CN102914482A

CN102914482A - 头孢克洛颗粒生产过程质量控制方法

Info

Publication number: CN102914482A
Application number: CN2012103156578A
Authority: CN
Inventors: 冯秀宏; 王秀萍; 赵新彦
Original assignee: XINCAT PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: XINCAT PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2012-08-30
Filing date: 2012-08-30
Publication date: 2013-02-06
Anticipated expiration: 2032-08-30
Also published as: CN102914482B

Abstract

本发明涉及药品的生产工艺，特别涉及头孢克洛颗粒生产过程质量控制方法，能够对头孢克洛颗粒的平衡吸湿量和临界相对湿度进行测定，从而有效的控制头孢克洛颗粒产品质量。通过该方法确定头孢克洛颗粒生产的湿度环境，以及将干燥过程中半成品水分控制在1.0%以下，并且半成品用双层洁净塑料袋密封，储存期限不得超过5天，从而对头孢克洛颗粒的生产进行有效的质量控制，该方法经采用后，通过留样监测，效期内未发现不合格情况，可见对该产品的生产过程质量控制方法可行有效。

Description

头孢克洛颗粒生产过程质量控制方法

技术领域

本发明涉及药品的生产工艺，特别涉及头孢克洛颗粒生产过程质量控制方法。

背景技术

头孢克洛属于β-内酰胺结构类抗生素，β-内酰胺结构极易水解。头孢克洛颗粒效期内质量不稳定，尤其是夏季高温高湿季节生产的产品质量极不稳定。

为提高该品种的质量稳定性，需要对该品种的质量稳定性研究。首先从头孢克洛颗粒的平衡吸湿量和临界相对湿度入手，确定生产过程中环境温湿度对该品种的影响，从而确定生产过程条件控制指标，因此寻找一条合适的质量控制方法显得尤为重要。

发明内容

本发明的目的是提供一种头孢克洛颗粒生产过程质量控制方法，能够对头孢克洛颗粒的平衡吸湿量和临界相对湿度进行测定，从而有效的控制头孢克洛颗粒产品质量。

本发明一种头孢克洛颗粒生产过程质量控制方法，按照以下步骤测定头孢克洛颗粒的平衡吸湿量和临界相对湿度：

（1）将选取同一批次的头孢克洛颗粒称重均分，分别平铺在圆形平底玻璃皿中，再分别放入有不同相对湿度自40%至90%条件的干燥器中，密封后置入恒温为25℃的恒温箱中，放置7天后即达到平衡，称取各干燥器中样品重量，增加的重量即为各相对湿度下的平衡吸湿量；

（2）以平衡吸湿量为纵坐标，相对湿度为横坐标作图，得到吸湿曲线，将吸湿曲线直线部分延长与横坐标相交，即得头孢克洛颗粒的临界相对湿度。

其中，步骤（1）优选按照以下方法进行：将选取同一批次的头孢克洛颗粒称重均分成6份，分别平铺在圆形平底玻璃皿中，再分别放入有不同相对湿度40%、50%、60%、70%、80%、90%条件的干燥器中，密封后置入恒温为25℃的恒温箱中，放置7天后即达到平衡，称取各干燥器中样品重量，增加的重量即为各相对湿度下的平衡吸湿量。

测定得到的头孢克洛颗粒的临界相对湿度的验证方法优选按照以下步骤进行：将达到临界相对湿度平衡状态的颗粒灌封后放入温度40℃、相对湿度75%恒温恒湿箱中，再选取临界相对湿度±20%范围内的达到湿度平衡状态的颗粒作为对比参考，经灌封后放入温度40℃、相对湿度75%恒温恒湿箱中，均做不同时间的质量加快考察，考察头孢克洛颗粒含量/标示量的变化情况。

