CN102911124A - 羟基嘧啶酮类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种羟基嘧啶酮类化合物，它具有如通式（I）所示的结构：
通式（I），其中，R1为叔丁基、苯基或取代苯基、取代苄基；R2为氢或取代丙基；R3、R4、R5、R6和R7分别独立地为氢、甲基、甲氧基，羟基或卤素；n为1或2。本发明的羟基嘧啶酮类化合物，具有良好的抑制HIV-1整合酶的活性和抗HIV-1病毒活性，化合物5a、5b、5c、5d、5e、5l、5n、5q的整合酶抑制活性IC50均小于等于1μM,化合物5a、5h、5s具有强的抗病毒活性，其EC50分别为1.72、1.91、1.3μM，因此，可以用于制备抗艾滋病药物。
Description
技术领域
本发明涉及羟基嘧啶酮类化合物，及其制备方法与在制药中的应用，属于有机化合物及医药应用领域。
背景技术
HIV-1是引起艾滋病的主要病原体。HIV-1侵入宿主体内并随着CD4+淋巴细胞的复制而复制，最终导致淋巴细胞的缺失和人体免疫力的下降，参见：Dubey S,Satyanarayana YD,Lavania H:Development of integrase inhibitors for treatment of AIDS:an overview.Eur J MedChem,2007,42:1159-1168。目前，高效抗病毒疗法（highly active antiretroviral therapy，HAART）是临床上治疗HIV-1感染的主要方法。HAART由逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂和融合抑制剂组成，虽然能成功的将HIV-1的RNA滴度控制在监测水平以下，但不能将病毒从血液单核细胞和T淋巴细胞中清除，而且长期治疗会诱导耐药病毒的出现以及产生严重的毒副作用。因此，寻找作用于HIV-1复制周期其它环节的抑制剂非常需要。HIV-1整合酶（integrase,IN）是病毒复制过程中的关键酶，它负责把病毒cDNA整合到宿主细胞的DNA中，由于细胞中不存在该酶的功能类似物，参见：Sechi M,BacchiA,Carcelli M,et al:From ligand to complexes:inhibition of human immunodeficiency virus type 1integrase by β-diketo acid metal complexes.JMed Chem,2006,49(14):4248-4260，因此，IN是设计高效、低毒抗HIV药物的理想靶点。
IN是分子量为32kDa，包含288个氨基酸残基的蛋白质，其结构可分为3个区域：N端区域、核心区域和C端区域。N端区域和核心区域中的DD-35E序列（两个天冬氨酸：D64和D116；一个谷氨酸：E152）是高度保守的，而C端区域的可变性较大。核心区域含有酶的活性中心，具有催化活性。通过定向氨基酸突变试验证明DD-35E序列中任何一个氨基酸缺失或改变将导致IN催化活性的消失，参见：Debyser Z,Cherepanov P，Maele BV，et al:Insearch of authentic inhibitors of HIV-1integration.Antivir Chem Chemother,2002,13:1-15。IN通过病毒cDNA与宿主基因之间的剪切和连接反应介导病毒整合过程。在病毒与细胞融合及病毒RNA逆转录之后，IN与前病毒的cDNA相结合并切除3’端的两个核苷酸（G和T），形成凹陷的CA-OH，此反应称为“3’加工”（3’processing,3’-P）。随后IN与细胞和病毒的蛋白质一起结合到前病毒的cDNA上，形成整合前复合物进入细胞核中，接着整合酶交错切割宿主细胞染色体DNA，产生间隔5个碱基的交错切口，病毒DNA的3’端CA-OH与宿主DNA的5’端共价连接起来，由细胞的DNA修复酶将接口处补齐，完成整个整合过程。这一过程称为“连转移”（strand transfer,ST），参见：Zhao GS,Wang C,Liu C,et al:New developments indiketo-containing inhibitors of HIV-1 integrase.Mini-Rev Med Chem,2007,7:707-725。
具有羟基嘧啶酮母核的化合物具有强的整合酶抑制活性和抗HIV病毒活性，含有该母核的化合物雷特格韦(Raltegravir)，在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验中均表现出良好的活性，是第一个被美国食品药品管理局（Food and Drug Administration,FDA）批准的IN抑制剂并被添加到HAART疗法中，参见：Serrao E,Odde S,Ramkumar K,et al:Raltegravir,elvitegravir,andmetoogravir:the birth of"me-too"HIV-1integrase inhibitors.Retrovirology,2009,6:25。因此含羟基嘧啶酮母核的衍生物是一类具有很好发展前景的整合酶抑制剂。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供了一类新的含羟基嘧啶酮母核的衍生物，本发明在保留羟基嘧啶酮母核基础上，引入取代芳香环以及在嘧啶N上引入各种取代基得到了两系列新型的羟基嘧啶酮衍生物，活性实验表明，该类化合物具有强的整合酶抑制活性和抗病毒活性，显示其可以作为新的抗艾滋病候选药物。
本发明是通过以下技术方案实现的：
羟基嘧啶酮类化合物，具有通式（I）的结构：
通式（I）
其中，R1为叔丁基、苯基或取代苯基、取代苄基；R2为氢或取代丙基；R3、R4、R5、R6和R7分别独立地为氢、甲基、甲氧基，羟基或卤素；n为1或2。
优选的，R1为叔丁基、苯基、对氟苯基、间氟苯基、临氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苄基；R2为氢、3-胺基丙基、3-(叔丁氧基甲酰胺基)丙基、3-(环丙基甲酰胺基)丙基、3-(苯甲酰胺基)丙基、3-(乙酰胺基)丙基、3-(丙酰胺基)丙基、3-(丁酰胺基)丙基、3-(苯磺酰胺基)丙基、3-(环丙基磺酰胺基)丙基、3-(乙基磺酰胺基)丙基、3-(噻吩-2-甲酰胺基)丙基、3-(噻吩-2-乙酰胺基)丙基、3-(呋喃-2-甲酰胺基)丙基、3-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺基)丙基、3-(叔丁基甲酰胺基)丙基、3-(对乙酰氨基苯磺氨基)丙基；R3为氢、氟；R4为氢、甲基、氟、氯；R5为氢、甲基、甲氧基、羟基、氟、氯、溴；R6为氢、氟；R7为氢；n为1或2。
进一步优选的，R1为苯基、对氟苯基、间氟苯基、临氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苄基；R2为氢；R3为氢、氟；R4为氢、甲基、氟、氯；R5为氢、甲基、甲氧基、羟基、氟、氯、溴；R6为氢、氟；R7为氢；n为1或2；这些化合物具有通式（Ⅱ）的结构，再进一步优选的，为表1所示的化合物。
通式（Ⅱ）
其中，R8为氢、氟、氯、溴；R9为氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、羟基；n1为0或1，n2为1或2。
同时进一步优选的，R1为叔丁基；R2为3-胺基丙基、3-(叔丁氧基甲酰胺基)丙基、3-(环丙基甲酰胺基)丙基、3-(苯甲酰胺基)丙基、3-(乙酰胺基)丙基、3-(丙酰胺基)丙基、3-(丁酰胺基)丙基、3-(苯磺酰胺基)丙基、3-(环丙基磺酰胺基)丙基、3-(乙基磺酰胺基)丙基、3-(噻吩-2-甲酰胺基)丙基、3-(噻吩-2-乙酰胺基)丙基、3-(呋喃-2-甲酰胺基)丙基、3-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺基)丙基、3-(叔丁基甲酰胺基)丙基、3-(对乙酰氨基苯磺氨基)丙基；R3为氢；R4为氢；R5为氟；R6为氢；R7为氢；n为1；这些化合物具有通式（Ⅲ）的结构，再进一步优选的，为表2所示的化合物。
通式（Ⅲ）
其中，R-NH为胺基、叔丁氧基甲酰胺基、环丙基甲酰胺基、苯甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基、苯磺酰胺基、环丙基磺酰胺基、乙基磺酰胺基、噻吩-2-甲酰胺基、噻吩-2-乙酰胺基、呋喃-2-甲酰胺基、1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺基、叔丁基甲酰胺基、对乙酰氨基苯磺氨基。
表1及表2中所示的化合物的名称如下：
N-(4-氟苄基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（5a），
N-(4-氯苄基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（5b），
N-(4-溴苄基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（5c），
N-(3,4-二氟苄基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（5d），
N-(3,4-二甲基苄基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（5e），
N-(4-甲氧基苄基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（5f），
N-(4-氟苯乙基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（5g），
N-(3-氯苄基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（5h），
N-(4-羟基苄基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（5i），
N-(3-氟苄基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（5j），
N-(2-氟苄基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（5k），
N-(4-氟苄基)-2-苯基-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（5l），
N-(4-氟苄基)-2-(2-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（5m），
N-(4-氟苄基)-2-(3-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（5n），
N-(4-氟苄基)-2-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（5o），
