤、儿童脑肿瘤、成人脑肿瘤、脑干胶质瘤、儿童脑肿瘤、中枢神经系统非典型性畸胎瘤/杆状瘤、儿童脑肿瘤、中枢神经系统胚胎瘤、儿童脑肿瘤、星形细胞瘤、儿童脑肿瘤、颅咽管瘤、儿童脑肿瘤、室管膜母细胞瘤、脑肿瘤、室管膜瘤、儿童脑肿瘤、髓母细胞瘤、儿童脑肿瘤、髓上皮瘤、脑肿瘤、中间分化性松果体瘤、脑肿瘤、幕上原发性神经外胚瘤和成松果体细胞瘤、儿童脑和脊髓肿瘤、儿童乳腺癌、乳腺癌和妊娠、乳腺癌、儿童乳腺癌、男性支气管肿瘤、儿童Burkitt淋巴瘤、类癌瘤、儿童类癌瘤、未知原发性中枢神经系统胃肠道癌、非典型性畸胎瘤/杆状瘤、儿童中枢神经系统胚胎瘤、儿童中枢神经系统淋巴瘤、原发性宫颈癌、儿童宫颈癌、儿童癌症脊索瘤、儿童慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、慢性骨髓增生病、结肠癌、结直肠癌、儿童颅咽管瘤、儿童皮肤T-细胞淋巴瘤、胚胎瘤、中枢神经系统、儿童子宫内膜癌、室管膜母细胞瘤、儿童室管膜瘤、儿童食管癌、食管癌、儿童Ewing肉瘤家族肿瘤、颅外生殖细胞肿瘤、儿童性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、眼癌、眼球内黑色素瘤、眼癌、视网膜母细胞瘤、胆囊癌症、胃(胃)癌、儿童胃肠道类癌瘤、胃肠道间质肿瘤(GIST)、胃肠道间质细胞瘤、儿童生殖细胞肿瘤、颅外儿童生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢妊娠滋养细胞肿瘤、胶质瘤、成人胶质瘤、儿童脑干毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞(肝)癌、成人(原发性)肝细胞(肝)癌、儿童(原发性)郎罕氏细胞组织细胞增多症、霍奇金淋巴瘤、成人霍奇金淋巴瘤、儿童下咽癌、眼球内黑色素瘤、胰岛细胞瘤(内分泌胰)、卡波西肉瘤肾(肾细胞)癌、肾癌、儿童郎罕氏细胞组织细胞增多症、喉癌、儿童急性淋巴细胞性白血病、成人急性成淋巴细胞白血病、儿童急性髓样白血病、成人急性髓样白血病、儿童白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、毛细胞唇和口腔癌、肝癌、成人(原发性)肝癌、儿童(原发性)肺癌、非小细胞肺癌、小细胞淋巴瘤、AIDS相关淋巴瘤、皮肤T-细胞Burkitt淋巴瘤，见MycosisFungoides和Sézary综合征霍奇金淋巴瘤、成人霍奇金淋巴瘤、儿童非霍奇金淋巴瘤、成人非霍奇金淋巴瘤、儿童淋巴瘤、原发性中枢神经系统、巨球蛋白血症、恶性纤维组织细胞瘤骨和骨肉瘤髓母细胞瘤、儿童髓上皮瘤、儿童黑色素瘤、黑色素瘤、眼球内(眼部)Merkel细胞癌、间皮瘤、成人恶性间皮瘤、伴有未知原发性口腔癌的儿童转移性鳞状颈癌、多内分泌性腺瘤综合征、儿童多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、蕈样真菌病、骨髓增生异常综合征、髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、髓性白血病、慢性髓样白血病、成人急性髓样白血病、儿童急性骨髓瘤、多发性骨髓增生病、慢性鼻腔和鼻旁窦癌鼻咽癌、鼻咽癌、儿童神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、成人非霍奇金淋巴瘤、儿童非小细胞肺癌、口腔癌、儿童口腔癌、唇和口咽癌、骨的骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、儿童卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低度恶性潜在肿瘤、胰腺癌胰腺癌、儿童胰腺癌、胰岛细胞瘤乳头状瘤病、儿童鼻旁窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、儿童中间分化型松果体瘤、成松果体细胞瘤和幕上原发性神经外胚瘤、儿童垂体肿瘤、浆细胞瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、妊娠和乳腺癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾)癌、肾细胞(肾)癌、儿童肾骨盆和输尿管移行细胞癌、涉及15号染色体上NUT基因的呼吸道癌、视网膜母细胞瘤,横纹肌肉瘤,儿童唾液腺癌、唾液腺癌、儿童肉瘤、肿瘤Ewing肉瘤家族、肉瘤、卡波西肉瘤、成体软组织肉瘤、儿童软组织肉瘤、子宫Sézary综合征、皮肤癌(非黑色素瘤)、皮肤癌、儿童皮肤癌(黑色素瘤)、Merkel细胞皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、成人软组织肉瘤、儿童鳞状细胞癌，见未知原发性皮肤癌(非黑色素瘤)鳞状颈癌、转移性胃(胃)癌、(胃)癌、儿童幕上原发性神经外胚瘤、儿童皮肤T-细胞淋巴瘤，见Mycosis