CN102918165A - 患有炎症疾病的受试者对细胞因子靶向药物（CyTD）的早期反应或无反应预测的基因和基因组合 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及人类医药的领域，并且尤其涉及患有炎症疾病的受试者对细胞因子靶向药物（CyTD）治疗的反应性的诊断/预后的领域。更准确地说，本发明关注用于CyTD反应或无反应的表型的体外诊断/预后的方法，包括：（a）根据受试者生物样本确定包括基因MAPK14；或基因MAPK14和S100A9；或基因MAPK14和GNLY；或表2的6个基因；或基因S100A9；或基因S100A9、IL2RB和CASP5；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK和GNLY；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5和UTP14C的表达谱，或者（i）和（ii）表达谱中任意一个的等同表达谱，以及任选地一个或更多个看家基因，（b）获得的表达谱与至少一个参考表达谱进行比较，以及（c）根据所述比较确定反应或无反应的表型。本发明还涉及用于进行所述方法的试剂盒和核酸微阵列。本发明还涉及治疗患有炎症疾病的患者的方法。
Description
背景技术
细胞因子靶向药物（Cytokine targeting drugs）比如TNFα阻断剂（此后称为“TBA”）越来越多地用于各种炎症疾病的治疗中。这种TBA被批准的第一个适应症是类风湿关节炎和克罗恩氏病（Crohn′s disease）。类风湿关节炎（RA）是一种主要病因不明的慢性、渐进性、使人衰弱的（debilitating）自身免疫疾病，影响了约1%的人口（1）。RA特征在于滑膜的慢性炎症，其最终导致关节损伤、疼痛和障碍（2）。RA的临床表现（clinical spectrum）是异质性的（heterogeneous），从轻微到严重不等，具有涉及的二次器官系统（secondary organ system）的差异。目前的治疗反应率上差异进一步说明了疾病异质性。通常用所谓的疾病修饰抗风湿药（DMARDs）（disease-modifying anti-rheumatic drugs）比如氨甲喋呤（MTX）开始一线治疗。约30%的患者显示出欠佳的反应或不能耐受传统DMARDs（3）。在这些患者中，用“生物制剂”起始二线治疗，其为阻断被认为是有助于疾病进展的分子或细胞的试剂，比如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1（IL-1）或者B和T-细胞。目前确实可获得九种生物制剂，各具有重叠的或独特的作用机制（4）。对这种治疗的反应率有很大的不同，大量患者对治疗仍然是难治愈的或者仅显示部分改善（5）。药物作用机制的理解不完整以及疾病异质性意味着没有在治疗起始之前鉴定患者对各种生物制剂适合性的方法。建立合理的基础，在此基础上针对特定生物制剂选择患者，将有助于患者被更有效地治疗；对有可能反应的那些患者起始考虑中的生物制剂，而可以为不太可能有反应的患者提供另一种治疗。
缺少关于生物制剂疗效和安全性的可靠文献，并且考虑到不反应的或经历严重副作用的患者的百分比、RA的破坏性以及无效生物治疗的社会成本，强烈需要在开始疗法之前对成功进行预测。临床上的或者基于放射照像的测试将最有可能评估病症时为时已晚而不能保护关节免于不可逆的破坏。理想的，作为疗法反应性的预测物，分子生物标志物标记（signature）应当在疗法开始之前在易于获得的生物样本中获得，比如外周血。考虑到RA的系统性质，以及系统性和器官特异性部分之间的关联，外周血可能不会直接隐含对疾病病理机制的理解，但它特别适于分析基因的表达谱，其提供了一个框架来选择临床相关的生物标志物。此外，基于血的测试还比基于滑膜组织的测试对患者具有更小的侵入性。
最终，这可能会导致个体化形式的医药，借此最适合的疗法将被应用到个体患者。
这同样适用于TBA已被批准的或者初步结果表明TBA可能会是有用的治疗的其它炎症疾病。目前，除RA或克罗恩氏病的治疗以外，TBA已批准用于治疗强直性脊柱炎、银屑病关节炎、斑块状银屑病和溃疡性结肠炎（特别是参见英夫利昔单抗和依那西普的FDA标签）。此外，初步结果表明TBA在若干其它炎症疾病中可能是有用的治疗，比如血管炎（特别是白塞氏病、变应性肉芽肿性血管炎（churg-strauss vasculitis）、结节性多动脉炎和巨细胞性关节炎）；韦格纳肉芽肿（Wegener′s granulomatosis）；结节病；成人发病的斯提耳氏病（Still’s disease）、多肌炎/皮肌炎和系统性红斑狼疮（SLE）（31和32）。
在所有情况下，只有部分（尽管有时高的比例）用TBA治疗的患者显示对治疗的临床反应（特别是参见英夫利昔单抗
和依那西普的FDA标签）。因此，对于其中TBA可能有用的所有疾病，能够预测受试者对TBA治疗作出反应或不反应的能力将非常有用。
一种深入了解存在于病理生理过程中的分子标记的非常强大的方式来自于DNA微阵列技术，该技术允许在具有临床定义的疾病的患者当中在血液和组织样本中鉴别差异表达的基因部分。这些差异表达的基因可能对导致疾病的生物途径提供深入了解，并代表早期诊断、预后和反应预测的分类物（classifier）。
使用这种多级且相对昂贵的技术受多个缺陷的困扰，这在很大程度上取决于完美标准化的条件。可能影响灵敏度和重现性的因素范围从样本的不同、起始RNA材料在数量和质量上的差异、扩增和做标记的策略和染料到探针序列和杂交条件。此外，标准化(normalization)和数据分析算法使用的标准化方法的缺乏可影响结果。此外，大多数微阵列研究未经过前瞻性规划且往往没有详细的协议，而是倾向于利用已有的样本。因此，结果的验证在微阵列研究中是必不可少的步骤，并且必须设置质量标准。
基于收集于治疗基线处的生物样本（滑膜或外周血）的回顾性分析，一些研究小组已经探讨了鉴定能够根据患者对治疗的反应对他们进行分类的分子特性（单核苷酸多态性、基因表达等）的可能性。特别是，许多关注已给予了TNF-α阻断剂英夫利昔单抗，几年前由T Lequerré和同事对基于基因表达的对疗法的反应的预测做出第一份报告（6）。自此，其它几个小组也相似地报告了大规模的外周血基因表达分析作为对英夫利昔单抗的反应的预测的手段（7）（8）（9）。所有这些研究报告了差异表达基因及其组合用于预测对治疗的反应。
这些研究为在基线治疗预测对英夫利昔单抗的反应提供重要的概念证据。无论如何，正如所有这类研究，利用微阵列技术，在相对较小的患者群中同时测量成千上万个基因，冒着过度拟合（over-fitting）数据的风险，导致假阳性结果。此外，这些研究的单中心性质可能会将所鉴定的基因的相关性限制到一个更广且更加人口统计学上多样的群体。
本发明通过将来自多个现有研究的信息进行组合克服了这些缺点。这种方法可以提高结果的可靠性和普遍性。定量方法显示出广泛的应用于将元分析(meta-analysis)方法应用到基因组范围的数据用于生物发现的目的，在这样的方法中处理（address）一组相关研究假设的个体研究经统计整合和分析用来确定干预的有效性（元分析）。元分析已经用于鉴定两组之间差异表达的基因用来比较在不同微阵列平台上获得的结果（跨平台分类），用来鉴定来自异源数据集的样本之间的重叠，用来鉴定共同表达的基因或者用来重建基因网络。
多基因表达微阵列数据集的元分析提供辨别基因表达标记，所述辨别基因表达标记是在大量微阵列样本上所鉴定且验证的，由不同实验室和微阵列技术产生。通过这种方法产生的预测模型比单一数据集所产生的得到更好的验证，同时也展现了高的预测能力和改进的普适性能。
在本发明中，根据Ramasamy等人（10）描述的在微阵列数据集上进行元分析的分步方法进行元分析（1-鉴定合适的微阵列研究；2-从研究中提取数据（这一步骤也涉及从所选研究的作者获得额外信息）；3-制备个体数据集；4注释个体数据集；5-解决探针和基因之间的多-对-多关系；6-组合研究特异性估计；7-分析、描述和解释结果）。
因此鉴定了对英夫利昔单抗疗法的将反应者和无反应者之间差异表达的61个基因。此外，两个个体基因已被发现与测试受试者的英夫利昔单抗反应或无反应表型高度相关，并且最少数目基因的几个组合被提出作为RA患者中对抗-TNF治疗的初期（第14周和第22周）反应的预测。这些组合包括那些已知参与英夫利昔单抗的炎症或免疫过程而非代谢途径的基因，这明确表示所述组合用于预测患有其它炎症疾病的患者对TNFα-阻断剂（TBA）反应或无反应表型的普遍有用性是合理的，尤其是那些TBA已被批准的或者初步研究中已显示是有用的疾病。
发明内容
因此本发明涉及细胞因子靶向药物（此后称为CyTD，比如TNFα-阻断剂，此后称为TBA）反应或无反应的表型的体外诊断或预后的方法，包括：
（a）根据患有炎症疾病的受试者的生物样本确定包括如下或由如下组成的表达谱：
（i）基因MAPK14；或基因MAPK14和S100A9；或基因MAPK14和GNLY；或表2的61个基因；或
（ii）基因S100A9；或基因S100A9、IL2RB、和CASP5；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、和GNLY；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、和UTP14C，或者
（iii）（i）和（ii）表达谱中任意一个的等同表达谱，
以及任选地一个或更多个看家基因，
（b）获得的表达谱与至少一个参考表达谱进行比较，以及
（c）根据所述比较确定CyTD反应或无反应的表型。
本发明还涉及用于为患有炎症疾病的患者设计CyTD治疗的方法，所述方法包括：
（a）根据所述受试者的生物样本确定包括如下或由如下组成的表达谱：
（i）基因MAPK14；或基因MAPK14和S100A9；或基因MAPK14和GNLY；或表2的61个基因；或
（ii）基因S100A9；或基因S100A9、IL2RB、和CASP5；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、和GNLY；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、和UTP14C，或者
（iii）（i）和（ii）表达谱中任意一个的等同表达谱，
以及任选地一个或更多个看家基因，
（b）获得的表达谱与至少一个参考表达谱进行比较，
（c）根据所述比较确定CyTD反应或无反应的表型，以及
（d）根据所述鉴定的CyTD反应或无反应表型设计CyTD治疗的剂量。
本发明还涉及用CyTD治疗患有炎症疾病的患者的方法，包括：
（a）使用本发明的方法根据所述受试者生物样本确定CyTD反应或无反应表型的存在，以及
（b）按照步骤（a）的结果调整CyTD治疗。
所述CyTD治疗的调整可存在于：
-如果受试者已被诊断为CyTD无反应的，降低或抑制所述CyTD治疗，或