N-(4-氟苄基)-2-(4-氯苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（5p），
N-(4-氟苄基)-2-(4-溴苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（5q），
N-(3-氯-2-氟苄基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（5r），
N-(3-氯-4-氟苄基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（5s），
N-(3,4,5-三氟苄基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（5t），
1-(3-(叔丁氧基甲酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（14），
1-(3-氨基丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺盐酸盐（15），
1-(3-(环丙基甲酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（16a），
1-(3-(环丙基甲酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺钠盐（17a），
1-(3-(苯甲酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（16b），
1-(3-(乙酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（16c），
1-(3-(乙酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺钠盐（17c），
1-(3-(丙酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（16d），
1-(3-(丙酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺钠盐（17d），
1-(3-(丁酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（16e），
1-(3-(苯磺酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（16f），
1-(3-(苯磺酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺钠盐（17f），
1-(3-(环丙基磺酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（16g），
1-(3-(环丙基磺酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺钠盐（17g），
1-(3-(乙基磺酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（16h），
1-(3-(噻吩-2-甲酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（16i），
1-(3-(噻吩-2-乙酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（16j），
1-(3-(呋喃-2-甲酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（16k），
1-(3-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（16l），
1-(3-(叔丁基甲酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（16m），
1-(3-(对乙酰氨基苯磺氨基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（16n）。
上述优选的41个化合物名称后的括号中为其对应的代号，为了叙述方便和表达简洁，上述括号中的代号在本说明书以下内容中将被直接使用。
上述羟基嘧啶酮类化合物的制备方法如下：
（一）上述通式（I）的含羟基嘧啶酮类化合物，当R1为苯基、对氟苯基、间氟苯基、临氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苄基；R2为氢；R3为氢、氟；R4为氢、甲基、氟、氯；R5为氢、甲基、甲氧基、羟基、氟、氯、溴；R6为氢、氟；R7为氢；n为1或2时，合成路线如下所示：
上式中，试剂与反应条件为：（a）K2CO3，C2H5OH，室温30分钟，回流12小时；（b）丁炔二酸二甲酯，无水甲醇，室温12小时；（c）二甲苯，室温2小时，90℃2小时，回流24小时；（d）取代苄胺，无水DMF，回流14小时。
具体来说，制备方法步骤如下：
（1）将盐酸羟胺和碳酸钾按摩尔比1:1加入到乙醇中，在室温下搅拌30分钟，加入1/3摩尔比的取代苯腈或取代苯乙腈（化合物1），加热回流12小时；过滤除去无机盐，减压蒸除溶剂，柱层析得中间体化合物2：取代苯甲酰胺肟或取代苯乙酰胺肟；
（2）将上述中间体化合物2和丁炔二酸二甲酯按摩尔比1:1.2在冰浴条件下加入到无水甲醇中，室温搅拌14小时，减压蒸除溶剂，得到棕色油状中间体化合物3：2-(((氨基(取代苯基)亚甲基)氨基)羟基)顺丁烯二酸二甲酯；
（3）将上述中间体化合物3溶于二甲苯中，在氮气保护条件下室温搅拌2小时，90℃搅拌2小时，回流24小时，继续室温搅拌2小时产生棕黄色沉淀，过滤，滤饼用乙醚洗涤得到中间体化合物4：5-羟基-6-羰基-2-取代苯基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯；
（4）将上述中间体化合物4和取代苄胺或取代苯乙胺按摩尔比1:3溶于N,N-二甲基甲酰胺中，90℃反应12小时，冷却至室温，加入1N HCl，过滤，滤饼N,N-二甲基甲酰胺/水用重结晶得到目标产物5：N-(取代苄基)-2-(取代苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺。
所述步骤（1）中，取代苯甲酰胺肟或取代苯乙酰胺肟为苯甲酰胺肟、对氟苯甲酰胺肟、2-氟苯甲酰胺肟、3-氟苯甲酰胺肟、对氯苯甲酰胺肟、对溴苯甲酰胺肟、对氟苯乙酰胺肟。
所述步骤（4）中，取代苄胺或取代苯乙胺为苄胺、4-羟基苄胺、4-甲氧基苄胺、对氟苄胺、3-氟苄胺、2-氟苄胺、3-氯苄胺、对氯苄胺、对溴苄胺、3,4-二氟苄胺、3,4-二甲基苄胺、2-氟-3-氯苄胺、4-氟-3-氯苄胺、3,4,5-三氟苄胺、对氟苯乙胺。
（二）上述通式（I）的含羟基嘧啶酮类化合物，当R1为叔丁基；R2为3-胺基丙基、3-(叔丁氧基甲酰胺基)丙基、3-(环丙基甲酰胺基)丙基、3-(苯甲酰胺基)丙基、3-(乙酰胺基)丙基、3-(丙酰胺基)丙基、3-(丁酰胺基)丙基、3-(苯磺酰胺基)丙基、3-(环丙基磺酰胺基)丙基、3-(乙基磺酰胺基)丙基、3-(噻吩-2-甲酰胺基)丙基、3-(噻吩-2-乙酰胺基)丙基、3-(呋喃-2-甲酰胺基)丙基、3-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺基)丙基、3-(叔丁基甲酰胺基)丙基、3-(对乙酰氨基苯磺氨基)丙基；R3为氢；R4为氢；R5为氟；R6为氢；R7为氢；n为1时，合成路线如下所示：
上式中，试剂与反应条件：（a）K2CO3，C2H5OH，室温30分钟，回流12小时；（b）丁炔二酸二甲酯，无水甲醇，室温12小时；（c）二甲苯，室温2小时，90°C 2小时，回流24小时；（d）苯甲酰氯，吡啶，室温12小时；（e）二氯甲烷，室温8小时；（f）碳酸铯，四氢呋喃，80°C 16小时；（g）4-氟苄胺，甲醇，回流14小时；（h）乙酸乙酯的饱和氯化氢溶液，室温1小时；（i）取代酰氯或者磺酰氯，三乙胺，四氢呋喃，室温5小时；（j）NaOH，室温半小时。
具体来说，制备方法步骤如下：
（1）将盐酸羟胺和碳酸钾按摩尔比1:1加入到乙醇中，在室温下搅拌30分钟，加入1/3摩尔比的三甲基乙腈（化合物6），加热回流12小时；过滤除去无机盐，减压蒸除溶剂，所得固体用乙醚/石油醚重结晶得中间体化合物7：三甲基乙酰胺肟；
（2）将上述中间体化合物7和丁炔二酸二甲酯按摩尔比1:1.2在冰浴条件下加入到无水甲醇中，室温搅拌14小时，减压蒸除溶剂，得到棕色油状中间体化合物8：2-(((1-氨基-2,2-二甲基亚丙基)氨基)羟基)顺丁烯二酸二甲酯；
（3）将上述中间体化合物8溶于二甲苯中，在氮气保护条件下室温搅拌2小时，90℃搅拌2小时，回流24小时，继续室温搅拌2小时产生棕黄色沉淀；过滤，滤饼用乙醚洗涤得到中间体化合物9：2-叔丁基-5-羟基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯；
（4）将上述中间体化合物9和苯甲酰氯按摩尔比1:1.2加入吡啶中，室温搅拌12小时，减压蒸除溶剂；残余物用乙酸乙酯溶解，蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥；柱层析得到中间体化合物10：5-苯甲酰氧基-2-叔丁基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯；
（5）将溴丙胺的盐酸盐（化合物11）、二碳酸二叔丁酯和三乙胺按摩尔比1:1:2加入二氯甲烷中，室温搅拌8小时，0.5N HCl洗涤；减压蒸除溶剂得到中间体化合物12：叔丁基(3-溴丙基)氨基甲酸酯；
（6）将上述步骤（4）所制得的中间体化合物10、碳酸铯和步骤（5）所制得的中间体化合物12按摩尔比1:1.2:5在氮气保护条件下加入到无水四氢呋喃中，加热至80℃反应16小时，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯溶解，1N HCl、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥；柱层析得到中间体化合物13：5-苯甲酰氧基-1-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-2-叔丁基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯；
（7）将上述中间体化合物13和对氟苄胺按摩尔比1:2溶于干燥的甲醇中，在氮气保护条件下回流反应14小时。减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯溶解，1N HCl，饱和食盐水洗涤；柱层析得到中间体化合物14：1-(3-(叔丁氧基甲酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