Fungoides和Sézary综合征、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、胸腺瘤和胸腺癌、儿童甲状腺癌、甲状腺癌、儿童肾骨盆和输尿管移行细胞癌、妊娠滋养细胞瘤、阴道癌症、儿童阴道癌症、外阴癌、
Figure BDA00002389754500181
巨球蛋白血症、Wilms肿瘤、妇科癌症或任何其他医学病状，在本领域被充分理解，并且包括施用一种组合物，其中相对于没有接受所述组合物的受试者，所述组合物降低受试者中医学病症的症状的频率、或延迟其发作。
在某些实施方案中，将本文所述的药物组合物以使得所述组合物以治疗有效量递送至患者的方式配制，作为预防性或治疗性疗法的部分。待施用至患者的组合物的所需量将取决于药物的吸收速率、失活速率和排泄速率以及盐和组合物从主题组合物中的递送速率。应当指出，剂量值也可以随待缓解的病状的严重性变化。应进一步理解，对于任何特定的受试者，应当根据个体需要和施用组合物或监督其施用的人的专业判断，随时间推移调节特定剂量方案。一般而言，将使用本领域技术人员已知的技术确定剂量。
另外，可以调节任何特定盐或组合物的最佳浓度和/或量或数量以适应治疗参数的变动。这类治疗参数包括该制剂投向的临床用途，例如治疗的部位、患者类型，例如人类或非人类、成人或儿童和疾病或病状的性质。
在某些实施方案中，本文提供的主题组合物的剂量可以通过参考治疗性组合物或其他包囊材料的血浆浓度来确定。例如，可以使用最大血浆浓度(Cmax)和血浆浓度-时间曲线下从时间0至无限的面积。
当就药物组合物或其他材料使用时，术语“持续释放”是本领域认可的。例如，与其中使得全部量的某物质一次性生物可利用的推注(bolus)型施用不同，随时间推移释放这种物质的主题组合物可以表现持续释放的特征。例如，在特定的实施方案中，一旦与体液(包括血液、脊液、粘液分泌物、淋巴液等)接触，一种或多种可药用赋形剂可以发生逐步或延迟的降解(例如，通过水解)，同时释放任何掺入其中的物质，例如，治疗药和/或生物活性盐和/或组合物，持续延长或延伸的时间(与推注释放相比)。这种释放可以导致延长递送治疗有效量的本文公开的任何治疗药。
短语“全身施用”、“全身性施用”、“外周施用”和“外周性施用”是本领域认可的，并且包括在与正在治疗的疾病远离的部位施用主题组合物、治疗药或其他物质。除直接施用(例如，通过皮下施用)至中枢神经系统之外，将一种药物直接施用到正在治疗的疾病的癌症感知区域内、其上或其附近(即便这种药物随后全身性分布)，可以称作“局部”或“表面（topical）”或“区域”施用，从而它进入患者的全身并且因此经历代谢和其他类似的过程。
短语“治疗有效量”是本领域认可的术语。在某些实施方案中，该术语指本文公开的盐或组合物的量，所述量以适用于任何医学治疗的合理收益/风险比产生某种所需的作用。在某些实施方案中，该术语指对于消除或减少医学症状持续一段时间所需要或足以做到这点的量。有效量可以根据这类因素变动，如正在治疗的疾病或病状、正在施用的特定靶向构建体、受试者尺寸或者疾病或病症的严重性。本领域的普通技术人员可以经验性地确定特定组合物的有效量，而无需过度实验。
本公开内容还构思了本文公开的组合物的前药以及所述前药的可药用盐。
本公开内容还公开了包含可药用载体的药物组合物，并且可以配制式I化合物的组合物用于全身或局部或口服施用。还可以配制这种药物组合物用于口服施用、口服溶液施用、注射、皮下施用或经皮施用。这种药物组合物还可以包含可药用的稳定剂、稀释剂、表面活性剂、填料、粘合剂和润滑剂的至少一种。可药用的式I化合物是酒石酸盐、乙磺酸盐、甲磺酸酯、硫酸盐、水合物、盐酸盐和溶剂化物中的至少一种。
另外，可以调节任何特定式I化合物的最佳浓度和/或量或数量以适应治疗参数的变化。这类治疗参数包括该制剂投向的临床用途，例如治疗的部位、患者类型，例如人类或非人类、成人或儿童和疾病或病状的性质。