-如果受试者已被诊断为CyTD反应的，延续所述CyTD治疗。
本发明还涉及CyTD在炎症疾病治疗中的新用途，包括步骤：
（a）使用本发明的方法根据患有炎症疾病的受试者的生物样本确定CyTD反应或无反应表型的存在，以及
（b）相对于步骤（a）的结果确定待施用的CyTD剂量。
任选地；向受试者施用步骤（b）中确定的CyTD剂量。
因此本发明涉及CyTD，用于治疗炎症疾病，其中向患有所述炎症疾病的受试者施用CyTD，其中使用本发明的方法所述受试者已被诊断和/或预后为反应性的。
本发明还涉及CyTD用于制备用于在患有炎症疾病的受试者中治疗所述炎症疾病的药物的用途，其中使用本发明的方法所述受试者已被诊断和/或预后为反应性的。
贯穿本说明书，“炎症疾病”是指涉及导致身体损伤的非受控炎症过程的疾病，并包括通常被本领域技术人员视为炎症疾病的任何疾病。有利地，所述炎症疾病已知涉及，至少在一些情况下，致病性炎症细胞因子（IL-1、IL-6、IL15、IL-17、IL-18、IL-23或TNF-α）分泌。然后本发明的方法允许诊断这种致病性炎症细胞因子分泌在受试的受试者中的存在，来预测他/她对CyTD治疗的反应能力，并且因此鉴于其CyTD反应/无反应表型调整他/她的治疗。甚至更有利的，所述炎症疾病已知涉及，至少在一些情况下，致病性TNF-α的分泌。然后本发明的方法允许诊断这种致病性TNF-α分泌在受试的受试者中的存在，来预测他/她对TBA治疗的反应能力，并且因此鉴于其TBA反应/无反应表型调整他/她的治疗。这种炎症疾病可以是自身免疫或非自身免疫来源的。本发明的方法和试剂盒对其有用的，尤其是用于确定TBA反应或无反应表型的炎症疾病的非限制性实例包括类风湿关节炎（RA）、克罗恩氏病、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、斑块状银屑病、溃疡性结肠炎、血管炎（特别是白塞氏病、变应性肉芽肿性血管炎、结节性多动脉炎和巨细胞性关节炎）；韦格纳肉芽肿；结节病；成人发病的斯提耳氏病、多肌炎/皮肌炎和系统性红斑狼疮（SLE）。本发明的方法对其是有用的优选的疾病的组是那些TBA已被批准用于其治疗中的：类风湿关节炎（RA）、克罗恩氏病、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、斑块状银屑病、溃疡性结肠炎。本发明的方法尤其适用于确定患RA的患者的TBA反应或无反应表型。
对于类风湿关节炎（RA），由于通常用所谓的疾病修饰抗风湿药（DMARDs）起始一线治疗，本发明还涉及治疗患RA的受试者的方法，包括步骤：
（a）向所述患RA的受试者施用治疗剂量的DMARD，
（b）使用本发明的方法根据所述患RA的受试者生物样本确定CyTD反应或无反应表型的存在，以及
（c）相对于步骤（b）的结果确定待施用的CyTD剂量。
因此，本发明还涉及DMARD和CyTD的组合用于治疗RA，包括步骤：
（a）向患RA的受试者施用治疗剂量的DMARD，
（b）使用本发明的方法根据所述患RA的受试者生物样本确定CyTD反应或无反应表型的存在，以及
（c）相对于步骤（b）的结果确定待施用的CyTD剂量。
任选地；向受试者施用步骤（c）中确定的CyTD剂量。
在一个优选实施方式中，DMARD是氨甲喋呤（MTX）。
通过“细胞因子靶向药物”或“CyTD”是指中和细胞因子信号的任何分子，特别是通过结合和中和细胞因子或其受体的任何分子。这样的结合和中和分子可能特别是特异于所述细胞因子或细胞因子受体的抗体或其片段、细胞因子受体拮抗剂、或结合和中和所述细胞因子或细胞因子受体的任何其它分子，比如重组蛋白质。所述CyTD优选靶向炎症细胞因子如IL-1、IL-6，IL-15，IL-17，IL-18，IL-23或TNF-α或这些炎症细胞因子的受体。靶向IL-1信号的分子包括IL-1的单克隆抗体，比如康纳单抗（Canakinumab）（商品名
）、人抗-IL-1β的单克隆抗体；IL-1受体拮抗剂如阿那白滞素（商品名
）以及IgG1Fc部分和人IL-1RI和IL-1AcP配体结合结构域之间的融合蛋白比如利纳西普（Rilonacept）（商品名ArcalystTM）。靶向IL-6信号的分子尤其包括塔西单抗（Tocilizumab），一种抗-IL-6R单克隆抗体。靶向IL-15信号的分子尤其包括HuMax-IL-15（AMG 714），一种抗-IL-15单克隆抗体。靶向IL-17信号的分子尤其包括AIN457，一种抗-IL-17A单克隆抗体。贯穿本说明书中，CyTD的优选实施方式是“TNFα-阻断剂”或“TBA”。
通过“TNFα-阻断剂”或“TBA”，此处是指能够中和TNFα作用的生物剂。所述剂优选是蛋白质比如可溶性TNFα受体，例如培那西普（Pegsunercept），或抗体。在另一个优选实施方式中，所述剂是单克隆抗体。在甚至另一个优选实施方式中，所述剂选自依那西普
英夫利昔单抗
阿达木单抗
和赛妥珠单抗（Certolizumab pegol）
在甚至更优选的实施方式中，所述剂是英夫利昔单抗。
在根据本发明的任意方法的尤其优选的实施方式中，炎症疾病是类风湿关节炎，并且CyTD是英夫利昔单抗，一种特定的TBA。
根据本发明“CyTD反应表型”被定义为受试者对CyTD施用的反应状态。“反应状态”是指所述受试者（称作CyTD反应受试者或反应受试者或反应性受试者：出于本申请的目的，这些术语是相似的）对治疗反应，即治疗在所述受试者中是有效的。反应的定义是临床症状的改善。根据ACR20、ACR50、ACR70准则（11）和/或在14或22周的EULAR准则或者DAS28变化>1.2进行这种反应的定量。甚至更优选的是在14周的EULAR反应准则。这些准则（31）已经由重组领域专业人士的组织（ACR：美国风湿病学院；EULAR：欧洲抗风湿联盟）所建立。因此这些准则是本领域技术人员公知的并且不需要在这里详述。
相反，“CyTD无反应表型”是指在所述受试者中没有反应的状态（此处称为CyTD无反应受试者或无反应受试者或无反应性受试者：这些术语在本申请上下文中应当被认为是具有相同含义的），意味着所述受试者对于治疗仍然是难治愈的。
在任意上述本发明的诊断/预后体外方法的优选实施方式中，所述受试者是患RA的受试者。“患RA的受试者”是符合美国风湿病学院（ACR）RA准则（11）的受试者。在另一个实施方式中，所述受试者没有用CyTD治疗；在另一个实施方式中，所述受试者用CyTD治疗。
这将很容易地相信，当所述受试者没有用CyTD治疗时，本发明的方法允许所述受试者的反应性/无反应性的预后。因此，在本实施方式中，本发明的方法允许本领域技术人员预后（即鉴定）对CyTD治疗反应易感的受试者。鉴于RA的破坏性质和无效生物治疗的社会成本，这是非常重要的。此外，由于本发明的这种实施方式允许在起始任何治疗之前鉴定无反应受试者，一位经治疗的受试者遇到严重副作用的风险大大降低。
当根据本发明的受试者用CyTD治疗时，本发明的方法，对于诊断受试者是否对所述CyTD反应，并且所述受试者是否将因此受益于所述治疗的延续，是有用的。此外，它们对于诊断对治疗不反应的患者是有用的，即对于CyTD是难治愈的，因此应当迅速转移到另一疗法。考虑到RA的使人衰弱的性质，这一成果是至关重要的。特别是，本发明的方法允许在CyTD治疗开始后第14周或22周进行诊断。
在本说明书中，针对CyTD所描述的还特别适用于TBA，其是CyTD在根据本发明的任何方法或试剂盒中的优选实施方式。
“生物样本”可以是取自受试者的任何样本，比如血清样本、血浆样本、尿样本、血液样本、淋巴样本或活检。这种样本必须允许确定包含如下或由如下组成的表达谱：
（i）基因MAPK14；或基因MAPK14和S100A9；或基因MAPK14和GNLY；或表2的61个基因；或
（ii）基因S100A9；或基因S100A9、IL2RB、和CASP5；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、和GNLY；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、和UTP14C，或者
（iii）（i）和（ii）表达谱中任意一个的等同表达谱，
以及任选地一个或更多个看家基因。
用于确定表达谱的优选生物样本包括样本比如血液样本、血浆样本、淋巴样本、或活检。优选地，生物样本是血液样本。实际上，可通过完全无害的血液收集从患者获得这种血液样本，从而允许CyTD反应或无反应表型的非侵入性诊断。
通过“表达谱”表示包含如下或由如下组成的基因的组的表达水平：
（i）基因MAPK14；或基因MAPK14和S100A9；或基因MAPK14和GNLY；或表2的61个基因；或
（ii）基因S100A9；或基因S100A9、IL2RB、和CASP5；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、和GNLY；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、和UTP14C，或者
（iii）（i）和（ii）表达谱中任意一个的等同表达谱，
以及任选地一个或更多个看家基因，因为这些表达谱已被证明与评价受试者的反应/无反应表型尤其相关。在一个最优选实施方式中，用于诊断CyTD治疗开始后第14周或22周受试者是否反应的表达谱包括或优选由如下组成：基因IL2RB、S100A9、和CASP5，或者基因S100A9或其等同表达谱，或者任选地一个或更多个看家基因。在另一个最优选实施方式中，用于诊断CyTD治疗（尤其是TBA治疗）开始后第14周或22周的反应性的表达谱包括或优选由如下组成：基因MAPK14和S100A9，或其等同表达谱，或者任选地一个或更多个看家基因。在另一个最优选实施方式中，用于诊断CyTD治疗（尤其是TBA治疗）开始后第14周或22周的反应性的表达谱包括或优选由如下组成：基因S100A9或其等同表达谱，或者任选地一个或更多个看家基因。在另一个最优选实施方式中，用于诊断CyTD治疗（尤其是TBA治疗）开始后第14周或22周的反应性的表达谱包括或优选由如下组成：基因MAPK14和GNLY，或其等同表达谱，或者任选地一个或更多个看家基因。
确定CyTD反应或无反应表型的存在凭借在步骤（b）中将获得的表达谱与至少一个参考表达谱的比较而进行。
术语“等同表达谱”此处涉及如下的表达谱：
（i）基因MAPK14；或基因MAPK14和S100A9；或基因MAPK14和GNLY；或表2的61个基因，或
（ii）基因S100A9；或基因S100A9、IL2RB、和CASP5；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、和GNLY；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、和UTP14C，