（8）将上述中间体化合物14溶于乙酸乙酯的饱和HCl溶液中，室温搅拌1小时，产生白色沉淀，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤得到中间体化合物15：1-(3-氨基丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺盐酸盐；
（9）将上述中间体化合物15、三乙胺、取代酰氯或磺酰氯按摩尔比1:2:1加入到四氢呋喃中，室温搅拌5小时，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯溶剂，1N HCl，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析得到目标化合物16：1-(3-取代丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺；
（10）将上述得到的目标化合物16加入到0.5N的氢氧化钠溶液中。室温搅拌0.5小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤的，得到目标化合物17：1-(3-取代丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺钠盐。
所述步骤（9）中，取代酰氯或磺酰氯为环丙基甲酰氯、苯甲酰氯、乙酰氯、丙酰氯、丙酰氯、苯磺酰氯、环丙基磺酰氯、乙磺酰氯、噻吩-2-甲酰氯、噻吩-2-乙酰氯、呋喃-2-甲酰氯、1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯、叔丁基甲酰氯、对乙酰氨基苯磺酰氯。
本发明的羟基嘧啶酮类化合物，具有整合酶抑制活性和抗病毒活性，可以用于制备抗艾滋病药物，特别是5a、5b、5c、5d、5e、5h、5l、5n、5q、5s、16a、16c、16k，具有非常优异的抑制整合酶和HIV病毒复制的活性（详细实验将在实施例3中加以说明）。
与现有技术相比，本发明的优良效果为：本发明设计合成了结构不同的羟基嘧啶酮类化合物，其创新点是在羟基嘧啶酮母核结构基础上，对其进行结构改造，引入两个取代芳香环以及在嘧啶N上引入各种取代丙基而得到两系列新型羟基嘧啶酮衍生物，本发明的羟基嘧啶酮类化合物具有强的整合酶抑制活性和良好的抗HIV病毒活性，其中，化合物5a、5b、5c、5d、5e、5l、5n、5q的整合酶抑制活性IC50均小于等于1μM,化合物5a、5h、5s具有强的抗病毒活性，其EC50分别为1.72、1.91、1.3μM。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，以利更深入理解本发明及其优点和效果，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。
实施例1.化合物5a～5t的制备
（1）取代苯甲酰胺肟或取代苯乙酰胺肟2的制备
将盐酸羟胺（200mmol）和碳酸钾（200mmol）置于200mL乙醇中，室温搅拌30分钟。加入取代苯腈或苯乙腈，反应液回流12小时，过滤，除去无机盐，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析得到化合物2，洗脱系统为石油醚/乙酸乙酯2：1体积比。
上述的取代苯腈或苯乙腈分别选用苯腈、对氟苯腈、2-氟苯腈、3-氟苯腈、对氯苯腈、对溴苯腈、对氟苯乙腈，分别得到以下中间体化合物2。
2a：4-氟苯甲酰胺肟，白色固体，收率66.5%，mp：79.4~80.1°C。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.66(s,1H),7.71(m,2H),7.20(m,2H),5.84(s,2H).
2b：苯甲酰胺肟，白色固体，收率65.8%，mp：72.1~73.2°C。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.62(s,1H),7.67(m,2H),7.36(m,3H),5.80(s,2H).
2c：4-氟苯乙酰胺肟，白色固体，收率69.7%，mp：79.3~81.2°C。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.89(s,1H),7.30(m,2H),7.10(m,2H),5.41(s,2H),3.24(s,2H).
2d：4-氯苯甲酰胺肟，白色固体，收率71.6%，mp：124.3~126.4°C。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.73(s,1H),7.69(dd,J=6.6Hz,J=2.4Hz,2H),7.44(dd,J=6.6Hz,J=1.8Hz,2H),5.87(s,2H).
2e：2-氟苯甲酰胺肟，微黄色油状物，收率65.4%。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.64(s,1H),7.50(t,J=7.2Hz,1H),7.43(m,1H),7.24(m,2H),5.82(s,2H).
2f：4-溴苯甲酰胺肟，白色固体，收率67.8%，mp：142.9~144.5°C。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.74(s,1H),7.62(dt,J=8.4Hz,J=2.4Hz,2H),7.57(dt,J=9.0Hz,J=2.4Hz,2H),5.87(s,2H).
2g：3-氟苯甲酰胺肟，微黄色固体，收率67.3%，mp：70.1~71.8°C。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):9.80(s,1H),7.55(d,J=8.4Hz,1H),7.47(dt,J=9.6Hz,J=1.2Hz,1H),7.42(m,1H),7.21(td,J=8.4Hz,J=2.4Hz,1H),5.91(s,2H).
（2）2-(((氨基(取代苯基)亚甲基)氨基)羟基)顺丁烯二酸二甲酯3的制备
将取代苯甲酰胺肟或取代苯乙酰胺肟2（20mmol）溶于50ml无水甲醇中。在冰浴条件下加入1.2倍量的丁炔二酸二甲酯（24mmol）。室温反应14小时，减压蒸除溶剂得到棕色的油状物3，未经纯化直接用于下一步反应。
上述的取代苯甲酰胺肟或取代苯乙酰胺肟分别选用2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g，分别得到化合物3a、3b、3c、3d、3e、3f、3g。
（3）5-羟基-6-羰基-2-取代苯基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯4的制备
将2-(((氨基(取代苯基)亚甲基)氨基)羟基)顺丁烯二酸二甲酯3（20mmol）溶于100ml二甲苯中，得到棕黄色的溶液。将该溶液在氮气保护条件下室温搅拌2小时，90°C搅拌2小时，回流24小时。继续室温搅拌2小时产生沉淀。过滤，滤饼用乙醚洗涤得到化合物4。
上述的2-(((氨基(取代苯基)亚甲基)氨基)羟基)顺丁烯二酸二甲酯分别选用3a、3b、3c、3d、3e、3f、3g，分别得到以下化合物4a、4b、4c、4d、4e、4f、4g。
4a：5-羟基-6-羰基-2-(4-氟苯基)-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯，微黄色固体，收率38.6%，mp：262.3~264.1°C。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.11(br,1H),10.54(br，1H),8.07(dd,J=7.8Hz,J=6.0Hz,2H),7.35(t,J=8.4Hz,2H),3.85(s,3H).
4b：5-羟基-6-羰基-2-苯基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯，粉红色固体，收率46.4%，mp：243.4~245.1°C。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.11(br,1H),10.52(br,1H),8.06(d,J=6.0Hz,2H),7.53(m,3H),3.88(s,3H).
4c：5-羟基-6-羰基-2-(4-氟苄基)-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯，灰色固体，收率41.3%，mp：261.3~263.4°C。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.95(br,1H),10.28(br,1H),7.32(dd,J=7.8Hz,J=6.0Hz,2H),7.15(t,J=9.0Hz,2H),3.82(s,3H),3.80(s,2H).
4d：5-羟基-6-羰基-2-(4-氯苯基)-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯，粉红色固体，收率43.2%，mp：271.7~273.6°C。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.17(br,1H),10.58(br，1H),8.03(d,J=8.4Hz,2H),7.58(dt,J=9.0Hz,J=2.4Hz,2H),3.86(s,3H).
4e：5-羟基-6-羰基-2-(2-氟苯基)-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯，微黄色固体，收率39.7%，mp：235.1~236.7°C。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.14(b r,1H),10.63(br，1H),7.65(t,J=7.8Hz,1H),7.59(m,1H),7.35(m,2H),3.83(s,3H).
4f：5-羟基-6-羰基-2-(4-溴苯基)-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯，微黄色固体，收率44.5%，mp：260.6~261.9°C。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.18(br,1H),10.61(br，1H),7.95(d,J=9.0Hz,2H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),3.85(s,3H).
4g：5-羟基-6-羰基-2-(3-氟苯基)-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯，微黄色固体，收率39.7%，mp：262.3~264.1°C。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.19(br,1H),10.64(br，1H),7.88(d,J=7.8Hz,1H),7.83(d,J=10.8Hz,1H),7.56(m,1H),7.38(td,J=8.4Hz,J=2.4Hz,1H),3.88(s,3H).