可以通过在动物(例如，大鼠)中例行筛选，通过使用适宜测定法筛选所讨论物质的浓度和/或量的范围，容易地确定任何式I化合物的浓度和/或量。已知方法也可用于测定所述盐或组合物的局部组织浓度、扩散速率以及在施用本文公开的治疗制剂之前和之后的局部血流量。这样一种方法是微渗透法，如T.E.Robinson等人,1991,microdialysis in the neurosciences(神经科学中的微渗透法),Techniques,第7卷,第1章中综述的。简而言之，由Robinson综述的方法可以如下应用。将微渗透环原位置于测试动物中。经过该环泵送透析液。当靠近该环注射式I化合物(如本文公开的那些)时，所释放的药物与其局部组织浓度成比例地聚集在透析液中。因此，可以使用已知浓度的盐或组合物，用合适的校正方法确定盐或组合物的扩散进程。
在某些实施方案中，本文提供的主题式I化合物的剂量可以通过参考治疗性组合物或其他包囊材料的血浆浓度来确定。例如，可以是使用最大血浆浓度(Cmax)和血浆浓度-时间曲线下从时间0至无限的面积。
通常，在实施本公开内容详述的方法时，式I化合物的有效剂量是单次或分次给药下约0.3mg/kg/日至约60mg/kg/日，例如单次或分次给药下1mg/kg/日至约50mg/kg/日。式I化合物可以按例如小于2mg/kg/日、5mg/kg/日、10mg/kg/日、20mg/kg/日、30mg/kg/日或40mg/kg/日的剂量施用。式I化合物还可以按例如每日50mg和1000mg之间、100mg和800mg之间或小于1000、900、800、700、600、500、400、300、200或100mg的剂量施用至人患者。在某些实施方案中，本文的组合物按小于取得相同治疗益处所需要的95%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%或10%的式I化合物的量施用。
对于肠胃外施用，组合物的溶液可以在(例如)芝麻油或花生油、含水丙二醇中制备或可以使用在无菌水溶液中的组合物溶液。如果需要，应当将这类水溶液适当缓冲，并且首先用足够的盐水或葡萄糖使液体稀释物等渗。这些特定的水溶液特别适于静脉内、肌内、皮下和腹内施用。就此而言，所用的无菌含水介质均是通过本领域技术人员已知的标准技术可容易获得的。
通常，如本文所述的组合物可以经口或肠胃外(例如，静脉内、肌内、皮下或髓内)施用。也可以指明表面施用，例如，在患者正患有妨碍口服施用的肠胃病时，或如护理医师决定，无论何时药物最好施加至组织或器官的表面。也可以指明局部施用，例如，在靶组织或器官处需要高剂量时。对于颊含施用，活性组合物可以采取以常规方式配制的片剂或锭剂形式。
为了经皮(例如，局部)施用，可以制备稀的无菌含水或部分含水的溶液(通常浓度为约0.1%至5%)，其它方面与以上肠胃外溶液剂相似。
还可构思眼科制剂、眼膏剂、散剂、溶液剂等在本公开内容的范围内。
在用于口服施用的固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、锭剂、散剂、粒剂等)中，将主题组合物与一种或多种可药用载体和/或以下材料的任一种混合：(1)填料或增容剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿位伯树胶；(3)湿润剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，如石蜡；(6)吸收加速剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，如乙酰基醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物；和(10)着色剂。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，药物组合物也可以包含缓冲剂。也可以使用相似类型的固体组合物作为使用乳糖或奶糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的软质和硬质填充明胶胶囊剂中的填料。
可以通过压制或模制，任选地与一种或多种辅助成分一起，制备片剂。使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉羟乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠)表面改性或分散剂，可以制备压制的片剂。可以通过在合适的机器中模塑用惰性液体稀释剂润湿的主题组合物的混合物产生模制的片剂。片剂和其他固体剂型，如锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂，可以任选地随包衣和壳(如肠衣和药物配制领域中熟知的其他包衣)进行刻痕或制备。