其中，一些基因的添加、删除或取代不显著改变测试的可靠性，并且被视为“可接受的表达谱”。作为一个实例，相同代谢途径的其它基因对本发明所描述的组的一些基因的添加或取代也应当被视为等同表达谱。例如S100A8等同于S100A9，并且在其中S100A9被S100A8所替换的任何上述（i）或（ii）表达谱（即：包括或由如下组成的表达谱：基因MAPK14和S100A8；表2的8或61个基因，其中S100A9被S100A8所替换；或者基因S100A8；或基因S100A8、IL2RB、和CASP5；或基因S100A8、IL2RB、KLRK1、HCK和GNLY；或基因S100A8、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5和UTP14C）也应当被视为上述（i）和（ii）表达谱的等同表达谱，因此包括在本发明的范围内。更通常被视为等同表达谱的是，在其中一些基因被属于相同生物网络的基因所替换的任何表达谱，比如下面图2和3中所述的。
术语“可接受的表达谱”此处涉及能够正确划分至少60%，优选65%，以及更优选70%所分析的样本的表达谱，具有至少60%，优选65%，以及更优选70的灵敏度和特异性。灵敏度值定义为：对CyTD治疗真正临床上反应的以及使用本发明的测试划分为反应的患者的数目相对于所有用CyTD治疗的患者的比。特异性测量使用本发明的测试所正确鉴定的对CyTD治疗真正临床上不反应的患者相对于所有用CyTD治疗的患者的比例。
通过“最优表达谱”表示能够正确划分至少80%所分析的样本的表达谱，具有灵敏度或至少80%的灵敏度。
尽管如下的列表：
（i）基因MAPK14；或基因MAPK14和S100A9；或基因MAPK14和GNLY；或表2的61个基因，或
（ii）基因S100A9；或基因S100A9、IL2RB、和CASP5；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、和GNLY；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、和UTP14C，
已经被确定为评价反应性/无反应性的最优表达谱，等同表达谱比如上面所定义的，仍然允许评价反应性，具有可接受的可靠性。在一些具体的实施方式中，如下的亚列表：
（i）基因MAPK14；或基因MAPK14和S100A9；或基因MAPK14和GNLY；或表2的61个基因，或
（ii）基因S100A9；或基因S100A9、IL2RB、和CASP5；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、和GNLY；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、和UTP14C，
仍然允许评价反应性，具有良好的可靠性并且应当被视为可接受的表达谱。
而用于确定CyTD（尤其是TBA）反应或无反应表型的表达谱可包括和不仅由如下组成：
（i）基因MAPK14；或基因MAPK14和S100A9；或基因MAPK14和GNLY；或表2的61个基因；或
（ii）基因S100A9；或基因S100A9、IL2RB、和CASP5；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、和GNLY；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、和UTP14C，或者
（iii）（i）和（ii）表达谱中任意一个的等同表达谱，
以及任选地一个或更多个看家基因，优选的是表达谱由或者主要由上述（i）、（ii）或（iii）表达谱之一组成，任选地具有一个或更多个看家基因，表示不超过50、40、30、25、20个，优选不超过15个，优选不超过10个，优选不超过9、8、7、6、5、4、3、2或1个不是属于上述（i）、（ii）或（iii）表达谱或看家基因之一的基因包括在表达谱中。
通过“看家基因”，意思是以相对恒定的水平在很多或所有已知情况当中组成性表达的基因，因为它们编码细胞一直需要的蛋白质，因此它们对于细胞是必要的并且在任何条件下总是存在。假设它们的表达不受实验条件影响。它们编码的蛋白质通常参与细胞生存（sustenance）或维持所必需的基本功能。可用于本发明方法的看家基因的非限制性实例包括：
-HPRT1（次黄嘌呤磷酸核糖转移酶1），
-UBC（泛素C），
-YWHAZ（酪氨酸3-单加氧酶/色氨酸5-单加氧酶激活蛋白，zeta多肽），
-B2M（beta-2-微球蛋白），
-GAPDH（甘油醛-3-磷酸脱氢酶），
-FPGS（叶酸多聚谷氨酸合成酶），
-DECR1（2,4-二烯酰基CoA还原酶1，线粒体），
-PPIB（肽酰脯氨酰异构酶B（亲环素B）），
-ACTB（肌动蛋白β），
-PSMB2（蛋白酶体（前体（prosome），巨蛋白因子（macropain））亚基，β型，2），
-GPS1（G蛋白途径抑制因子1），
-CANX（钙联蛋白），
-NACA（新生多肽相关复合物α亚基），
-TAX1BP1（Tax1（I型人T-细胞白血病病毒）结合蛋白1），和
-PSMD2（蛋白酶体（前体，巨蛋白因子）26S亚基，非-ATP酶，2）。
优选，用于本发明方法标准化的看家基因的数目包括在1至5之间，优选3个。
确定反应或无反应表型的存在凭借在步骤（b）中将获得的表达谱与至少一个参考表达谱的比较而进行。
“参考表达谱”是预定的表达谱，获自来自具有已知特定反应状态的受试者的生物样本。为了使得这种比较有意义且强大，通过训练根据如下步骤所获得的算法而确定“参考表达谱”：
-收集获自反应或无反应患者的生物样本的表达谱，
-在上述患者的表达谱上训练算法，用于将所述表达谱划分为反应和无反应表型。
“获得的表达谱与参考表达谱的比较”可以被理解为将调整的算法应用到获得的表达谱上。
在具体的实施方式中，用于比较步骤（b）中测试样本的参考表达谱可能已获自来自CyTD反应受试者的生物样本（“CyTD反应参考表达谱”或“反应参考表达谱”；如此处所用这些表达是同义的），和/或来自CyTD无反应受试者的生物样本（“CyTD无反应参考表达谱”或“无反应参考表达谱”；如此处所用这些表达具有相同含义）。
优选地，至少一个参考表达谱是CyTD反应参考表达谱。或者，至少一个参考表达谱可以是CyTD无反应参考表达谱。更优选的是，CyTD反应表型的存在或不存在的确定是通过与至少一个反应者（responder）和至少一个无反应者参考表达谱比较而进行的。因此可使用一个反应参考表达谱和一个无反应参考表达谱进行诊断或预后。有利的是，为了获得更强大的诊断或预后，使用若干反应参考表达谱和若干无反应参考表达谱进行所述诊断或预后。
受试的受试者的表达谱与所述参考表达谱的比较，其允许基于他/她表达谱预测受试的受试者临床反应，可使用统计模型和机器学习技术（machine learningtechnologies）由本领域技术人员进行。PLS（偏最小二乘法）回归尤其与在小量（small）参考样本的情况下给出预测有关。也可以使用支持向量机（SVM）、逻辑回归、线性判别分析（Linear DiscriminantAnalysis）、随机森林（random forests）、k-NN最邻近法（nearest neighbour）或PAM（微阵列预测分析）统计方法进行比较。
可以通过本领域技术人员公知的任何技术来确定表达谱。尤其是，可在基因组和/或核酸和/或蛋白质水平测量各基因表达水平。在一个优选的实施方式中，通过测量各基因核酸转录物的量确定表达谱。在另一个实施方式中，通过测量各基因产生的蛋白质的量确定表达谱。
可以通过本领域技术人员公知的任何技术来测量核酸转录物的量。尤其是，可直接在提取的信使RNA（mRNA）样本上、或在通过本领域公知的技术从提取的mRNA制备的反转录互补DNA（cDNA）上进行测量。可以使用本领域技术人员公知的任何技术测量来自mRNA或cDNA样本的核酸转录物的量，包括核微阵列、定量PCR和用标记探针杂交。
在一个优选的实施方式中，使用定量PCR确定表达谱。定量，或实时PCR是一种本领域技术人员公知且容易获得的技术，不需要精确描述。
在一个具体的实施方式中，不应该被视为限制本发明的范围，使用定量PCR确定表达谱可以按照如下进行。简要地说，使用TaqMan Universal PCR Master Mix（Applied Biosystems）进行实时PCR反应。6μL的cDNA加入到含有7.5μL的TaqManUniversal PCR Master Mix、0.75μL的20×探针和引物的混合物以及0.75μl水的9μL PCR混合物中。反应由如下组成：一个在50℃的2分钟的起始步骤，随后在95℃的10分钟,以及40个扩增循环，包括在95℃15秒和在60℃1分钟。使用ABI 7900HT快速实时PCR系统（Applied Biosystems）可以进行反应和数据采集。通过记录对数生长期的扩增循环确定样本中模板转录物分子的数目（循环阈值或CT），在此期间可以检测背景荧光之上的荧光信号。因此，模板转录物分子的起始数目与CT负相关。使用“ΔΔCT法”测量基因的表达水平，简言之，通过一个或一组参考/看家基因和/或通过参考样本比如合并的样本或市售参考（比如qPCR人类通用参考(qPCR Human Universal Reference)cDNA，随机引物；Ozyme；réf639654）对基因进行标准化。
在另一个优选的实施方式中，通过利用核微阵列确定表达谱。
根据本发明“核微阵列”由附着至基底（substrate）上的不同核酸探针组成，其可以是微芯片、玻璃载片或微球尺寸的珠。微芯片可以由聚合物、塑料、树脂、多糖、二氧化硅或基于二氧化硅的材料、碳、金属、无机玻璃或硝酸纤维素构成。探针可以是核酸比如cDNAs（“cDNA微阵列”）或寡核苷酸（“寡核苷酸微阵列”），并且寡核苷酸长度上可以是大约25至大约60个碱基对或更短。
为了确定靶向核样本的表达谱，所述样本经标记，与微阵列在杂交条件下接触，导致与附着至微阵列表面的探针序列互补的靶向核酸之间复合物的形成。然后检测标记的杂交复合物的存在。微阵列杂交技术的许多变化对于本领域技术人员是可获得的。
在一个优选实施方式中，核微阵列是包括或由特异于如下的寡核苷酸组成的寡核苷酸微阵列：
（i）基因MAPK14；或基因MAPK14和S100A9；或基因MAPK14和GNLY；或表2的61个基因；或
（ii）基因S100A9；或基因S100A9、IL2RB、和CASP5；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、和GNLY；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、和UTP14C，或者
（iii）（i）和（ii）表达谱中任意一个的等同表达谱，
以及任选地一个或更多个看家基因。
优选，寡核苷酸约50个碱基长。承认的是，本发明的核酸微阵列或寡核苷酸微阵列包括特异于如上定义的等同表达谱的微阵列。