质量加快考察的时间周期分别优选为七天、一个月和两个月。

另外，对以往不合格批次产品进行质量分析，查找不合格原因，进而确定生产过程半成品质量控制指标。通过对以往不合格产品中水分的测定，发现水分的高低，对产品质量有着显著的影响，水分越高，保质时间越短，水分越低，保质时间越长，因此，经对比得到将干燥过程中半成品水分控制在1.0%以下，并且半成品用双层洁净塑料袋密封，储存期限不得超过5天。

本发明的优点在于：通过该方法确定头孢克洛颗粒生产的湿度环境，以及将干燥过程中半成品水分控制在1.0%以下，并且半成品用双层洁净塑料袋密封，储存期限不得超过5天，从而对头孢克洛颗粒的生产进行有效的质量控制，该方法经采用后，通过留样监测，效期内未发现不合格情况，可见对该产品的生产过程质量控制方法可行有效。

附图说明

图1为实施例1的头孢克洛吸湿曲线图。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步说明。

实施例1：

材料仪器：德国Binder恒温恒湿箱KBR系列、AE-200型天平、干燥器、圆形平底玻璃皿、头孢克洛颗粒080421批、NaOH分析纯、纯化水。

精密称取080241批头孢克洛颗粒6份各35g，分别均匀的平铺在6个圆形平底玻璃皿中，再分别放入6个有不同相对湿度40%、50%、60%、70%、80%、90%（配制不同浓度NaOH溶液得到相对湿度条件）条件的干燥器中，干燥器口用凡士林密封。将干燥器放入恒温恒湿箱25℃放置7天即达平衡状态。再精密称取样品重量，样品所增加的重量，即为各相对湿度下的平衡吸湿量，详见表1。再以吸湿量为纵坐标，相对湿度为横坐标作图，得到吸湿曲线，将吸湿曲线直线部分延长与横坐标相交，即得头孢克洛颗粒的临界相对湿度，详见说明书附图图1，由图中可见，临界相对湿度为50%。

表1：平衡吸湿量结果

相对湿度(%)	40	50	60	70	80	90
							平衡吸湿量(g)	0.3225	0.5642	1.6049	3.3536	5.4406	8.0028

临界相对湿度的验证：将达到湿度40%、50%、60%、70%平衡状态的颗粒灌封成小袋，放入恒温恒湿箱中（考察条件：温度40℃，相对湿度75%）进行质量加速考察，考察头孢克洛颗粒含量/标示量的变化情况，详见表2。

表2：不同湿度平衡状态的头孢克洛颗粒的质量加速考察

湿度％	40	50	60	70
					试验前含量/标示量％	101.71	101.71	101.71	101.71
露置7天后含量/标示量％	100.89	98.91	98.62	93.64
					加快考察一个月后含量/标示量％	68.324	63.35	58.99	51.43
加快考察二个月后含量/标示量％	52.53	51.23	45.46	39.45

通过对头孢克洛颗粒平衡吸湿量和临界相对湿度的研究，表明该品种质量受环境湿度影响很大，湿度大的产品含量下降很快。确定其临界湿度为50%，故此将该品种生产过程环境湿度控制在50%以下。

补充水分控制内容：

从对该品种以往批次不合格数据（见表一）分析来看：成品水分达到1.5%时，就有个别批次出现效期内质量不合格情况，水分值越高产品质量下降的就越快。

从颗粒干燥后，到整粒、过筛、混合、再到分装工序，颗粒暴露时间较长，此段时间干燥颗粒会不断地从环境中吸收水分。通过对50批半成品颗粒和成品颗粒中水分的对比研究（见表二），该产品在干燥后颗粒中的平均水分为0.80%，分装后成品颗粒中的水分平均值为1.07%，从干燥后到分装生产过程中，颗粒从环境中平均吸收水分0.27%。为保证产品在效期内质量合格率100%，再考虑生产和检测过程的偏差，拟定干燥过程颗粒水分控制值为：1.5%-0.27%-0.2%=1.03%≈1.0%，其中：