片剂可以是素片、经薄膜或糖包衣的、对分的、带凸纹的(embossed)、分层的或持续释放的。它们可以按各种尺寸、形状和颜色制备。片剂可以吞咽、咀嚼或溶解于颊腔中或舌下。它们可以溶解于水中用于局部或表面暴露(topical disclosure)。无菌片剂通常用于肠胃外溶液剂和用于植入皮肤下。
除活性或治疗成分之外，片剂还可以含有众多称作赋形剂的惰性材料。赋形剂可以根据它们在成品片剂中发挥的作用分类。初级组合物(primarycomposition)可以包括填料、粘合剂、润滑剂和助流剂中的一种或多种。向成品片剂赋予物理特征的其他赋形剂是着色剂和香料(尤其在咀嚼片剂情况下)。在没有赋形剂的情况下，大部分药物和药物成分不能直接压制成片剂。这主要因大部分药物差的流动性和黏附性能所致。一般地，将赋形剂添加至配方以为正在压制的物料赋予良好的流动和压制特征。这类性能由预处理步骤(如湿法造粒、腾涌、喷雾干燥、滚圆或结晶)赋予。
一般添加润滑剂以防止造片物料黏附于冲头、使压制片剂期间的摩擦最小化和允许从模具中移走压制的片剂。这类润滑剂常见地按照以重量计约1%的量包括在成品片剂混合物中。
赋形剂的其他期望特征包括以下：允许以低压制力产生坚实片剂的高压缩性；赋予粉状物料黏附品质；可接受的崩解速率；可以改善配方中其他赋形剂流动的良好流动性能；和黏结性(防止片剂在加工、运输和处置期间破碎)。
在一些情况下，可能需要以试剂盒的形式施用，它可以包括用于容纳单独组合物的容器，如分割瓶或分割箔包装(divided foil packet)。一般地，试剂盒包括施用独立组分的说明。当独立组分优选地以不同剂型(例如，口服和肠胃外)施用、以不同的给药间隔施用时或当处方医师想要滴定组合中的各个组分时，试剂盒形式是特别有利的。
这种试剂盒的实例是所谓的泡罩包装。泡罩包装是包装产业中熟知的并且广泛地用于包装药物单位剂型(片剂、胶囊剂等)。泡罩包装一般由一片相对坚硬的材料构成，所述材料覆有可以是透明的塑料材料箔。在包装过程中，塑料箔中形成凹陷。这些凹陷具有待包装的片剂或胶囊剂的尺寸和形状。接下来，将片剂或胶囊剂置于凹陷中，并且在与形成凹陷的方向相对的箔面抵靠塑料箔密封该相对坚硬的材料片。因此，片剂或胶囊剂密封在塑料箔和片材之间的凹陷中。在一些实施方案中，片材的强度要使得可以通过人工在凹陷上施加压力从泡罩包装中取出片剂或胶囊剂，因此片材上在凹陷的位置处形成开口。随后可以通过所述开口取出片剂或胶囊剂。
用于治疗癌症的方法和组合物：
在一个实施方案中，治疗癌症或相关并发症的方法包括向需要它的患者施用治疗有效量的式I化合物：
式I
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立地代表以下基团的至少一种：氢、甲基、胺、环己基甲基醚、丁氧基、丙氧基、卤素(氯或氟)、巯基、烷基、烷基巯基、乙酰基巯基、二硫化物、酰基、酰基烷基、链烯基、烷基硫代烷基、炔基、烷氧基芳基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基硫代烷基、环烷基、醚、酯、杂芳基、杂环基、低级烷基、砜、亚砜、羟烷基、CF3、CH2Cl、
Figure BDA00002389754500252
合成方法：
步骤-1：向化合物-1(1.0当量)的20体积甲醇搅拌溶液中添加几滴硫酸(1.1当量)。将反应混合物回流12小时。用碳酸钡使反应混合物淬灭，并且经过滤除去硫酸钡，并且减压浓缩滤液。通过硅胶色谱纯化粗残余物1a。
Figure BDA00002389754500262
结果：
表1：1H NMR(CDCl3,400MHz)
  δ  裂分图形和J值   质子   基团
  8.04  d   1H   ArH
  7.85  m   1H   ArH
  7.10  d   1H   ArH
  2.3  s   3H   CH3
  3.88  s   3H   OMe
步骤-2：向化合物-1a(1.0当量)的20体积四氯化碳搅拌溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(1.1当量)，随后添加催化量的过氧化苯甲酰(0.1当量)。将反应混合物回流24小时。将反应混合物过滤以除去琥珀酰胺，并且将滤液用盐水洗涤、在无水Na2SO4上干燥以及减压蒸发。通过硅胶色谱纯化粗残余物。