基于各基因的基因组序列（见表2Genbank登录号），使用本领域中已知的任何微阵列寡核苷酸设计方法，可以设计特异于表2任何基因的合适的微阵列寡核苷酸。尤其是，可以使用针对微阵列寡核苷酸的设计而开发的任何可获得的软件，比如，例如OligoArray软件（可在http://berry.engin.umich.edu/oligoarray/上获得）、GoArrays软件（可在http://www.isima.fr/bioinfo/goarrays/上获得）、阵列设计软件（可在http://www.premierbiosoft.com/dnamicroarray/index.html上获得）、Primer3软件（可在http://frodo.wi.mit.edu/primer3/primer3code.html上获得）或Promide软件（可在http://oligos.molgen.mpg.de/上获得）。
在另一个实施方式中，通过利用蛋白质微阵列确定表达谱。
在根据本发明的方法的一个具体的实施方式中，所述方法可以进一步包括确定至少一个用于诊断的额外参数。这种“用于诊断的参数”是不能单独用于诊断的参数，但是已被描述为展示反应性受试者和明显难以治愈的受试者之间显著差异值的参数，其还可因此用于细化（refine）和/或确认根据上述本发明方法的诊断。它们可显著包括取决于炎症疾病的相关临床参数。对于类风湿关节炎（RA），这种临床参数包括受试者疼痛的评价、晨僵时间、肿胀关节数、关节疼痛数等。优选，有用的参数或诊断确定自受试者的非侵入性生物样本。特别是，对于RA，它们可以选自特异于RA的标准生物参数。根据本发明，特异于RA的标准生物参数是临床医生通常用于监测RA治疗疗效的生物参数。特异于RA或自身免疫疾病的这些标准生物参数通常包括本领域技术人员所熟知的特定蛋白质的血清或血浆浓度。可以通过测试确定特异于RA的所述标准生物参数，测试包括抗核抗体测试（ANA测试）、C-反应蛋白测试（CRP测试）、红细胞沉降率（ESR测试）、环瓜氨酸肽抗体检测（CCP测试）、和类风湿因子测试。这些测试对于本领域技术人员是众所周知的，此处不作详细介绍。它们可单独使用或组合使用。
这种额外参数可用以确认使用包括如下或由如下组成的表达谱所获得的诊断：
（i）基因MAPK14；或基因MAPK14和S100A9；或基因MAPK14和GNLY；或表2的61个基因；或
（ii）基因S100A9；或基因S100A9、IL2RB、和CASP5；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、和GNLY；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、和UTP14C，或者
（iii）（i）和（ii）表达谱中任意一个的等同表达谱，
以及任选地一个或更多个看家基因。
本发明进一步涉及用于CyTD反应或无反应表型的体外诊断的试剂盒，包括至少一种用于确定包括如下或由如下组成的表达谱的试剂：
（i）基因MAPK14；或基因MAPK14和S100A9；或基因MAPK14和GNLY；或表2的61个基因；或
（ii）基因S100A9；或基因S100A9、IL2RB、和CASP5；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、和GNLY；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、和UTP14C，或者
（iii）（i）和（ii）表达谱中任意一个的等同表达谱，
以及任选地一个或更多个看家基因。
通过“用于确定表达谱的试剂”是指专门允许确定所述表达谱的试剂，即专门意图用于特异性确定包括在表达谱中的基因的表达水平的试剂。这种定义不包括用于确定任何基因表达水平的通用试剂，比如Taq聚合酶或扩增缓冲液，尽管这种试剂也可以被包括在根据本发明的试剂盒中。
在根据本发明的试剂盒的一个优选实施方式中，所述试剂盒专用于基于包括如下或由如下组成的表达谱的CyTD反应或无反应表型的体外诊断：
（i）基因MAPK14；或基因MAPK14和S100A9；或基因MAPK14和GNLY；或表2的61个基因；或
（ii）基因S100A9；或基因S100A9、IL2RB、和CASP5；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、和GNLY；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、和UTP14C，或者
（iii）（i）和（ii）表达谱中任意一个的等同表达谱，
以及任选地一个或更多个看家基因。
通过“专用的”是指本发明试剂盒中用于确定表达谱的试剂基本上由用于确定上述（i）、（ii）或（iii）表达谱，任选地一个或更多个看家基因的表达水平的试剂组成，并且因此包括用于确定除了上述（i）、（ii）或（iii）表达谱和看家基因中提到的那些以外的基因表达的最少试剂。例如本发明专用试剂盒优选包括不超过50、40、30、25、20种，优选不超过15种，优选不超过10种，优选不超过9、8、7、6、5、4、3、2或1种用于确定不是属于上述（i）、（ii）或（iii）表达谱之一并且不是看家基因的基因的表达水平的试剂。
这种用于CyTD反应或无反应表型的体外诊断的试剂盒可进一步包括用于确定反应性表型存在或不存在的说明书。
这种用于反应性表型体外诊断的试剂盒可进一步包括至少一种用于确定用于诊断的额外参数（比如标准生物参数）的试剂。尤其是，所述试剂用于进行任何如下测试：抗核抗体测试（ANA测试）、C-反应蛋白测试（CRP测试）、红细胞沉降率（ESR测试）、环瓜氨酸肽抗体检测（CCP测试）、和类风湿因子测试。
在用于根据本发明的反应性表型的体外诊断的任何试剂盒中，用于确定包括如下或由如下组成的表达谱的试剂：
（i）基因MAPK14；或基因MAPK14和S100A9；或基因MAPK14和GNLY；或表2的61个基因；或
（ii）基因S100A9；或基因S100A9、IL2RB、和CASP5；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、和GNLY；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、和UTP14C，或者
（iii）（i）和（ii）表达谱中任意一个的等同表达谱，
以及任选地一个或更多个看家基因，优选包括用于如下转录物的特异性定量扩增的特异性扩增引物和/或探针：
（i）基因MAPK14；或基因MAPK14和S100A9；或基因MAPK14和GNLY；或表2的61个基因；或
（ii）基因S100A9；或基因S100A9、IL2RB、和CASP5；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、和GNLY；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、和UTP14C，或者
（iii）（i）和（ii）表达谱中任意一个的等同表达谱，
以及任选地一个或更多个看家基因，和/或
用于检测如下的核微阵列：
（i）基因MAPK14；或基因MAPK14和S100A9；或基因MAPK14和GNLY；或表2的61个基因；或
（ii）基因S100A9；或基因S100A9、IL2RB、和CASP5；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、和GNLY；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、和UTP14C，或者
（iii）（i）和（ii）表达谱中任意一个的等同表达谱，
以及任选地一个或更多个看家基因。
可因此使用定量PCR和/或核微阵列，优选寡核苷酸微阵列和/或蛋白质微阵列，进行表达谱的确定。
此外，用于确定CyTD（特别是TBA）表型存在或不存在的说明书优选包括至少一个参考表达谱，或至少一个用于获得参考表达谱的参考样本。在一个优选的实施方式中，至少一个参考表达谱是反应性表达谱。或者，至少一个参考表达谱可以是无反应性表达谱。更优选的是，通过比较如上所述的反应和无反应表达谱进行反应性水平的确定。
本发明还涉及包括或由特异于如下的核酸组成的核酸微阵列：
（i）基因MAPK14；或基因MAPK14和S100A9；或基因MAPK14和GNLY；或表2的61个基因；或
（ii）基因S100A9；或基因S100A9、IL2RB、和CASP5；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、和GNLY；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、和UTP14C，或者
（iii）（i）和（ii）表达谱中任意一个的等同表达谱，
以及任选地一个或更多个看家基因。
所述核酸微阵列可以包括特异于额外基因和任选地一个或更多个看家基因的额外核酸，但优选由最多500、400、300、200优选100、90、80、70更优选60、50、45、40、35、30、25、20、15、10或甚至更少的（例如9、8、7、6、5、4、3、2或1）不同核酸组成。
在一个优选的实施方式中，所述核酸微阵列包括不超过50、40、30、25、20，优选不超过15，优选不超过10，优选不超过9、8、7、6、5、4、3、2或1个特异于不是属于上述（i）、（ii）或（iii）表达谱之一的基因并且不是看家基因的不同核酸。
有利的是，所述微阵列由特异于如下的核酸组成：
（i）基因MAPK14；或基因MAPK14和S100A9；或基因MAPK14和GNLY；或表2的61个基因；或
（ii）基因S100A9；或基因S100A9、IL2RB、和CASP5；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、和GNLY；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、和UTP14C，或者
（iii）（i）和（ii）表达谱中任意一个的等同表达谱，
以及任选地一个或更多个看家基因。
在一个优选的实施方式中，所述核酸微阵列是包括或由特异于如下的寡核苷酸组成的寡核苷酸微阵列：
（i）基因MAPK14；或基因MAPK14和S100A9；或基因MAPK14和GNLY；或表2的61个基因；或
（ii）基因S100A9；或基因S100A9、IL2RB、和CASP5；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、和GNLY；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、和UTP14C，或者
（iii）（i）和（ii）表达谱中任意一个的等同表达谱，
以及任选地一个或更多个看家基因。
通过描述本发明，可以通过参考此处提供的某些具体实施例和附图获得对本发明特征和优点的进一步理解，实施例和附图仅出于说明性目的而非意图进行限制，除非另有指明。
附图说明