（4）N-(取代苄基)-2-(取代苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺5的制备
将5-羟基-6-羰基-2-取代苯基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯4（5mmol）溶于20mLDMF中，加入三倍量的取代苄胺，反应液在氮气保护，90°C条件下反应12小时。冷却至室温，加入150mL蒸馏水和1N HCl(15mL)，析出固体。过滤，滤饼用DMF/水重结晶得到目标化合物5。
上述的5-羟基-6-羰基-2-取代苯基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯分别选用4a、4b、4c、4d、4e、4f、4g，取代苄胺分别选用苄胺、4-羟基苄胺、4-甲氧基苄胺、对氟苄胺、3-氟苄胺、2-氟苄胺、3-氯苄胺、对氯苄胺、对溴苄胺、3,4-二氟苄胺、3,4-二甲基苄胺、2-氟-3-氯苄胺、4-氟-3-氯苄胺、3,4,5-三氟苄胺、对氟苯乙胺，得到目标化合物5如下：
5a：N-(4-氟苄基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺，白色固体，收率94.2%，mp：262.8~264.6°C。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.96(br,1H),12.55(br,1H),9.65(s,1H),8.33(dd,J=9.0Hz,J=6.0Hz,2H),7.40(dd,J=9.0Hz,J=6.0Hz,2H),7.35(t,J=9.0Hz,2H),7.17(t,J=9.0Hz,2H),4.52(d,J=6.6Hz,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C18H14F2N3O3[M+H]+:358.0998,found 358.1000.
5b：N-(4-氯苄基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺，黄色固体，收率92.6%，mp：273.8~274.9°C。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.96(br,1H),12.52(br,1H),9.67(t,J=6.6Hz,1H),8.34(dd,J=9.0Hz,J=6.0Hz,2H),7.38(m,6H),4.53(d,J=6.6Hz,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C18H14ClFN3O3[M+H]+:374.0702,found 374.0709.
5c：N-(4-溴苄基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺，黄色固体，收率90.3%，mp：269.4~271.5°C。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.98(b r,1H),12.51(b r,1H),9.67(s,1H),8.32(dd,J=7.8Hz,J=5.4Hz,2H),7.54(d,J=9.0Hz,2H),7.34(m,4H),4.51(d,J=6.6Hz,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C18H14BrFN3O3[M+H]+:418.0197,found 418.0201.
5d：N-(3,4-二氟苄基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺，黄色固体，收率93.3%，mp：278.2~279.6°C。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.98(br,1H),12.43(br，1H),9.60(s,1H),8.33(dd,J=8.4Hz,J=6.0Hz,2H),7.45(dd,J=15.0Hz,J=8.4Hz,1H),7.36(t,J=9.0Hz,2H),7.25(td,J=8.4Hz,J=2.4Hz,1H),7.09(td,J=8.4Hz,J=2.4Hz,1H),4.56(d,J=6.0Hz,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C18H13F3N3O3[M+H]+:376.0904,found 376.0906.
5e：N-(3,4-二甲基苄基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺，黄色固体，收率94.1%，mp：252.1~254.3°C。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.95(br,1H),12.65(br,1H),9.58(s,1H),8.33(dd,J=8.4Hz,J=5.4Hz,2H),7.34(t,J=9.0Hz,2H),7.08(m,3H),4.45(d,J=6.6Hz,2H),2.20(s,3H),2.18(s,3H).HRMS(ESI)m/z calcd for C20H19FN3O3[M+H]+:368.1405,found 368.1408.
5f：N-(4-甲氧基苄基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺，棕色固体，收率93.2%，mp：244.6~246.3°C。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.95(b r,1H),12.65(br，1H),9.58(s,1H),8.33(dd,J=7.8Hz,J=5.4Hz,2H),7.35(t,J=9.0Hz,2H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),6.90(d,J=8.4Hz,2H),4.46(d,J=6.6Hz,2H),3.73(s,3H).HRMS(ESI)m/z calcd for C19H17FN3O4[M+H]+:370.1198,found 370.1199.
5g：N-(4-氟苯乙基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺，黄色固体，收率89.7%，mp：239.5~241.3°C。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.94(b r,1H),12.65(b r,1H),9.11(s,1H),8.29(dd,J=9.0Hz,J=5.4Hz,2H),7.36(t,J=9.0Hz,2H),7.31(dd,J=9.0Hz,J=5.4Hz,2H),7.14(t,J=9.0Hz,2H),3.55(dd,J=15.0Hz,J=6.0Hz,2H),2.90(t,J=7.2Hz,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C19H16F2N3O3[M+H]+:372.1154,found 372.1156.
5h：N-(3-氯苄基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺，黄色固体，收率90.9%，mp：296.2~297.3°C。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.97(b r,1H),12.46(br,1H),9.67(s,1H),8.33(dd,J=8.4Hz,J=5.4Hz,2H),7.37(m,6H),4.54(d,J=6.6Hz,2H).HRMS(ESI)m/zcalcd for C18H14ClFN3O3[M+H]+:374.0702,found 374.0705.
5i：N-(4-羟基苄基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺，棕色固体，收率92.4%，mp：281.3~282.7°C。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.95(br,1H),12.70(br,1H),9.54(s,1H),9.33(s,1H),8.32(dd,J=8.4Hz,J=5.4Hz,2H),7.34(t,J=9.0Hz,2H),7.17(d,J=8.4Hz,2H),6.72(d,J=9.0Hz,2H),4.42(d,J=6.0Hz,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C18H15FN3O4[M+H]+:356.1041,found 356.1044.
5j：N-(3-氟苄基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺，黄色固体，收率93.3%，mp：286.1~288.1°C。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.92(br,1H),12.51(br,1H),9.68(s,1H),8.34(dd,J=9.0Hz,J=6.0Hz,2H),7.26(dd,J=13.8Hz,J=7.2Hz,1H),7.35(t,J=8.4Hz,2H),7.19(m,2H),7.10(m,1H),4.55(d,J=6.0Hz,2H).HRMS(ESI)m/z calcd forC18H14F2N3O3[M+H]+:358.0998,found 358.1001.
5k：N-(2-氟苄基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺，黄色固体，收率92.6%，mp：264.3~265.7°C。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.98(br,1H),12.47(br,1H),9.61(s,1H),8.34(dd,J=8.4Hz,J=6.0Hz,2H),7.35(m,4H),7.20(m,2H),7.19(m,2H),4.59(d,J=6.6Hz,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C18H14F2N3O3[M+H]+:358.0998,found 358.1001.
5l：N-(4-氟苄基)-2-苯基-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺，黄色固体，收率92.6%，mp：248.7~250.3°C。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.94(b r,1H),12.56(br，1H),9.62(t,J=6.0Hz,1H),8.25(d,J=7.8Hz,2H),7.52(m,3H),7.40(dd,J=8.4Hz,J=6.0Hz,2H),7.17(m,2H),4.52(d,J=6.0Hz,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C18H15FN3O3[M+H]+:340.1092,found340.1098.
5m：N-(4-氟苄基)-2-(2-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺，白色固体，收率93.4%，mp：214.3~216.1°C。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.95(br,1H),12.63(br,1H),9.46(t,J=6.0Hz,1H),7.81(t,J=7.2Hz,1H),7.59(dd,J=13.8Hz,J=6.0Hz,1H),7.36(m,4H),7.16(t,J=9.0Hz,2H),4.46(d,J=7.8Hz,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C18H14F2N3O3[M+H]+:358.0998,found 358.1003.
5n：N-(4-氟苄基)-2-(3-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺，白色固体，白色固体，收率90.6%，mp：277.3~279.4°C。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.01(br,1H),12.65(br，1H),9.70(s,1H),8.22(d,J=10.8Hz,1H),8.10(d,J=7.8Hz,1H),7.55(dd,J=15.0Hz,J=7.2Hz,1H),7.39(m,3H),7.18(t,J=9.0Hz,2H),4.53(d,J=6.6Hz,2H).HRMS(ESI)m/z calcd forC18H14F2N3O3[M+H]+:358.0998,found 358.1004.
5o：N-(4-氟苄基)-2-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺，白色固体，收率87.2%，mp：220.5~222.2°C。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.84(br,1H),12.35(br,1H),9.37(t,J=6.0Hz,1H),7.39(m,4H),7.16(m,4H),4.46(d,J=6.0Hz,2H),3.81(s,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C19H16F2N3O3[M+H]+:372.1154,found 372.1160.
5p：N-(4-氟苄基)-2-(4-氯苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺，白色固体，收率89.9%，mp：290.7~292.2°C。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.00(br,1H),12.61(br,1H),9.67(s,1H),8.29(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.40(dd,J=9.0Hz,J=6.0Hz,2H),7.17(t,J=9.0Hz,2H),4.52(d,J=6.6Hz,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C18H14ClFN3O3[M+H]+:374.0702,found 374.0709.
5q：N-(4-氟苄基)-2-(4-溴苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺，白色固体，收率89.9%，mp：290.7~292.2°C。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.00(br,1H),12.61(br,1H),9.67(s,1H),8.29(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.40(dd,J=9.0Hz,J=6.0Hz,2H),7.17(t,J=9.0Hz,2H),4.52(d,J=6.6Hz,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C18H14ClFN3O3[M+H]+:374.0702,found 374.0709.