Figure BDA00002389754500272
结果：
Figure BDA00002389754500273
表2：1H NMR(CDCl3,400MHz)
  δ  裂分图形和J值   质子   基团
  8.04  d   1H   ArH
  7.85  m   1H   ArH
  7.10  d   1H   ArH
  4.56  s   2H   CH2Br
  3.88  s   3H   OMe
步骤-3：化合物-2至化合物-3是一个两步过程，在第一步骤中使用甲醇氨(methanolic anmonia)通过胺置换溴。在第二步骤中，将分离的胺溶解于DCM中，并且在三乙胺存在下用氯乙酸乙酯处理。
Figure BDA00002389754500281
结果：
Figure BDA00002389754500282
表3：1H NMR(CDCl3,400MHz)
  δ  裂分图形和J值   质子   基团
  8.04  d   1H   ArH
  7.85   m   1H   ArH
  7.10   d   1H   ArH
  4.22   s   2H   CH2N
  4.12   q   2H   OCH2CH3
  3.88   s   3H   OMe
  1.30   t   3H   CH3
步骤-4：将化合物-3溶解于四氢呋喃和甲醇(1:1)的混合物中，随后添加水中1.2当量的氢氧化锂并且搅拌过夜。用柠檬酸中和反应混合物，并且过滤沉淀的产物。
结果：
Figure BDA00002389754500292
表4：1H NMR(CDCl3,400MHz)
  δ  裂分图形和J值   质子   基团
  8.20  d   1H   ArH
  8.01  m   1H   ArH
  7.20  d   1H   ArH
  4.22   s   2H   CH2N
  4.12   q   2H   OCH2CH3
  1.30   t   3H   CH3
步骤-5：室温下向化合物4(1.0当量)和6-氯-2-甲基嘧啶-4胺(1.0当量)的THF(500mL；LR级)搅拌溶液中添加EDC.HCl(5.2g，2.7mmol；1.2当量)和DMAP(3.3g，2.7mmol；1.2当量)，随后添加1-羟基苯并三唑，并且允许反应混合物在室温下搅拌16小时。一旦反应结束，减压蒸馏THF，并且反应混合物用DCM(400mL)稀释，并依次用水(2×300mL)和盐水溶液(300mL)洗涤，在无水Na2SO4上干燥并且减压蒸发。通过柱层析纯化粗产物。
Figure BDA00002389754500301
结果：
Figure BDA00002389754500302
表5：1H NMR(CDCl3,400MHz)
  δ  裂分图形和J值   质子   基团
  8.02  d   1H   ArH
  7.83  m   1H   ArH
  7.17  d   1H   ArH
  6.52   s   1H   PyrH
  4.22   s   2H   CH2N
  4.12   q   2H   OCH2CH3
  2.35   s   3H   PyrCH3
  1.30   t   3H   CH3
步骤-6：向化合物5(1.0当量)的10体积异丙醇搅拌溶液添加饱和氨的异丙醇。将反应混合物搅拌12小时并且减压浓缩。通过中性氧化铝纯化残余物。
Figure BDA00002389754500311
结果：
Figure BDA00002389754500312
表6：1H NMR(CDCl3,400MHz)
  δ  裂分图形和J值   质子   基团
  8.02  d   1H   ArH
  7.83  m   1H   ArH
  7.17  d   1H   ArH
  6.52  s   1H   PyrH
  4.22   s   2H   CH2N
  4.12   q   2H   OCH2CH3
  4.0   bs   2H   NH2
  2.35   s   3H   PyrCH3
  1.30   t   3H   CH3
步骤-7：向化合物-7(1.0当量)的20体积四氯化碳搅拌溶液添加N-溴琥珀酰亚胺(1.1当量)，随后添加催化量的过氧化苯甲酰(0.1当量)。继而将反应混合物回流24小时。将反应混合物过滤以除去琥珀酰胺，并且将滤液用盐水洗涤、在无水Na2SO4上干燥以及减压蒸发。通过硅胶色谱纯化粗残余物。
Figure BDA00002389754500321