图1：对于最差异表达的8个基因的两个最显著富含GO的术语是“γ干扰素生产的正调节”（A）和“自然杀伤细胞介导的细胞毒作用的正调节”（B）（p值<5x10-3）。
图2：使用PathGen的MAPK14和S100A9的途径分析
图3：由
系统分析产生的最差异表达的8个基因属于单个生物网络（细胞-细胞信号和相互作用、血液系统发育和功能、免疫细胞运输）。
在图3中，符号代表不同分子类型；
-向上的三角形：磷酸酶，
-向下三角形：激酶，
-横向椭圆形：转录调节因子，
-垂直椭圆形：跨膜受体，
-菱形：酶，
-横向矩形：配体依赖的核受体，
-垂直矩形：G-蛋白偶联受体，
-单圈：其它类型的分子，
-双圈：复合物群体，
阴影的形状代表作为61个所列出部分的分子。
线的类型代表相互作用类型：
-简单箭头：表示第一分子直接作用于第二分子（比如但不限于激活）
-虚线箭头：表示第一分子间接作用于第二分子
-以短的节段结束的线表示抑制
-单线代表相互作用（比如但不限于蛋白质-蛋白质相互作用）
具体实施方式
实施例
实施例1：两个数据集的元分析（Bienkowska等人（9）和Julia等人（8））
材料和方法
在这个实施例中，描述了随后实施例1-3中使用的材料和方法。
数据鉴定和数据提取：在它们已经在首次接受生物制剂的RA患者上进行过的基础上选择研究，所述患者用英夫利昔单抗起始疗法，并在第14或22周获得他们对治疗反应的测量。需在基线（治疗前）获得大规模的基因表达信息。按照Ramasamy等人描述的步骤（10），我们鉴定符合我们研究准则的四项研究：Lequerré等人（6）、Sekiguchi等人（7）、Bienkowska等人（9）和Julià等人（8）。表达数据、表型和注释数据都下载自GEO（分别为GSE3592、GSE8350、GSE12051和GSE15258）。
所有四项研究鉴定“对抗TNF疗法反应的基因表达标记”。有趣的是，然而，未有过两个出版物使用相同的方法，这可以部分解释所报道的标记之间缺少重叠。为了使四项研究更具有可比性，我们联系了作者以获得更多的个体信息，比如基线DAS28和第14周或22周以使用单一的反应定义（EULAR准则—具有“中度（moderate）”和“良好”的反应者被视为反应者）或治疗细节以确保只分析用英夫利昔单抗治疗的患者。因此，基于第14周和第22周的EULAR定义，我们将患者重新分类为反应者，并进行良好和中度反应者相对于无反应者的二进制分析。这种二进制分组尤其适合无反应者的鉴定。最终的数据集总结于表1并且是我们可以得到的最均匀的数据。
表1：临床准则比对之后的数据集总结
数据质量和数据加工：来自Bienkowska等人的数据是唯一的我们下载原始CEL文件并使用我们内部规程进行加工的数据（在细化器（refiner）阵列中使用GC-RMA通过GENEDATA
（Genedata AG,Basel,瑞士）进行标准化）。由于失真（distortion）增加，有质量问题(quality issue)的六个芯片被标记（flagged）。然而，由于对于英夫利昔单抗样本可用的阵列数目有限，我们将它们包括在我们的分析中。
来自Lequerré等人、Julia等人和Sekiguchi等人的数据均作为表达矩阵下载，其对应着标准化之后的表达值。Lequerré等人的数据包括技术重复；我们平均技术重复并从分析中排除对照样本。
为了将探针信息翻译成基因信息，我们使用NCBI的GeneId，正如在GEO上发现的各自注释文件中所提供的。当多个探针可获得时，我们选择跨平台具有相同NCBI GI号的探针。当探针在GI方面不同时，它们被随机选择。因此对于各基因，只有一个探针在分析中发挥作用。
统计分析：
由于Sekiguchi等人所用的阵列上的探针数目有限，以及Lequerré等人研究中样本来源引入的主要差异（PBMC相对于全血），我们仅在Bienkowska等人和Julia等人的数据集上初步进行了元分析。我们然后加入来自Sekiguchi等人的数据并且最后来自Lequerré等人的数据进行了元分析。因此进行三个元分析（分别，实施例1、2和3）。
使用MetaArray包（D Ghosh和H Choi，2009）在R上进行统计分析。这种包执行（H Choi，2005）中所述的潜变量模型以及整合相关性（integrative correlation）（12）。对于表达的概率（POE）的估计，我们使用EM估计方法。在100％存在上并基于平均相关>-0.2过滤探针。采用t检验，如R中multtest库中所执行的，评价个体探针的贡献。基于分布图的目视检查，我们将阈值设置为在2.5的显著性。
然后在个体数据集中进一步分析使用这种方法鉴定的探针的列表来评价它们的预测性能。这在Genedata
中使用Fisher LDA预测物和留一验证（leave-one-out cross validation）进行。在Genedata
（Genedata AG,Basel,瑞士）中使用Gene Ontology Fisher（无对应译文）的精确测试功能进行生物过程富集的评价。显著探针的列表与测试的探针列表进行比较（共同探针）。使用PathGen（可在http://dna.cs.byu.edu/pathgen获得）进行途径分析。
结果
在4022个探针上进行两个数据集的初步元分析（即Bienkowska等人与Julia等人）。两研究之间的异质性可能是由于其余的临床差异，比如疾病的严重程度、单-相对于双-疗法的使用或由于所用不同平台造成的探针差异（Affymetrix相对于Illumina微阵列）。基于来自合并数据集的POE的t-检验，我们基于它们的显著性对基因进行排序。表2提供反应者和非反应者之间最差异表达的61个基因的基因符号和方向。有趣的是，这种基因列表与Julia等人鉴定的基因之间仅被两个基因重叠，被Bienkowska等人鉴定的一个基因重叠。为了评价基因的组的区分性能，我们选择了前8个基因并将它们应用到个体数据集上。性能可以在表3中找到。这8个基因的集在Julia等人的数据集中性能非常好：通过LOO，44个样本中有7个被错误分类，给出84％的整体误差率，PPV高达97％。
表2：前61个差异表达的探针的排序列表。最靠前的基因是最显著的。
表3：基于Julia等人的数据中前8个基因的基因集的区分性能
通过系统分析，前8个最显著差异表达的基因（IL2RB、S100A9、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5和UTP14C）都与相同的生物网络（“细胞-细胞信号和相互作用、血液系统发育和功能、免疫细胞运输”）有关（图3）。
此外，前5个最显著差异表达的基因（IL2RB、S100A9、KLRK1、HCK、GNLY）尤其与RA病理生理有关。
IL2RB（白细胞介素-2受体亚基beta）
IL2RB基因编码IL2R的beta亚基，其存在于来自IL2的信号转导所需的中度和高亲和形式的受体中。一些研究表明IL2RB基因的SNP（尤其是rs743777）与RA显著相关（13）。
最近已经提出自身反应T-细胞库（repertoire）的胸腺选择是类风湿关节炎（RA）的重要风险因子（14）。
因此IL2RB基因是一个RA的有吸引力的候选者，鉴于IL2在T细胞激活和调节中发挥的关键作用。
S100A9（S100钙结合蛋白A9）
S100A9基因编码S100A9蛋白，也称为髓相关蛋白14（MRP14）或属于S100家族蛋白的钙粒蛋白B。已知S100蛋白与若干病理疾病有关，比如囊性纤维化病（15）、癌症（16）和炎症疾病（17）。
还已知S100A9通过MAPK-依赖性机制诱导中性粒细胞脱颗粒（这可解释RA中的组织损伤）（18）。
最近发表的研究表明S100蛋白与RA炎症和自身抗体的生产相关（19）。
KLRK1
KLRK1基因编码自然杀伤细胞组2D（NKG2D）蛋白质，其属于激活NK细胞受体家族（NKRs）。
在RA患者中，相当比例的CD4+CD28-T细胞显示表达NKG2D，其刺激对RA滑膜的自身反应性反应（20）。
HCK
HCK基因编码酪氨酸蛋白激酶HCK（造血干细胞激酶），主要表达于造血细胞类型。
HCK已显示参与功能性促炎症反应，比如FcR介导的呼吸爆发（respiratoryburst）（21）、在RA病理生理早期阶段中发挥重要作用的中性粒细胞迁移（22）和中性粒细胞脱颗粒（23）。此外，它也显示HCK在人单核细胞中介导IL-2信号（24）。
GNLY
GNLY基因编码颗粒溶素，一种存在于细胞毒性T细胞和NK细胞的细胞毒颗粒中并在抗原刺激后释放的皂甙样蛋白。
颗粒溶素对于T淋巴细胞、单核细胞和其它炎症细胞是趋化性的，并诱导许多细胞因子的表达，包括RANTES、MCP-1、MCP-3、MIP-1α、IL-10、IL-1、IL-6和IFN-α（25）。
颗粒溶素还参与多种疾病，包括感染、癌症、移植、自身免疫、皮肤和生殖疾病（26）。
实施例2：三个数据集的元分析（Bienkowska等人、Julia等人和Sekiguchi
等人）
合并Sekiguchi等人的数据集后进行第二元分析。这极大地降低了测试的基因的数目，将其降至290。保持与之前检验统计量相同的阈值（2.5），在描述（见实施例1）的基因61个中只有三个是显著的：IL2RB、S100A9和CASP5。然而，这些基因将英夫利昔单抗治疗的预测拓宽至之后的22周（22weeks follow-up）。除了IL2RB和S100A9与RA病理生理之间的关系（参见上文），CASP5基因在这种自身免疫疾病中也具有相关显著性。
CASP5
CASP5基因编码半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶5，其在天冬氨酸残基处蛋白水解切割其它蛋白质。它是一种炎症半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶，在免疫系统（27）和细胞凋亡的复杂过程中（28）起到了重要作用。
凋亡中的异常减少或增加的成纤维细胞样或巨噬细胞样滑膜细胞的细胞周期活性负责滑膜增生，以及解释RA患者中软骨和骨的破坏，从而表明凋亡相关的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶在RA生理病理中的潜在作用（29）。
实施例3：四个数据集的元分析（Bienkowska等人、Julia等人、Sekiguchi
等人和Lequerré等人）
进一步添加由Lequerré等人的数据，并从而导致总共分析的103个样本，在179个被鉴别的基因中，仅有之前描述（见实施例1）的61个基因中的两个在无反应者中显著增加：MAPK14和S100A9（图2）。这两个基因的组合因此能够在生物样本上（全血或PBMC）于第14周或22周预测对英夫利昔单抗治疗的反应。
MAPK14
MAPK14基因编码丝裂原活化蛋白激酶14，MAP激酶家族的一个成员。MAP激酶作为多个生化信号的整合点发挥作用，并参与众多种细胞过程，比如增殖、分化、转录调节和发展。MAP激酶途径尤其影响促炎症细胞因子TNFα和IL-1β在翻译和转录水平的生物合成（30）。因此这种途径可成为RA治疗的一个关键抗炎症靶向。