5r：N-(3-氯-2-氟苄基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺，棕色固体，收率87.9%，mp：289.3~291.8°C。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.99(br,1H),12.38(br,1H),9.65(s,1H),8.33(m,2H),7.52(d,J=7.2Hz,1H),7.36(m,3H),7.22(t,J=8.4Hz,1H),4.62(d,J=6.6Hz,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C18H13ClF2N3O3[M+H]+:392.0608,found 392.0612.
5s：N-(3-氯-4-氟苄基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺，黄色固体，收率90.8%，mp：270.9~272.7°C。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.98(b r,1H),12.44(br，1H),9.66(s,1H),8.33(m,2H),7.57(d,J=6.6Hz,1H),7.38(m,4H),4.52(d,J=6.6Hz,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C18H13ClF2N3O3[M+H]+:392.0608,found 392.0612.
5t：N-(3,4,5-三氟苄基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺，黄色固体，收率90.3%，mp：268.7~270.9°C。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.99(br,1H),12.35(br,1H),9.65(s,1H),8.33(dd,J=7.8Hz,J=5.4Hz,2H),7.36(t,J=9.0Hz,2H),7.31(t,J=7.8Hz,2H),4.52(d,J=6.6Hz,2H).HRMS(ESI)m/z calcd for C18H12F4N3O3[M+H]+:394.0809,found394.0814.
实施例2.化合物14、15、16a～16n、17a、17c、17d、17f、17g的制备
（1）三甲基乙酰胺肟6的制备
将盐酸羟胺（200mmol）和碳酸钾（200mmol）置于200mL乙醇中，室温搅拌30分钟。加入三甲基乙腈6（75mmol），反应液回流12小时，过滤，除去无机盐，减压蒸除溶剂，所得残余物用乙醚/石油醚重结晶得到化合物7。
7：三甲基乙酰胺肟，白色固体，收率76.5%，mp：119.4~120.6°C。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.86(s,1H),5.22(s,2H),1.08(s,9H).
（2）2-(((1-氨基-2,2-二甲基亚丙基)氨基)羟基)顺丁烯二酸二甲酯8的制备
将三甲基乙酰胺肟7（20mmol）溶于50ml无水甲醇中。在冰浴条件下加入1.2倍量的丁炔二酸二甲酯（24mmol）。室温反应14小时，减压蒸除溶剂得到棕色的油状物8，未经纯化直接用于下一步反应。
（3）2-叔丁基-5-羟基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯9的制备
将2-(((1-氨基-2,2-二甲基亚丙基)氨基)羟基)顺丁烯二酸二甲酯8（20mmol）溶于100ml二甲苯中，得到棕黄色的溶液。将该溶液在氮气保护条件下室温搅拌2小时，90°C搅拌2小时，回流24小时。继续室温搅拌2小时产生沉淀。过滤，滤饼用乙醚洗涤得到化合物9。
9：2-叔丁基-5-羟基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯，白色固体，收率44.3%，mp：215.3~217.3°C。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.76(b r,1H),10.17(br,1H),3.79(s,3H),1.23(s,9H).
（4）5-苯甲酰氧基-2-叔丁基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯10的制备
将2-叔丁基-5-羟基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯9（20mmol）置于20mL吡啶中，在冰浴条件下加入苯甲酰氯（24mmol）。室温搅拌12小时减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯溶剂，蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析得到化合物10，洗脱系统为石油醚/乙酸乙酯3：1体积比。
10：5-苯甲酰氧基-2-叔丁基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯，白色固体，收率89.7%，mp：235.5~237.2°C。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):13.05(br,1H),8.08(d,J=7.2Hz,2H),7.79(t,J=7.2Hz,1H),7.63(t,J=7.8Hz,2H),3.75(s,3H),1.33(s,9H).
（5）叔丁基(3-溴丙基)氨基甲酸酯12的制备
将溴丙胺的盐酸盐11（40mmol）置于200mL二氯甲烷中，在冰浴条件下加入二碳酸二叔丁酯（40mmol）和三乙胺（80mmol），反应液室温搅拌8小时，0.5N HCl溶液洗涤，二氯甲烷萃取，有机相在减压条件下蒸除溶剂得到化合物12。
12：叔丁基(3-溴丙基)氨基甲酸酯，无色的油状物，收率96.3%。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):6.91(br,1H),3.50(t,J=6.6Hz,2H),3.03(quart,J=6.6Hz,2H),(s,3H),1.90(quint,J=6.6Hz,2H),1.38(s,9H).
（6）5-苯甲酰氧基-1-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-2-叔丁基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯13的制备
将5-苯甲酰氧基-2-叔丁基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯10（8mmol）溶于50mL干燥的四氢呋喃中，在氮气保护条件下加入碳酸铯（10mmol），叔丁基(3-溴丙基)氨基甲酸酯（40mmol），反应液在80°C条件下反应16小时后减压蒸除溶剂。残余物用乙酸乙酯溶解，1N HCl溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析得到化合物13，洗脱系统为石油醚/乙酸乙酯4：1体积比。
13：5-苯甲酰氧基-1-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-2-叔丁基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯，无色的油状物，收率90.5%。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.11(d,J=7.8Hz,2H),7.80(t,J=7.8Hz,2H),7.64(t,J=7.8Hz,2H),6.85(br,1H),4.46(t,J=6.6Hz,2H),3.78(s,3H),2.98(quart,J=6.6Hz,2H),1.80(quint,J=6.6Hz,2H),1.38(s,9H),1.35(s,9H).
（7）1-(3-(叔丁氧基甲酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺14的制备
将5-苯甲酰氧基-1-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-2-叔丁基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯13（5mmol）溶于40mL甲醇中，加入对氟苄胺（11mmol），反应液在氮气保护条件下回流反应14小时。减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯溶解，1N HCl溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析得到化合物14，洗脱系统为石油醚/乙酸乙酯5：1体积比。
14：1-(3-(叔丁氧基甲酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，无色的油状物，收率94.6%。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.01(s,1H),9.50(s,1H),7.97(d,J=7.8Hz,1H),7.39(dd,J=9.0Hz,J=6.0Hz,2H),7.17(t,J=9.0Hz,2H),6.89(t,J=5.4Hz,1H),4.50(d,J=6.6Hz,2H),4.40(t,J=6.6Hz,2H),3.08(m,2H),1.87(quint,J=6.6Hz,2H),1.36(s,9H),1.33(s,9H).HRMS(ESI)m/z calcd for C24H34FN4O5[M+H]+:477.2508,found477.2516.
（8）1-(3-氨基丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺盐酸盐15的制备
将1-(3-(叔丁氧基甲酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺（5mmol）溶于30mL乙酸乙酯的饱和氯化氢溶液中。反应液在室温下搅拌1小时产生白色的沉淀物。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤得到化合物15。
15：1-(3-氨基丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺盐酸盐，白色固体，收率91.8%，mp:106.8~108.3°C。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.03(s,1H),9.54(t,J=6.0Hz,1H),8.07(s,3H),7.39(dd,J=8.4Hz,J=6.0Hz,2H),7.17(t,J=8.4Hz,2H),4.51(d,J=6.6Hz,2H),4.48(t,J=6.0Hz,2H),2.94(m,2H),2.09(quint,J=6.6Hz,2H),1.34(s,9H).HRMS(ESI)m/z calcd for C19H26FN4O3[M+H]+:377.1983,found 377.1991.
（9）1-(3-取代丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺16的制备
将1-(3-氨基丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺盐酸盐15（2mmol）置于20mL四氢呋喃中，在冰浴条件下加入三乙胺（5mmol），取代酰氯或磺酰氯（2mmol），反应液室温搅拌5小时后减压蒸除溶剂。残余物用乙酸乙酯溶解，1N HCl溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析得到化合物16，洗脱系统为石油醚/乙酸乙酯1：1体积比。
上述的取代酰氯或磺酰氯分别选用环丙基甲酰氯、苯甲酰氯、乙酰氯、丙酰氯、丙酰氯、苯磺酰氯、环丙基磺酰氯、乙磺酰氯、噻吩-2-甲酰氯、噻吩-2-乙酰氯、呋喃-2-甲酰氯、1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯、叔丁基甲酰氯、对乙酰氨基苯磺酰氯，得到目标化合物16如下：
16a：1-(3-(环丙基甲酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，白色固体，收率78.6%，mp:99.1~101.3°C。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.02(s,1H),9.72(s,1H),8.16(t,J=5.4Hz,1H),7.39(dd,J=8.4Hz,J=6.0Hz,2H),7.17(t,J=9.0Hz,2H),4.51(d,J=6.6Hz,2H),4.42(t,J=6.0Hz,2H),3.21(m,2H),1.90(quint,J=6.6Hz,2H),1.52(quint,J=4.8Hz,1H),1.33(s,9H),0.63(m,4H).HRMS(ESI)m/z calcd for C23H30FN4O4[M+H]+:445.2246,found 445.2255.