结果：
表7：1H NMR(CDCl3,400MHz)
  δ  裂分图形和J值   质子   基团
  7.63  d   1H   ArH
  7.54  d   1H   ArH
  7.04  d   1H   ArH
  4.56  s   2H   CH2Br
  3.88  s   3H   OCH3
步骤-8：将化合物-8(1.0当量)置于1.0当量异丙胺中，并且微波处理20分钟以提供需要的化合物9，化合物9通过柱层析纯化。
Figure BDA00002389754500331
结果：
Figure BDA00002389754500332
表8：1H NMR(CDCl3,400MHz)
  δ  裂分图形和J值   质子   基团
  7.63  d   1H   ArH
  7.54  d   1H   ArH
  7.04  d   1H   ArH
  3.88  s   3H   OCH3
  3.81  s   2H   CH2N
  2.97  m   1H   CH
  1.05  d   6H   CH3
步骤-9：向化合物9(1.0当量)的10体积二氯甲烷搅拌溶液添加2.0当量三乙胺和1.0当量氯甲酸苄氧酯，并且将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用碳酸氢钠骤冷，并且将化合物用二氯甲烷萃取、在硫酸钠上干燥、减压浓缩和通过柱层析纯化。
Figure BDA00002389754500341
结果：
Figure BDA00002389754500342
表9：1H NMR(CDCl3,400MHz)
  δ  裂分图形和J值   质子   基团
  7.63  d   1H   ArH
  7.54  d   1H   ArH
  7.19  m   5H   OCH2Ph
  7.04  d   1H   ArH
  5.34  s   2H   OCH2
  3.88  s   3H   OCH3
  4.22  s   2H   CH2N
  3.94  m   1H   CH
  1.25   d   6H   CH3
步骤-10：向化合物10(1.0当量)的10体积二甲基亚砜搅拌溶液添加1.0当量乙酸钯和0.1当量的1,1'-双(二苯膦基)二茂铁(dppf)催化剂，并且将反应混合物搅拌1小时，随后通入一氧化碳30分钟。将反应混合物过滤，并且将滤液减压浓缩和通过柱层析纯化。
结果：
Figure BDA00002389754500352
表10：1H NMR(CDCl3,400MHz)
  δ  裂分图形和J值   质子   基团
  11.0  bs   1H   OH
  8.12  d   1H   ArH
  7.98  d   1H   ArH
  7.48  d   1H   ArH
  7.19  m   5H   OCH2Ph
  5.34  s   2H   OCH2
  4.22  s   2H   CH2N
  3.94  m   1H   CH
  3.88  s   3H   OCH3
  1.25  d   6H   CH3
步骤-11：化合物-12至化合物-13的转化是一个三步过程，在第一步骤中，将5-氨基戊酸用在THF和水的混合物(1:1，20体积)中的1.2当量boc酸酐和3当量碳酸钠处理。在12小时后，将反应混合物浓缩以除去THF、用柠檬酸中和并用二氯甲烷萃取。将所获得的12的Boc衍生物在1.2当量偶联剂BOP-Cl存在下溶解于含有1.0当量三乙胺、1.0苄氧胺的10体积DCM中，偶联反应在3小时内完成，分离的产物用10体积DCM中的1.0当量三氟乙酸处理，最后反应混合物用碳酸氢钠中和，并且在二氯甲烷中萃取化合物-13。
结果：
Figure BDA00002389754500362
表11：1H NMR(CDCl3,400MHz)
  δ  裂分图形和J值   质子   基团
  7.19  m   5H   OCH2Ph
  4.79  s   2H   OCH2
  2.65  m   2H   CH2NH2
  2.18  d   2H   CH2
  1.57  m   2H   CH2
  1.55  m   2H   CH2
步骤-12：室温下向化合物11(1.0当量)和化合物-13(1.0当量)的DCM(10体积)搅拌溶液中添加EDC.HCl(1.2当量)和DMAP(1.2当量)，并且允许反应混合物在室温搅拌16小时。一旦反应结束，将反应混合物用DCM(200mL)稀释，并依次用水(2×300mL)和盐水溶液(300mL)洗涤，在无水Na2SO4上干燥并减压蒸发。通过硅胶柱层析纯化粗产物以提供化合物14。