实施例4：从微阵列数据的元分析获得的标记的效率的定量PCR确认
患者和方法：
患者
来自40例患有类风湿关节炎并根据EULAR反应定义划分为对英夫利昔单抗治疗第14周反应者和无反应者（良好和中度反应者被划分为反应者，不良反应者划分为无反应者）的患者的外周血样本，通过RT-PCR鉴定和分析。患者的临床和人口学变量总结于表4。
表4：患者的临床特征
| 反应者数目 | 34 |
| 无反应者数目 | 6 |
| 基线处平均DAS28值 | 6 |
| 第14周平均DAS28值 | 4 |
| 男性数目 | 5 |
| 女性数目 | 35 |
| 基线处平均ESR | 40 |
| 基线处平均CRP | 2 |
方法
外周血采集到RNA
管中（PreAnalytix，瑞士），根据Julia等人所描述的方法提取来自全血的RNA（8）。在RT和PCR步骤之前样本进行质量控制并使用高速真空进行干燥。使用TaqManUniversal PCR Master Mix（AppliedBiosystems）在总共40个样本上进行实时PCR反应。6μL的cDNA加入到含有7.5μL的TaqManUniversal PCR Master Mix、0.75μL的20×探针和引物的混合物以及0.75μl水的9μL PCR混合物中。反应由如下组成：一个在50℃的2分钟的起始步骤，随后在95℃的10分钟以及40个扩增循环，包括在95℃15秒和在60℃1分钟。使用ABI 7900HT快速实时PCR系统（Applied Biosystems）进行反应和数据采集。“ΔΔCT法”被用作基因表达的测量。在TcLand表达ISO 13485实验室进行提取后的步骤和分析。
对于11个基因中7个，探针是客户设计的，序列信息可见于表5a。对于11个基因中3个，探针直接订购自Applied Biosystems并参考表5b。
表5a：客户设计的7个探针的序列信息
表5b：三个基因的探针信息，探针订购自Applied Biosystems存储结果
根据元分析的结果，TaqMan探针通过applied订购或自行设计。我们的内部质量控制步骤之后，本发明11个基因中的8个在RA样本上测试。40个样本，其代表了Julia等人的研究中用于微阵列分析的原始样本的子集，按照我们的内部规程通过RT-PCR进行分析。进行以下统计分析：鉴定反应者相对于无反应者两组间个体差异表达的基因（表6）。使用的选择准则是至少0.05的显著性t-检验。此外，在本发明中列出的1、2、5和8个基因的组合的区分能力使用逻辑回归进行评价，提供分类率（表7）。
表6：反应者和无反应者组间的P-值和ΔΔCT。下划线和斜体的基因被确认是区别的（P-值<0.05）
| 基因符号 | P-值 | 无反应组中的平均 | 反应组中的平均 |
| ΔΔCT值(ΔΔCT无反应) | ΔΔCT值(ΔΔCT反应) | ||
| ARF5 | 0.9284 | 0.3438 | 0.3557 |
| CTSZ | 0.4426 | -0.6069 | -0.6848 |
| GNLY | 0.0017 | -4.253 | -3.2036 |
| HCK | 0.1963 | -3.3665 | -3.5577 |
| IL2RB | 0.0282 | -3.527 | -3.1646 |
| KLRK1 | 0.0829 | -1.5087 | -0.9914 |
| MAPK14 | 0.0003 | 1.364 | 0.831 |
| S100A8 | 0.1768 | -4.8138 | -5.2706 |
| S100A9 | 0.0642 | -5.1389 | -5.6202 |
表7：使用逻辑回归的要求保护的列表基因组合的分类性能
结论
上述结果证实，基于获自几个独立研究中微阵列数据的元分析，被鉴定为预测患RA的患者对英夫利昔单抗的反应的基因的特定组合（标记），对于预测患RA的患者的验证组对英夫利昔单抗治疗的反应，实际上是有效的（高灵敏度和特异性，低误差率）。
实施例5：使用基因的不同亚-组合预测所纳入的患者在第14周对英夫利昔单
抗的反应
患者
对与实施例4中相同的患者进行了研究。
结果
然后进行最佳基因亚组（共同最优地将反应者和无反应者区分开）的鉴定。采用逻辑回归，并且分类误差被用来鉴定最佳基因子集。
最具区分性的基因本身是MAPK14（表7），最佳双-基因组合是MAPK14与GNLY。
表7：使用逻辑回归的要求保护的列表基因组合的分类性能
结论
这些结果显示，通过获自4个独立研究的微阵列数据的元分析，在实施例3中已鉴定为是显著的MAPK14，即使是单独使用，实际上在患有RA的患者中对英夫利昔单抗治疗的反应是高度预测的。此外，除了在实施例3中已鉴定为是有用的并且在实施例4中通过qPCR实验证实的基因S100A9和MAPK14的组合以外，基因MAPK14和GNLY的组合（GNLY在实施例1中已被鉴定为是显著的）在患有RA的患者中对英夫利昔单抗的反应也是高度预测的，使用这种组合所有测试患者被正确划分。
在全球范围内，实施例1至5中呈现的结果支持两个个体基因，MAPK14和S100A9，或等同关联的基因，与患有RA的患者的英夫利昔单抗的反应或无反应表型的紧密相关。此外，这些基因的一个或两个的组合，以及发现与患有RA的受试者的英夫利昔单抗反应或无反应表型相关的少量其它基因（特别是表2中的61个基因，更具体地说，基因GNLY、IL2RB、S100A9、KLRK1、HCK、CTSZ、ARF5和UTP14C），允许高度的灵敏度和特异性（极低的误差率）预测患有RA的受试者对英夫利昔单抗的反应或无反应表型。
最后，我们注意到，发现与患有RA的受试者的英夫利昔单抗的反应或无反应表型高度相关的基因，不是可能参与英夫利昔单抗代谢的基因，而是可能与疾病或其潜在功能障碍本身有关的基因。特别是，发现与患有RA的受试者的英夫利昔单抗的反应或无反应表型高度相关的许多基因，已知参与炎症或免疫过程。这清楚地给出了本发明的方法扩展用于预测患有其它炎症疾病的受试者对TBA反应或无反应表型的合理性，尤其是那些涉及致病TNFα分泌，甚至更特别地那些TBA已被批准或在初步研究中TBA已被证明是有用的疾病。
实施例6：在类风湿关节炎患者中通过DAS28、CRP和ESR测量基因表达和
炎症反应之间的相关性
在基线处测量炎症的临床参数，比如DAS28、C-反应蛋白（CRP）和红细胞沉降率（ESR），不区分反应者和无反应者（t-检验的p-值分别为0.7792、0.4839和0.1755）。为了评价基因表达水平是否与炎症的临床参数相关，计算了相关系数（表8）。表8表明，标记中的基因与临床参数不相关，从而增加独立的信息。只有IL2RB的基因表达水平与CRP负相关（相关系数=-0.35，P-值0.03），请注意这个p-值对于多重检验是未修正的（uncorrected）。
表8：基因表达相对于临床参数的相关系数表明基因的表达水平与炎症临床参数之间缺乏相关性
| DAS28_w0 | CRP | ESR | |
| MAPK14 | 0.06 | 0.17 | 0.17 |
| S100A9 | -0.07 | 0.09 | 0 |
| S100A8 | 0.1 | 0.09 | 0.13 |
| IL2RB | -0.19 | -0.35 | -0.25 |
| KLRK1 | -0.17 | -0.19 | -0.15 |
| HCK | -0.23 | -0.09 | -0.21 |
| GNLY | -0.17 | -0.25 | -0.23 |
| CTSZ | 0.13 | 0.17 | -0.05 |
| ARF5 | 0 | 0.1 | -0.08 |
| UTP14C | 0.11 | -0.08 | 0.16 |
这些结果支持了这样的主张：即我们的基因表达标记提供了优于临床变量的独立区分能力。
参考文献
1.Lee DM,Weinblatt ME.Rheumatoid arthritis.Lancet.2001 Sep15;358(9285):903-11.
2.Choy EH,Panayi GS.Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoidarthritis.N Engl J Med.2001Mar 22;344(12):907-16.
3.Kooloos WM,de Jong DJ,Huizinga TW,Guchelaar HJ.Potential role ofpharmacogenetics in anti-TNF treatment of rheumatoid arthritis and Crohn′s disease.Drug Discovery Today.2007;12(3-4):125-31.
4.Isaacs JD.Antibody engineering to develop new antirheumatic therapies.Arthritis Res Ther.2009;11(3):225.
5.Hetland ML,Christensen IJ,Tarp U,Dreyer L,Hansen A,Hansen IT,等人，Direct comparison of treatment responses,remission rates,and drug adherence inpatients with rheumatoid arthritis treated with adalimumab,etanercept,or inflximab:results from eight years of surveillance of clinical practice in the nationwide DanishDANBIO registry.Arthritis Rheum.2010Jan;62(1):22-32.
6.Lequerre T,Gauthier-Jauneau AC,Bansard C,Derambure C,Hiron M,VittecoqO,等人，Gene profiling in white blood cells predicts infliximab responsiveness inrheumatoid arthritis.Arthritis Res Ther.2006;8(4):R105.
7.Sekiguchi N,Kawauchi S,Furuya T,Inaba N,Matsuda K,Ando S,等人，Messenger ribonucleic acid expression profile in peripheral blood cellsfrom RApatients following treatment with an anti-TNF-alpha monoclonal antibody,inflximab.Rheumatology(Oxford).2008Jun;47(6):780-8.