1.5%：为出现不合格情况的水分临界值

0.27%：为生产过程中从环境中吸收的水分值

0.2%：为考虑的质量安全系数

由以上得出：干燥过程中半成品水分控制在1.0%以下。

表一：不合格数据表

序号	产品批号	水分%	备注
				1	0705104	1.5	效期内一年不合格
2	0707141	2.0	效期内半年不合格
				3	0707145	1.6	效期内半年不合格
4	0707149	2.3	效期内半年不合格
				5	0708154	1.9	效期内半年不合格
6	0709174	2.0	效期内一年不合格
				7	0710187	2.5	效期内一年不合格

表二：生产过程水分研究

序号	批号	干燥后颗粒水分%	分装后成品水分%
				1	0805115	0.70	1.10
2	0805116	1.10	1.10
				3	0805117	0.70	1.10
4	0805118	1.15	1.10
				5	0805119	1.40	1.10
6	0805120	0.50	1.10
				7	0805121	0.65	0.97
8	0805122	0.75	0.85
				9	0805123	0.80	0.83
10	0805124	0.80	0.97
				11	0805125	0.70	0.80
12	0805126	0.85	0.66
				13	0805127	0.80	0.78
14	0805128	0.90	0.87
				15	0805129	0.75	0.96
16	0805130	0.85	0.87
				17	0805131	0.70	0.82
18	0805132	0.75	1.10
				19	0806133	0.85	1.10
20	0806134	0.75	1.00
				21	0806137	0.85	1.00
22	0806138	0.85	1.20
				23	0806139	0.70	1.00
24	0806141	0.75	1.10
				25	0806142	0.85	1.00
26	0806143	0.75	0.98
				27	0806144	0.80	0.77
28	0806146	0.85	0.89
				29	0806147	0.60	0.87
30	0806148	0.70	1.10
				31	0806149	0.80	1.30
32	0807150	0.60	1.20
				33	0807151	0.75	1.30
34	0807152	0.80	1.40
				35	0807153	0.70	1.30
36	0807154	0.80	1.30
				37	0807155	0.65	1.20
38	0807156	0.75	1.20
				39	0808160	0.65	1.30
40	0808161	0.90	1.30
				41	0808162	0.75	1.20
42	0808163	0.65	1.10

43	0808164	0.85	1.20
				44	0808165	0.75	1.30
45	0808166	0.85	1.30
				46	0808167	0.98	1.20
47	0808168	0.95	1.10
				48	0808169	0.90	1.20
49	0808170	0.95	1.10
				50	0808171	0.80	1.10
		平均值：0.80	平均值：1.07

Claims

1.一种头孢克洛颗粒生产过程质量控制方法，其特征在于按照以下步骤测定头孢克洛颗粒的平衡吸湿量和临界相对湿度：

2.根据权利要求1所述的头孢克洛颗粒生产过程质量控制方法，其特征在于步骤（1）按照以下方法进行：将选取同一批次的头孢克洛颗粒称重均分成6份，分别平铺在圆形平底玻璃皿中，再分别放入有不同相对湿度40%、50%、60%、70%、80%、90%条件的干燥器中，密封后置入恒温为25℃的恒温箱中，放置7天后即达到平衡，称取各干燥器中样品重量，增加的重量即为各相对湿度下的平衡吸湿量。

3.根据权利要求1所述的头孢克洛颗粒生产过程质量控制方法，其特征在于测定得到的头孢克洛颗粒的临界相对湿度的验证方法按照以下步骤进行：将达到临界相对湿度平衡状态的颗粒灌封后放入温度40℃、相对湿度75%恒温恒湿箱中，再选取临界相对湿度±20%范围内的达到湿度平衡状态的颗粒作为对比参考，经灌封后放入温度40℃、相对湿度75%恒温恒湿箱中，均做不同时间的质量加快考察，考察头孢克洛颗粒含量/标示量的变化情况。

4.根据权利要求3所述的头孢克洛颗粒生产过程质量控制方法，其特征在于质量加快考察的时间周期分别为七天、一个月和两个月。