Figure BDA00002389754500371
结果：
Figure BDA00002389754500372
表12：1H NMR(CDCl3,400MHz)
  δ  裂分图形和J值   质子   基团
  7.95  s   1H   ArH
  7.94  d   1H   ArH
  7.45  d   1H   ArH
  7.19  m   10H   OCH2Ph
  5.34  s   2H   OCH2
  4.79   s   2H   OCH2
  4.22   s   2H   NCH2
  3.94   m   1H   CH
  3.88   s   3H   OCH3
  3.20   m   2H   NCH2
  2.18   t   2H   COCH2
  1.59   m   2H   CH2
  1.57   m   2H   CH2
  1.25   d   6H   CH3
步骤-13：将化合物-14溶解于四氢呋喃和甲醇(1:1，10体积)的混合物中，随后添加1.2当量氢氧化锂水溶液并且搅拌过夜。反应混合物用柠檬酸中和，并且过滤沉淀的产物。
Figure BDA00002389754500381
结果：
Figure BDA00002389754500382
表13：1H NMR(CDCl3,400MHz)
  δ  裂分图形和J值   质子   基团
  11.0  s   1H   OH
  8.11  s   1H   ArH
  8.04  d   1H   ArH
  7.58  d   1H   ArH
  7.19  m   10H   OCH2Ph
  5.34  s   2H   OCH2
  4.79  s   2H   OCH2
  4.22  s   2H   NCH2
  3.94  m   1H   CH
  3.20  m   2H   NCH2
  2.18  t   2H   COCH2
  1.59  m   2H   CH2
  1.57  m   2H   CH2
  1.25  d   6H   CH3
步骤-14：室温下向化合物15(1.0当量)和化合物-6(1.0当量)的DCM(10体积)搅拌溶液中添加EDC.HCl(1.2当量)和DMAP(1.2当量)，并且允许反应混合物在室温搅拌16小时。一旦反应结束，将反应混合物用DCM(200mL)稀释，并依次用水(2×300mL)和盐水溶液(300mL)洗涤，在无水Na2SO4上干燥并且减压蒸发。通过硅胶柱层析纯化粗产物以提供化合物16。
Figure BDA00002389754500391
结果：
Figure BDA00002389754500401
表14:1H NMR(CDCl3,400MHz)
  δ  裂分图形和J值   质子   基团
  8.02   s   1H   ArH
  8.01   s   1H   ArH
  7.93   d   1H   ArH
  7.83   d   1H   ArH
  7.49   d   1H   ArH
  7.19   m   10H   OCH2Ph
  7.17   d   1H   ArH
  5.34   s   2H   OCH2
  5.28   s   1H   PyrH
  4.79   s   2H   OCH2
  4.22   s,s   4H   NCH2
  4.12   q   2H   OCH2CH3
  3.94   m   1H   CH
  3.20   m   2H   NCH2
  2.35   s   3H   PyrCH3
  2.18   t   2H   COCH2
  1.59   m   2H   CH2
  1.57   m   2H   CH2
  1.3   t   3H   OCH2CH3
  1.25   d   6H   CH3
步骤-15：向化合物16(1.0当量)的MeOH(400mL)溶液添加(10%)钯碳(0.2当量)，并且在(H2)球囊压力下室温搅拌4小时。反应混合物在硅藻土垫（celite pad）上过滤，用甲醇(300mL)洗涤滤床；将滤液减压蒸发以产生化合物17。
Figure BDA00002389754500411
结果：
Figure BDA00002389754500421