16b：1-(3-(苯甲酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，白色固体，收率84.5%，mp:100.7~102.3°C。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.02(s,1H),9.50(s,1H),8.55(t,J=5.4Hz,1H),7.83(d,J=7.8Hz,2H),7.51(t,J=7.2Hz,1H),7.44(t,J=7.2Hz,2H),7.39(dd,J=8.4Hz,J=5.4Hz,2H),7.17(t,J=8.4Hz,2H),4.49(m,4H),3.41(quart,J=6.0Hz,2H),2.03(quint,J=6.6Hz,2H),1.30(s,9H).HRMS(ESI)m/z calcd for C26H30FN4O4[M+H]+:481.2246,found 481.2255.
16c：1-(3-(乙酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，无色油状物，收率87.4%。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.00(s,1H),9.49(t,J=6.6Hz,1H),7.91(s,1H),7.39(dd,J=8.4Hz,J=6.0Hz,2H),7.17(t,J=9.0Hz,2H),4.50(d,J=6.6Hz,2H),4.42(t,J=6.6Hz,2H),3.16(quart,J=6.0Hz,2H),1.88(quint,J=6.6Hz,2H),1.79(s,3H),1.33(s,9H).HRMS(ESI)m/z calcd for C21H28FN4O4[M+H]+:419.2089,found 419.2098.
16d：1-(3-(丙酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，无色油状物，收率81.7%。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.00(s,1H),9.49(t,J=6.6Hz,1H),7.83(t,J=5.4Hz,1H),7.39(dd,J=8.4Hz,J=5.4Hz,2H),7.17(t,J=8.4Hz,2H),4.50(d,J=6.6Hz,2H),4.42(t,J=6.6Hz,2H),3.17(quart,J=6.6Hz,2H),2.06(quart,J=7.8Hz,2H),1.88(quint,J=6.6Hz,2H),1.33(s,9H),0.98(t,J=7.8Hz,3H).HRMS(ESI)m/z calcd forC22H30FN4O4[M+H]+:433.2246,found 433.2254.
16e：1-(3-(丁酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，无色油状物，收率77.3%。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.01(s,1H),9.50(t,J=6.6Hz,1H),7.86(t,J=5.4Hz,1H),7.39(dd,J=8.4Hz,J=6.0Hz,2H),7.17(t,J=8.4Hz,2H),4.50(d,J=6.6Hz,2H),4.41(t,J=6.6Hz,2H),3.18(quart,J=6.6Hz,2H),2.02(t,J=7.2Hz,2H),1.89(quint,J=6.6Hz,2H),1.49(sext,J=7.2Hz,2H),1.33(s,9H),0.83(t,J=7.2Hz,3H).HRMS(ESI)m/z calcd for C23H32FN4O4[M+H]+:447.2402,found 447.2411.
16f：1-(3-(苯磺酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，白色固体，收率81.4%，mp:143.1~144.6°C。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.96(s,1H),9.49(t,J=6.6Hz,1H),7.77(m,2H),7.70(t,J=6.0Hz,1H),7.56(m,3H),7.39(td,J=6.0Hz,J=2.4Hz,2H),7.17(t,J=8.4Hz,2H),4.50(d,J=6.6Hz,2H),4.36(t,J=6.6Hz,2H),2.90(quart,J=6.6Hz,2H),1.87(quint,J=6.6Hz,2H),1.31(s,9H).HRMS(ESI)m/z calcd for C25H30FN4O5S[M+H]+:517.1915,found 517.1924.
16g：1-(3-(环丙基磺酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，无色油状物，收率79.5%。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.01(s,1H),9.49(t,J=6.6Hz,1H),7.39(dd,J=8.4Hz,J=5.4Hz,2H),7.16(m,3H),4.51(d,J=6.6Hz,2H),4.46(t,J=6.0Hz,2H),3.14(quart,J=6.6Hz,2H),2.53(m,1H),1.97(m,2H),1.34(s,9H),0.90(m,4H).HRMS(ESI)m/z calcd for C22H30FN4O5S[M+H]+:481.1915,found 481.1923.
16h：1-(3-(乙基磺酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，黄色油状物，收率87.7%。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.01(s,1H),9.50(t,J=6.6Hz,1H),7.39(dd,J=8.4Hz,J=5.4Hz,2H),7.17(t,J=9.0Hz,2H),7.12(t,J=6.0Hz,2H),4.51(d,J=6.6Hz,2H),4.45(t,J=6.0Hz,2H),3.08(quart,J=6.6Hz,2H),2.99(quart,J=7.2Hz,2H),1.95(quint,J=6.6Hz,2H),1.34(s,9H),1.17(t,J=7.2Hz,3H).HRMS(ESI)m/z calcd forC21H30FN4O5S[M+H]+:469.1915,found 469.1924.
16i：1-(3-(噻吩-2-甲酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，白色固体，收率74.4%，mp:70.1~71.8°C。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.02(s,1H),9.49(t,J=6.0Hz,1H),8.57(t,J=5.4Hz,1H),7.73(d,J=4.2Hz,2H),7.39(dd,J=8.4Hz,J=6.0Hz,2H),7.17(t,J=8.4Hz,2H),7.13(t,J=4.2Hz,1H),4.51(d,J=6.6Hz,2H),4.48(t,J=6.6Hz,2H),3.38(quart,J=6.6Hz,2H),2.01(quint,J=6.6Hz,2H),1.31(s,9H).HRMS(ESI)m/z calcd for C24H28FN4O5S[M+H]+:487.1810,found 487.1816.
16j：1-(3-(噻吩-2-乙酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，红色油状物，收率83.2%。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.01(s,1H),9.50(t,J=6.6Hz,1H),8.18(t,J=5.4Hz,1H),7.39(dd,J=8.4Hz,J=5.4Hz,2H),7.32(dd,J=5.4Hz,J=1.8Hz,1H),7.17(t,J=8.4Hz,2H),6.92(m,1H),6.88(d,J=1.8Hz,1H),4.51(d,J=6.0Hz,2H),4.41(t,J=6.6Hz,2H),3.62(s,2H),3.21(quart,J=6.6Hz,2H),1.91(quint,J=6.6Hz,2H),1.33(s,9H).HRMS(ESI)m/z calcd for C25H30FN4O5S[M+H]+:501.1966,found 501.1975.
16k：1-(3-(呋喃-2-甲酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，白色固体，收率75.3%，mp:90.3~91.5°C。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.01(s,1H),9.50(t,J=6.0Hz,1H),8.45(t,J=6.0Hz,1H),7.81(t,J=1.2Hz,1H),7.39(dd,J=8.4Hz,J=6.0Hz,2H),7.17(t,J=9.0Hz,2H),7.06(t,J=1.8Hz,1H),6.60(quart,J=1.8Hz,1H),4.50(d,J=6.6Hz,2H),4.46(t,J=6.6Hz,2H),3.36(quart,J=6.6Hz,2H),1.99(quint,J=6.6Hz,2H),1.30(s,9H).HRMS(ESI)m/z calcd for C24H28FN4O5[M+H]+:471.2038,found 471.2048.
16l：1-(3-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，白色固体，收率75.3%，mp:149.7~151.3°C。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.99(s,1H),9.50(t,J=6.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.70(s,1H),7.50(t,J=6.0Hz,1H),7.39(dd,J=8.4Hz,J=6.0Hz,2H),7.17(t,J=8.4Hz,2H),4.50(d,J=6.6Hz,2H),4-38(t,J=6.6Hz,2H),3.66(s,3H),2.95(quart,J=6.6Hz,2H),1.89(quint,J=6.6Hz,2H),1.32(s,9H).HRMS(ESI)m/z calcd for C23H30FN6O5S[M+H]+:521.1977,found 521.1986.
16m：1-(3-(叔丁基甲酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，无色油状物，收率73.9%。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.01(s,1H),9.50(t,J=6.6Hz,1H),7.54(t,J=5.4Hz,1H),7.39(dd,J=9.0Hz,J=6.0Hz,2H),7.17(t,J=9.0Hz,2H),4.50(d,J=6.6Hz,2H),4.39(t,J=6.6Hz,2H),3.19(quart,J=6.0Hz,2H),1.90(quint,J=6.6Hz,2H),1.32(s,9H),1.07(s,9H).HRMS(ESI)m/z calcd for C24H34FN4O4[M+H]+:461.2559,found 461.2568.