8.Julia A,Erra A,Palacio C,Tomas C,Sans X,Barcelo P,等人，An eight-geneblood expression profile predicts the response to inflximab in rheumatoid arthritis.PLoS One.2009;4(10):e7556.
9.Bienkowska JR,Dalgin GS,Batliwalla F,Allaire N,Roubenoff R,GregersenPK,等人，Convergent Random Forest predictor:methodology for predicting drugresponse from genome-scale data applied to anti-TNF response.Genomics.2009Dec;94(6):423-32.
10.Ramasamy A,Mondry A,Holmes CC,Altman DG.Key issues in conducting ameta-analysis of gene expression microarray datasets.PLoS Med.2008 Sep30;5(9):e184.
11.Arnett FC,Edworthy SM,Bloch DA,McShane DJ,Fries JF,Cooper NS,等人，The American Rheumatism Association 1987revised criteria for the classification ofrheumatoid arthritis.Arthritis Rheum.1988Mar;31(3):315-24.
12.Parmigiani G,Garrett-Mayer ES,Anbazhagan R,Gabrielson E.A cross-studycomparison of gene expression studies for the molecular classification of lung cancer.Clin Cancer Res.2004 May 1;10(9):2922-7.
13.Barton A,Thomson W,Ke X,Eyre S,Hinks A,Bowes J,等人，Rheumatoidarthritis susceptibility loci at chromosomes 10p15,12q13and 22q13.Nat Genet.2008Oct;40(10):1156-9.
14.Goronzy JJ,Weyand CM.Developments in the scientific understanding ofrheumatoid arthritis.Arthritis Res Ther.2009;11(5):249.
15.Lorenz E,Muhlebach MS,Tessier PA,Alexis NE,Duncan Hite R,Seeds MC,等人，Different expression ratio of S100A8/A9and S100A12in acute and chronic lungdiseases.Respir Med.2008Apr;102(4):567-73.
16.Cheng P,Corzo CA,Luetteke N,Yu B,Nagaraj S,Bui MM,等人，Inhibition ofdendritic cell differentiation and accumulation of myeloid-derived suppressor cells incancer is regulated by S100A9protein.J Exp Med.2008Sep 29;205(10):2235-49.
17.Lim SY,Raftery M,Goyette J,Hsu K,Geczy CL.Oxidative modifications ofS100proteins:functionalregulation by redox.J Leukoc Biol.200986(3):577-87.
18.Simard JC,Girard D,Tessier PA.Induction of neutrophil degranulation byS100A9 via a MAPK-dependent mechanism.J Leukoc Biol.2010 Jan 26.
19.Chen YS,Yan W,Geczy CL,Brown MA,Thomas R.Serum levels of solublereceptor for advanced glycation end products and of S100proteins are associated withinflammatory,autoantibody,and classical risk markers of j oint and vascular damage inrheumatoid arthritis.Arthritis Res Ther.2009;11(2):R39.
20.Groh V,Bruhl A,El-Gabalawy H,Nelson JL,Spies T.Stimulation of T cellautoreactivity by anomalous expression of NKG2D and its MIC ligands in rheumatoidarthritis.Proc Natl Acad Sci U S A.2003Aug 5;100(16):9452-7.
21.Paul R,Obermaier B,Van Ziffle J,Angele B,Pfister HW,Lowell CA,等人，Myeloid Src kinases regulate phagocytosis and oxidative burst in pneumococcalmeningitis by activating NADPH oxidase.J Leukoc Biol.2008Oct;84(4):1141-50.
22.Fumagalli L,Zhang H,Baruzzi A,Lowell CA,Berton G.The Src familykinases Hck and Fgr regulate neutrophil responses toN-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine.J Immunol.2007Mar15;178(6):3874-85.
23.Mocsai A,Ligeti E,Lowell CA,Berton G.Adhesion-dependent degranulationof neutrophils requires the Src family kinases Fgr and Hck.J Immunol.1999 Jan15;162(2):1120-6.
24.Bosco MC,Curiel RE,Zea AH,Malabarba MG,Ortaldo JR,Espinoza-DelgadoI.IL-2signaling in human monocytes involves the phosphorylation and activation ofp59hck.J Immunol.2000May 1;164(9):4575-85.
25.Deng A,Chen S,Li Q,Lyu SC,Clayberger C,Krensky AM.Granulysin,acytolytic molecule,is also a chemoattractant and proinflammatory activator.J Immunol.2005May 1;174(9):5243-8.
26.Krensky AM,Clayberger C.Biology and clinical relevance of granulysin.Tissue Antigens.2009Mar;73(3):193-8.
27.Martinon F,Tschopp J.Inflammatory caspases and inflammasomes:masterswitches of inflammation.Cell Death Differ.2007Jan;14(1):10-22.
28.Kurokawa M,Kornbluth S.Caspases and kinases in a death grip.Cell.2009Sep 4;138(5):838-54.
29.Morel J,Audo R,Hahne M,Combe B.Tumor necrosis factor-relatedapoptosis-inducing ligand(TRAIL)induces rheumatoid arthritis synovial fibroblastproliferation through mitogen-activated protein kinases and phosphatidylinositol3-kinase/Akt.J Biol Chem.2005Apr 22;280(16):15709-18.
30.Korb A,Tohidast-Akrad M,Cetin E,Axmann R,Smolen J,Schett G.Differential tissue expression and activation of p38 MAPK alpha,beta,gamma,anddelta isoforms in rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum.2006Sep;54(9):2745-
31.Fransen J,van Riel PLCM.The Disease Activity Score and the EULARresponse criteria.Clin Exp Rheumatol.200523(5Suppl 39):S93-9.
32.Lorenz HM等人，Arthritis Res.2002;4Suppl 3:S17-24
33.Atzeni F等人，Autoimmun Rev.2007Sep;6(8):529-36.
Claims (28)
1.一种用于细胞因子靶向药物（CyTD）反应或无反应表型的体外诊断或预后的方法，包括：
（b）根据患有炎症疾病的受试者的生物样本确定包括如下或由如下组成的表达谱：
（i）基因MAPK14；或基因MAPK14和S100A9；或基因MAPK14和GNLY；或表2的61个基因；或
（ii）基因S100A9；或基因S100A9、IL2RB、和CASP5；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、和GNLY；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、和UTP14C，或者
（iii）（i）和（ii）表达谱中任意一个的等同表达谱，
以及任选地一个或更多个看家基因，
（c）获得的表达谱与至少一个参考表达谱进行比较，以及
（d）根据所述比较确定反应或无反应表型。
2.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤（b）中将获得的表达谱与至少一个参考反应和/或无反应表达谱进行比较。
3.根据权利要求2所述的方法，其中将获得的表达谱在步骤（b）中与至少一个参考反应表达谱和至少一个参考无反应表达谱进行比较。
4.根据权利要求1至3任一项所述的方法，其中通过测量所述基因核酸转录物的量确定表达谱。
5.根据权利要求4所述的方法，其中使用定量PCR或寡核苷酸微阵列确定表达谱。
6.根据权利要求1至3任一项所述的方法，其中使用基因组微阵列或蛋白质微阵列确定表达谱。
7.根据权利要求1至6任一项所述的方法，其中所述生物样本是血液样本。
8.根据权利要求1至7任一项所述的方法，其中所述CyTD是TNFα阻断剂（TBA）。
9.根据权利要求1至8任一项所述的方法，其中所述炎症疾病选自类风湿关节炎（RA）、克罗恩氏病、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、斑块状银屑病、溃疡性结肠炎、血管炎；韦格纳肉芽肿；结节病；成人发病的斯提耳氏病、多肌炎/皮肌炎和系统性红斑狼疮（SLE）。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述炎症疾病是类风湿关节炎。
11.根据权利要求10所述的方法，还包括确定至少一个额外参数，通过选自如下的测试确定所述额外参数：抗核抗体测试（ANA测试）、C-反应蛋白测试（CRP测试）、环瓜氨酸肽抗体检测（CCP测试）和类风湿因子测试。
12.一种用于体外诊断CyTD反应或无反应表型的试剂盒，包括至少一种用于确定包括如下或由如下组成的表达谱的试剂：
（i）基因MAPK14；或基因MAPK14和S100A9；或基因MAPK14和GNLY；或表2的61个基因；或
（ii）基因S100A9；或基因S100A9、IL2RB、和CASP5；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、和GNLY；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、和UTP14C，或者
（iii）（i）和（ii）表达谱中任意一个的等同表达谱，
以及任选地一个或更多个看家基因。
13.根据权利要求12所述的试剂盒，还包括用于确定至少一个额外参数的至少一种试剂，所述试剂选自：抗核抗体测试（ANA测试）、C-反应蛋白测试（CRP测试）、环瓜氨酸肽抗体检测（CCP测试）和类风湿因子测试。
14.一种包括特异于如下核酸的核酸微阵列：
（i）基因MAPK14；或基因MAPK14和S100A9；或基因MAPK14和GNLY；或表2的61个基因；或
（ii）基因S100A9；或基因S100A9、IL2RB、和CASP5；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、和GNLY；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、和UTP14C，或者
（iii）（i）和（ii）表达谱中任意一个的等同表达谱，
以及任选地一个或更多个看家基因。
15.根据权利要求14所述的核酸微阵列，其是寡核苷酸微阵列。
16.一种用于为患有炎症疾病的患者设计CyTD治疗的方法，所述方法包括：
（a）根据所述受试者的生物样本确定包括如下或由如下组成的表达谱：
（i）基因MAPK14；或基因MAPK14和S100A9；或基因MAPK14和GNLY；或表2的61个基因；或
（ii）基因S100A9；或基因S100A9、IL2RB、和CASP5；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、和GNLY；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、和UTP14C，或者
（iii）（i）和（ii）表达谱中任意一个的等同表达谱，
以及任选地一个或更多个看家基因，
（b）获得的表达谱与至少一个参考表达谱进行比较，
（c）根据所述比较确定所述受试者的反应或无反应表型，以及
（d）根据所述鉴定的反应或无反应表型设计CyTD治疗的剂量。
17.一种用于调整患有炎症疾病的患者的CyTD治疗的方法，所述方法包括：
（a）根据所述受试者的生物样本确定包括如下或由如下组成的表达谱：
（i）基因MAPK14；或基因MAPK14和S100A9；或基因MAPK14和GNLY；或表2的61个基因；或
（ii）基因S100A9；或基因S100A9、IL2RB、和CASP5；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、和GNLY；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、和UTP14C，或者
（iii）（i）和（ii）表达谱中任意一个的等同表达谱，
以及任选地一个或更多个看家基因，
（b）获得的表达谱与至少一个参考表达谱进行比较，
（c）根据所述比较确定所述受试者的反应或无反应表型，以及
（d）调整CyTD治疗。