表15：1H NMR(CDCl3,400MHz)
  δ  裂分图形和J值   质子   基团
  8.02  s   1H   ArH
  8.01  s   1H   ArH
  7.93  d   1H   ArH
  7.83  d   1H   ArH
  7.49  d   1H   ArH
  7.17  d   1H   ArH
  5.28  s   1H   PyrH
  4.22  s,s   4H   NCH2
  4.12  q   2H   OCH2CH3
  3.20  m   2H   NCH2
  2.97  m   1H   CH
  2.35  s   3H   PyrCH3
  2.18  t   2H   COCH2
  1.59  m   2H   CH2
  1.57  m   2H   CH2
  1.3  t   3H   OCH2CH3
  1.25  d   6H   CH3
结果：
Figure BDA00002389754500431
表16：C13NMR值：
Figure BDA00002389754500432
本公开内容尤其提供了用于治疗癌症的组合物和方法。尽管已经讨论主题公开内容的具体实施方案，但是以上说明书是举例说明而非限制性的。阅读本说明书后，本文中的系统和方法的许多变化方案对于本领域技术人员将变得显而易见。所要求保护的系统和方法的完整范围应当参考权利要求及其等同的完整范围和本说明书及这类变化方案来确定。

Claims (10)

1.一种化合物，包括：
式I：
Figure FDA00002389754400011
其中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6是以下基团中的至少一种：氢、甲基、胺、环己基甲基醚、丁氧基、丙氧基、卤素(氯或氟)、巯基、烷基、烷基巯基、乙酰基巯基、二硫化物、酰基、酰基烷基、链烯基、烷基硫代烷基、炔基、烷氧基芳基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基硫代烷基、环烷基、醚、酯、杂芳基、杂环基、低级烷基、砜、亚砜、羟烷基、CF3、CH2Cl、
Figure FDA00002389754400021
2.根据权利要求1所述的化合物，还包括：
Figure FDA00002389754400022
其中，
R1独立地代表以下基团中的至少一种：
Figure FDA00002389754400031
R2独立地代表以下基团中的至少一种：氢、羧基、胺、-NH-CO-NH-、-NH-CO-CH2-NH-、
Figure FDA00002389754400032
Figure FDA00002389754400033
和任一前述基团的类似基团；
其中，n代表0至11的整数，
R3独立地代表以下基团中的至少一种：氢、甲基、乙基、丁基、胺、-NH-CO-、丙烯醛、
Figure FDA00002389754400034
R4独立地代表以下基团中的至少一种：
Figure FDA00002389754400035
Figure FDA00002389754400041
R5独立地代表CF3和(CH)nCl中的至少一种；
其中n是0至11的整数；
R6独立地代表以下基团中的至少一种：
Figure FDA00002389754400042
3.根据权利要求2所述的化合物，还包括：
Figure FDA00002389754400043
4.根据权利要求1所述的化合物，还包括：
可药用的式I化合物是酒石酸盐、乙磺酸盐、甲磺酸酯、硫酸盐、水合物、盐酸盐和溶剂化物中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中施用法是经口、局部、经皮、靶向递送和持续释放中的至少一种。
6.根据权利要求4所述的化合物，还包括：
将式I配制用于治疗癌症。
7.一种用于治疗癌症的组合物，其包含：
式I化合物、可药用稳定剂、稀释剂、表面活性剂、填料、粘合剂和润滑剂。
8.根据权利要求7所述的组合物，还包含：
式I化合物、式I的前药、式I的异构体、手性化合物、对映体和外消旋混合物。
9.一种用于化合物的试剂盒，其包括：以片剂、眼科溶液剂、注射剂和经皮制剂中至少一种形式的式I化合物。
10.根据权利要求9所述的试剂盒，还包括用于治疗癌症和其他并发症的说明书。
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