16n：1-(3-(对乙酰氨基苯磺氨基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺，粉红色固体，收率88.6%，mp:89.7~91.3°C。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.98(s,1H),10.27(s,1H),9.48(t,J=6.6Hz,1H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.69(d,J=9.0Hz,2H),7.56(t,J=5.4Hz,1H),7.39(dd,J=8.4Hz,J=6.0Hz,2H),7.17(t,J=8.4Hz,2H),4.50(d,J=6.6Hz,2H),4.34(t,J=6.0Hz,2H),2.88(quart,J=6.6Hz,2H),2.07(s,3H),1.86(quint,J=6.6Hz,2H),1.31(s,9H).HRMS(ESI)m/z calcd for C27H33FN5O6S[M+H]+:574.2130,found574.2139.
（10）1-(3-取代丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺钠盐17的制备
将1-(3-取代丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺16（1mmol）置于10mL 0.5N氢氧化钠溶液中，室温搅拌30分钟产生白色的沉淀物，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤得到化合物17。
得到目标化合物17如下：
17a：1-(3-(环丙基甲酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺钠盐，白色固体，收率91.6%，mp:251.7~253.1°C。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):11.78(br,1H),8.23(t,J=5.4Hz,1H),7.34(dd,J=8.4Hz,J=6.0Hz,2H),7.13(t,J=9.0Hz,2H),4.45(d,J=6.0Hz,2H),4.27(t,J=6.0Hz,2H),3.19(m,2H),1.83(quint,J=6.6Hz,2H),1.55(quint,J=4.8Hz,1H),1.26(s,9H),0.62(m,4H).
17c：1-(3-(乙酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺钠盐，白色固体，收率89.2%，mp:227.4~228.7°C。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.28(s,1H),8.04(s,1H),7.32(dd,J=8.4Hz,J=6.0Hz,2H),7.12(t,J=9.0Hz,2H),4.45(d,J=5.4Hz,2H),4.22(t,J=6.6Hz,2H),3.15(quart,J=6.6Hz,2H),1.81(m,5H),1.24(s,9H).
17d：1-(3-(丙酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺钠盐，白色固体，收率93.4%，mp:218.6~220.1°C。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.91(t,J=5-4Hz,1H),7.35(dd,J=7.8Hz,J=6.0Hz,2H),7.14(t,J=8.4Hz,2H),4.47(d,J=6.0Hz,2H),4.29(t,J=6.0Hz,2H),3.17(quart,J=6.6Hz,2H),2.07(quart,J=7.8Hz,2H),1.84(quint,J=6.6Hz,2H),1.27(s,9H),0.98(t,J=7.8Hz,3H).
17f：1-(3-(苯磺酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺钠盐，白色固体，收率85.3%，mp:211.4~213.2°C。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.20(s,1H),7.82(br,1H),7.75(d,J=7.2Hz,2H),7.57(t,J=7.2Hz,1H),7.51(t,J=7.2Hz,2H),7.30(dd,J=6.0Hz,J=2.4Hz,2H),7.09(t,J=9.0Hz,2H),4.42(d,J=6.0Hz,2H),4.14(t,J=6.6Hz,2H),2.84(t,J=6.6Hz,2H),1.78(quint,J=6.6Hz,2H),1.18(s,9H).
17g：1-(3-(环丙基磺酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺钠盐，白色固体，收率82.8%，mp:259.3~261.1°C。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):12.22(s,1H),7.33(dd,J=8.4Hz,J=5.4Hz,2H),7.20(s,1H),7.12(t,J=9.0Hz,2H),4.45(d,J=6.0Hz,2H),4.26(t,J=6.0Hz,2H),3.11(t,J=6.6Hz,2H),2.53(m,1H),1.92(quint,J=6.6Hz,2H),1.24(s,9H),0.89(m,4H).
实施例3.化合物对HIV-1整合酶抑制活性，抗病毒活性及细胞毒性的测定。
将实施例1和2制备的化合物5a～5t、14、15、16a～16n、17a、17c、17d、17f、17g按以下方法进行生物活性测定，所得结果列于表1和表2中。
化合物对HIV-1整合酶的抑制活性，抗病毒活性及细胞毒性的测定方法，采用文献报道的方法进行，具体参见：
S.Yu,L.Zhang,S.Yan,P.Wang,T.Sanchez,F.Christ,Z.Debyser,N.Neamati,G.Zhao,Nitrogen-containing polyhydroxylated aromatics as HIV-1integrase inhibitors:synthesis,structure-activity relationship analysis,and biological activity,J Enzyme Inhib Med Chem,27(2012)628-640.
表1.化合物5a～5t对HIV-1整合酶抑制活性，抗病毒活性及细胞毒性测定数据
表2.化合物14、15、16a～16n、17a、17c、17d、17f、17g对HIV-1整合酶抑制活性测定数据
实验结果表明，表1和表2中的大多数化合物对HIV-1整合酶具有强的抑制活性。其中，5a，5b，5c和5e的整合酶抑制活性低于1μM。大多数5系列化合物具有强的细胞内抗病毒活性和低的细胞毒性，其中，5a，5h和5s的抗病毒活性均低于2μM。化合物5s具有最强的抗病毒活性，治疗指数为35（EC50=1.3μM，CC50=45.5μM）。实验表明本发明的羟基嘧啶酮类化合物具有良好的HIV-1整合酶抑制活性和细胞内抗病毒活性。
Claims (10)
1.羟基嘧啶酮类化合物，具有通式（I）的结构：
通式（I）
其中，R1为叔丁基、苯基或取代苯基、取代苄基；R2为氢或取代丙基；R3、R4、R5、R6和R7分别独立地为氢、甲基、甲氧基，羟基或卤素；n为1或2。
2.根据权利要求1所述的羟基嘧啶酮类化合物，其特征在于：所述R1为叔丁基、苯基、对氟苯基、间氟苯基、临氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苄基；R2为氢、3-胺基丙基、3-(叔丁氧基甲酰胺基)丙基、3-(环丙基甲酰胺基)丙基、3-(苯甲酰胺基)丙基、3-(乙酰胺基)丙基、3-(丙酰胺基)丙基、3-(丁酰胺基)丙基、3-(苯磺酰胺基)丙基、3-(环丙基磺酰胺基)丙基、3-(乙基磺酰胺基)丙基、3-(噻吩-2-甲酰胺基)丙基、3-(噻吩-2-乙酰胺基)丙基、3-(呋喃-2-甲酰胺基)丙基、3-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺基)丙基、3-(叔丁基甲酰胺基)丙基、3-(对乙酰氨基苯磺氨基)丙基；R3为氢、氟；R4为氢、甲基、氟、氯；R5为氢、甲基、甲氧基、羟基、氟、氯、溴；R6为氢、氟；R7为氢；n为1或2。
3.根据权利要求1或2所述的羟基嘧啶酮类化合物，其特征在于：所述R1为苯基、对氟苯基、间氟苯基、临氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苄基；R2为氢；R3为氢、氟；R4为氢、甲基、氟、氯；R5为氢、甲基、甲氧基、羟基、氟、氯、溴；R6为氢、氟；R7为氢；n为1或2。
4.根据权利要求1或2所述的羟基嘧啶酮类化合物，其特征在于：所述R1为叔丁基；R2为3-胺基丙基、3-(叔丁氧基甲酰胺基)丙基、3-(环丙基甲酰胺基)丙基、3-(苯甲酰胺基)丙基、3-(乙酰胺基)丙基、3-(丙酰胺基)丙基、3-(丁酰胺基)丙基、3-(苯磺酰胺基)丙基、3-(环丙基磺酰胺基)丙基、3-(乙基磺酰胺基)丙基、3-(噻吩-2-甲酰胺基)丙基、3-(噻吩-2-乙酰胺基)丙基、3-(呋喃-2-甲酰胺基)丙基、3-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺基)丙基、3-(叔丁基甲酰胺基)丙基、3-(对乙酰氨基苯磺氨基)丙基；R3为氢；R4为氢；R5为氟；R6为氢；R7为氢；n为1。
5.根据权利要求1所述的羟基嘧啶酮类化合物，其特征在于：包括表1和表2中所示的化合物，其名称如下：
N-(4-氟苄基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（5a），
N-(4-氯苄基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（5b），
N-(4-溴苄基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（5c），
N-(3,4-二氟苄基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（5d），
N-(3,4-二甲基苄基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（5e），
N-(4-甲氧基苄基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（5f），
N-(4-氟苯乙基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（5g），
N-(3-氯苄基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（5h），
N-(4-羟基苄基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（5i），