18.一种治疗患RA的受试者的方法，包括步骤：
（a）向所述患RA的受试者施用治疗剂量的疾病修饰抗风湿药(DMARD)，
（b）根据所述患RA的受试者生物样本确定包括如下或由如下组成的表达谱：
（i）基因MAPK14；或基因MAPK14和S100A9；或基因MAPK14和GNLY；或表2的61个基因；或
（ii）基因S100A9；或基因S100A9、IL2RB、和CASP5；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、和GNLY；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、和UTP14C，或者
（iii）（i）和（ii）表达谱中任意一个的等同表达谱，
以及任选地一个或更多个看家基因，
（c）获得的表达谱与至少一个参考表达谱进行比较，
（d）根据所述比较确定所述患有RA的受试者的反应或无反应表型，
（e）确定CyTD的剂量，以及
（f）施用所述CyTD剂量。
19.根据权利要求18所述的方法，其中DMARD是氨甲喋呤。
20.一种治疗患有炎症疾病的受试者的方法，包括步骤：
（a）根据所述受试者的生物样本确定包括如下或由如下组成的表达谱：
（i）基因MAPK14；或基因MAPK14和S100A9；或基因MAPK14和GNLY；或表2的61个基因；或
（ii）基因S100A9；或基因S100A9、IL2RB、和CASP5；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、和GNLY；或基因S100A9、IL2RB、KLRK1、HCK、GNLY、CTSZ、ARF5、和UTP14C，或者
（iii）（i）和（ii）表达谱中任意一个的等同表达谱，
以及任选地一个或更多个看家基因，
（b）获得的表达谱与至少一个参考表达谱进行比较，
（c）根据所述比较确定所述受试者的反应或无反应表型，
（d）确定CyTD的剂量，以及
（e）施用所述剂量的CyTD。
21.根据权利要求16至20任一项所述的方法，其中在CyTD治疗开始后第14周或22周确定步骤（a）的表达谱。
22.根据权利要求21所述的方法，其中步骤（a）的表达谱由基因IL2RB、S100A9和CASP5，或其等同表达谱组成。
23.根据权利要求21所述的方法，其中步骤（a）的表达谱由基因MAPK14和S100A9，或其等同表达谱组成。
24.根据权利要求21所述的方法，其中步骤（a）的表达谱由基因S100A9，或其等同表达谱组成。
25.根据权利要求21所述的方法，其中步骤（a）的表达谱由基因MAPK14和GNLY，或其等同表达谱组成。
26.根据权利要求16至25任一项所述的方法，其中所述炎症疾病选自类风湿关节炎（RA）、克罗恩氏病、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、斑块状银屑病、溃疡性结肠炎、血管炎；韦格纳肉芽肿；结节病；成人发病的斯提耳氏病、多肌炎/皮肌炎和系统性红斑狼疮（SLE）。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述炎症疾病是类风湿关节炎。
28.根据权利要求16至24任一项所述的方法，其中所述CyTD治疗是TBA治疗。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109266740A (zh) * | 2017-07-14 | 2019-01-25 | 中国科学院上海生命科学研究院 | 用于肺癌诊断或预后的标志物及诊断试剂 |
| CN110156877A (zh) * | 2019-05-20 | 2019-08-23 | 南通大学 | 抑制肿瘤的多肽类似物UBE2Z1-330aa及其编码核酸、引物对、表达载体和应用 |
| CN110326051A (zh) * | 2017-03-03 | 2019-10-11 | 通用电气公司 | 用于识别生物样本中的表达区别要素的方法 |
Families Citing this family (10)
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|---|---|---|---|---|
| ES2335381B1 (es) * | 2008-09-24 | 2011-02-28 | Fundacio Institut De Recerca De L'hospital Universitari Vall D'hebron | Metodo in vitro y kit para el pronostico o prediccion de la respuestapor parte de pacientes con artritis reumatoide al tratamiento con agentes bloqueantes del factor tnfalfa. |
| WO2012061620A1 (en) * | 2010-11-04 | 2012-05-10 | Genentech, Inc. | Methods for treating, diagnosing, and monitoring rheumatoid arthritis |
| EP2813850A1 (en) * | 2013-06-10 | 2014-12-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting rheumatoid arthritis treatment response |
| WO2015172135A2 (en) * | 2014-05-09 | 2015-11-12 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods and systems for identifying a drug mechanism of action using network dysregulation |
| EP3359967B1 (en) * | 2015-10-06 | 2021-08-18 | Amgen (Europe) GmbH | Methods for treating inflammatory and other diseases and the use of biomarkers as predictors of clinical sensitivity to treatment with apremilast |
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| US9845505B2 (en) * | 2016-01-29 | 2017-12-19 | BluePrint Bio, Inc. | Prediction of therapeutic response in inflammatory conditions |
| CN114164263A (zh) * | 2020-09-11 | 2022-03-11 | 复旦大学附属华山医院 | Mapk4基因多态性作为预测甲氨蝶呤临床疗效的基因标志物及检测试剂盒 |
| US20230407397A1 (en) * | 2020-11-04 | 2023-12-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods for identifying drivers of immune responses using molecular expression signatures of immunomodulating agents |
| WO2022269607A1 (en) * | 2021-06-20 | 2022-12-29 | Ichilov Tech Ltd. | A method for determining suitability of a subject to anti-tnf αlpha therapy |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007135568A2 (en) * | 2006-05-16 | 2007-11-29 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | A METHOD FOR PREDICTING RESPONSIVENESS TO TNFα BLOCKING AGENTS |
| WO2008087647A2 (en) * | 2007-01-19 | 2008-07-24 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Methods of diagnosing, monitoring treatment and treating systemic lupus erythematosus (sle) |
| WO2008132176A2 (en) * | 2007-04-27 | 2008-11-06 | Universite Catholique De Louvain | Method for evaluating the response of an individual to tnf blocking therapy |
| WO2008150491A2 (en) * | 2007-05-31 | 2008-12-11 | Abbott Laboratories | BIOMARKERS PREDICTIVE OF THE RESPONSIVENESS TO TNFα INHIBITORS IN AUTOIMMUNE DISORDERS |
| WO2010034864A1 (es) * | 2008-09-24 | 2010-04-01 | Fundació Institut de Recerca de L'Hospital Universitari Vall d'Hebron | MÉTODO IN VITRO Y KIT PARA EL PRONÓSTICO O PREDICCIÓN DE LA RESPUESTA POR PARTE DE PACIENTES CON ARTRITIS REUMATOIDE AL TRATAMIENTO CON AGENTES BLOQUEANTES DEL FACTOR TNFalfa |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070224662A1 (en) * | 2004-12-17 | 2007-09-27 | Jun Luo | Post-translational modification of proteins in cell-free expression systems |
| WO2007038754A2 (en) * | 2005-09-27 | 2007-04-05 | Source Mdx | Gene expression profiling for identification monitoring and treatment of rheumatoid arthritis |
| WO2007038501A2 (en) * | 2005-09-27 | 2007-04-05 | The Feinstein Institute For Medical Research | Rheumatoid arthritis markers |
| US20100196889A1 (en) * | 2006-11-13 | 2010-08-05 | Bankaitis-Davis Danute M | Gene Expression Profiling for Identification, Monitoring and Treatment of Colorectal Cancer |
| NZ581742A (en) * | 2007-06-08 | 2012-09-28 | Biogen Idec Inc | Biomarkers for predicting anti-tnf responsiveness or non-responsiveness |
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007135568A2 (en) * | 2006-05-16 | 2007-11-29 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | A METHOD FOR PREDICTING RESPONSIVENESS TO TNFα BLOCKING AGENTS |
| WO2008087647A2 (en) * | 2007-01-19 | 2008-07-24 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Methods of diagnosing, monitoring treatment and treating systemic lupus erythematosus (sle) |
| WO2008132176A2 (en) * | 2007-04-27 | 2008-11-06 | Universite Catholique De Louvain | Method for evaluating the response of an individual to tnf blocking therapy |
| WO2008150491A2 (en) * | 2007-05-31 | 2008-12-11 | Abbott Laboratories | BIOMARKERS PREDICTIVE OF THE RESPONSIVENESS TO TNFα INHIBITORS IN AUTOIMMUNE DISORDERS |
| WO2010034864A1 (es) * | 2008-09-24 | 2010-04-01 | Fundació Institut de Recerca de L'Hospital Universitari Vall d'Hebron | MÉTODO IN VITRO Y KIT PARA EL PRONÓSTICO O PREDICCIÓN DE LA RESPUESTA POR PARTE DE PACIENTES CON ARTRITIS REUMATOIDE AL TRATAMIENTO CON AGENTES BLOQUEANTES DEL FACTOR TNFalfa |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| DIRK FOELL AND JOHANNES ROTH: "Proinflammatory S100 Proteins in Arthritis and Autoimmune Disease", 《ARTHRITIS & RHEUMATISM》 * |
| THIERRY LEQUERRÉ,ET AL: "Gene profiling in white blood cells predicts infliximab responsiveness in rheumatoid arthritis", 《ARTHRITIS RESEARCH & THERAPY》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110326051A (zh) * | 2017-03-03 | 2019-10-11 | 通用电气公司 | 用于识别生物样本中的表达区别要素的方法 |
| CN110326051B (zh) * | 2017-03-03 | 2023-11-14 | 环球生命科学解决方案运营英国有限公司 | 用于识别生物样本中的表达区别要素的方法和分析系统 |
| CN109266740A (zh) * | 2017-07-14 | 2019-01-25 | 中国科学院上海生命科学研究院 | 用于肺癌诊断或预后的标志物及诊断试剂 |
| CN110156877A (zh) * | 2019-05-20 | 2019-08-23 | 南通大学 | 抑制肿瘤的多肽类似物UBE2Z1-330aa及其编码核酸、引物对、表达载体和应用 |
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