N-(3-氟苄基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（5j），
N-(2-氟苄基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（5k），
N-(4-氟苄基)-2-苯基-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（5l），
N-(4-氟苄基)-2-(2-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（5m），
N-(4-氟苄基)-2-(3-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（5n），
N-(4-氟苄基)-2-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（5o），
N-(4-氟苄基)-2-(4-氯苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（5p），
N-(4-氟苄基)-2-(4-溴苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（5q），
N-(3-氯-2-氟苄基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（5r），
N-(3-氯-4-氟苄基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（5s），
N-(3,4,5-三氟苄基)-2-(4-氟苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（5t），
1-(3-(叔丁氧基甲酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（14），
1-(3-氨基丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺盐酸盐（15），
1-(3-(环丙基甲酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（16a），
1-(3-(环丙基甲酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺钠盐（17a），
1-(3-(苯甲酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（16b），
1-(3-(乙酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（16c），
1-(3-(乙酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺钠盐（17c），
1-(3-(丙酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（16d），
1-(3-(丙酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺钠盐（17d），
1-(3-(丁酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（16e），
1-(3-(苯磺酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（16f），
1-(3-(苯磺酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺钠盐（17f），
1-(3-(环丙基磺酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（16g），
1-(3-(环丙基磺酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺钠盐（17g），
1-(3-(乙基磺酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（16h），
1-(3-(噻吩-2-甲酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（16i），
1-(3-(噻吩-2-乙酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（16j），
1-(3-(呋喃-2-甲酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（16k），
1-(3-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（16l），
1-(3-(叔丁基甲酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（16m），
1-(3-(对乙酰氨基苯磺氨基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺（16n）；
化合物名称后的括号中为其对应的代号。
6.权利要求1～5中任一项所述的羟基嘧啶酮类化合物的制备方法，其特征在于：当R1为苯基、对氟苯基、间氟苯基、临氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苄基；R2为氢；R3为氢、氟；R4为氢、甲基、氟、氯；R5为氢、甲基、甲氧基、羟基、氟、氯、溴；R6为氢、氟；R7为氢；n为1或2时，合成路线如下所示：
上式中，试剂与反应条件为：（a）K2CO3，C2H5OH，室温30分钟，回流12小时；（b）丁炔二酸二甲酯，无水甲醇，室温12小时；（c）二甲苯，室温2小时，90℃2小时，回流24小时；（d）取代苄胺，无水DMF，回流14小时。
7.根据权利要求6所述的羟基嘧啶酮类化合物的制备方法，其特征在于：具体制备方法步骤如下：
（1）将盐酸羟胺和碳酸钾按摩尔比1:1加入到乙醇中，在室温下搅拌30分钟，加入1/3摩尔比的取代苯腈或取代苯乙腈（化合物1），加热回流12小时；过滤除去无机盐，减压蒸除溶剂，柱层析得中间体化合物2：取代苯甲酰胺肟或取代苯乙酰胺肟；
（2）将上述中间体化合物2和丁炔二酸二甲酯按摩尔比1:1.2在冰浴条件下加入到无水甲醇中，室温搅拌14小时，减压蒸除溶剂，得到棕色油状中间体化合物3：2-(((氨基(取代苯基)亚甲基)氨基)羟基)顺丁烯二酸二甲酯；
（3）将上述中间体化合物3溶于二甲苯中，在氮气保护条件下室温搅拌2小时，90℃搅拌2小时，回流24小时，继续室温搅拌2小时产生棕黄色沉淀，过滤，滤饼用乙醚洗涤得到中间体化合物4：5-羟基-6-羰基-2-取代苯基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯；
（4）将上述中间体化合物4和取代苄胺或取代苯乙胺按摩尔比1:3溶于N,N-二甲基甲酰胺中，90℃反应12小时，冷却至室温，加入1N HCl，过滤，滤饼N,N-二甲基甲酰胺/水用重结晶得到目标产物5：N-(取代苄基)-2-(取代苯基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺；
所述步骤（1）中，取代苯甲酰胺肟或取代苯乙酰胺肟为苯甲酰胺肟、对氟苯甲酰胺肟、2-氟苯甲酰胺肟、3-氟苯甲酰胺肟、对氯苯甲酰胺肟、对溴苯甲酰胺肟、对氟苯乙酰胺肟；
所述步骤（4）中，取代苄胺或取代苯乙胺为苄胺、4-羟基苄胺、4-甲氧基苄胺、对氟苄胺、3-氟苄胺、2-氟苄胺、3-氯苄胺、对氯苄胺、对溴苄胺、3,4-二氟苄胺、3,4-二甲基苄胺、2-氟-3-氯苄胺、4-氟-3-氯苄胺、3,4,5-三氟苄胺、对氟苯乙胺。
8.权利要求1～5中任一项所述的羟基嘧啶酮类化合物，其特征在于：当R1为叔丁基；R2为3-胺基丙基、3-(叔丁氧基甲酰胺基)丙基、3-(环丙基甲酰胺基)丙基、3-(苯甲酰胺基)丙基、3-(乙酰胺基)丙基、3-(丙酰胺基)丙基、3-(丁酰胺基)丙基、3-(苯磺酰胺基)丙基、3-(环丙基磺酰胺基)丙基、3-(乙基磺酰胺基)丙基、3-(噻吩-2-甲酰胺基)丙基、3-(噻吩-2-乙酰胺基)丙基、3-(呋喃-2-甲酰胺基)丙基、3-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺基)丙基、3-(叔丁基甲酰胺基)丙基、3-(对乙酰氨基苯磺氨基)丙基；R3为氢；R4为氢；R5为氟；R6为氢；R7为氢；n为1时，合成路线如下所示：
上式中，试剂与反应条件：（a）K2CO3，C2H5OH，室温30分钟，回流12小时；（b）丁炔二酸二甲酯，无水甲醇，室温12小时；（c）二甲苯，室温2小时，90°C 2小时，回流24小时；（d）苯甲酰氯，吡啶，室温12小时；（e）二氯甲烷，室温8小时；（f）碳酸铯，四氢呋喃，80°C 16小时；（g）4-氟苄胺，甲醇，回流14小时；（h）乙酸乙酯的饱和氯化氢溶液，室温1小时；（i）取代酰氯或者磺酰氯，三乙胺，四氢呋喃，室温5小时；（j）NaOH，室温半小时。
9.根据权利要求8所述的羟基嘧啶酮类化合物的制备方法，其特征在于：具体制备方法步骤如下：
（1）将盐酸羟胺和碳酸钾按摩尔比1:1加入到乙醇中，在室温下搅拌30分钟，加入1/3摩尔比的三甲基乙腈（化合物6），加热回流12小时；过滤除去无机盐，减压蒸除溶剂，所得固体用乙醚/石油醚重结晶得中间体化合物7：三甲基乙酰胺肟；
（2）将上述中间体化合物7和丁炔二酸二甲酯按摩尔比1:1.2在冰浴条件下加入到无水甲醇中，室温搅拌14小时，减压蒸除溶剂，得到棕色油状中间体化合物8：2-(((1-氨基-2,2-二甲基亚丙基)氨基)羟基)顺丁烯二酸二甲酯；
（3）将上述中间体化合物8溶于二甲苯中，在氮气保护条件下室温搅拌2小时，90℃搅拌2小时，回流24小时，继续室温搅拌2小时产生棕黄色沉淀；过滤，滤饼用乙醚洗涤得到中间体化合物9：2-叔丁基-5-羟基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯；
（4）将上述中间体化合物9和苯甲酰氯按摩尔比1:1.2加入吡啶中，室温搅拌12小时，减压蒸除溶剂；残余物用乙酸乙酯溶解，蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥；柱层析得到中间体化合物10：5-苯甲酰氧基-2-叔丁基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯；
（5）将溴丙胺的盐酸盐（化合物11）、二碳酸二叔丁酯和三乙胺按摩尔比1:1:2加入二氯甲烷中，室温搅拌8小时，0.5N HCl洗涤；减压蒸除溶剂得到中间体化合物12：叔丁基(3-溴丙基)氨基甲酸酯；
（6）将上述步骤（4）所制得的中间体化合物10、碳酸铯和步骤（5）所制得的中间体化合物12按摩尔比1:1.2:5在氮气保护条件下加入到无水四氢呋喃中，加热至80℃反应16小时，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯溶解，1N HCl、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥；柱层析得到中间体化合物13：5-苯甲酰氧基-1-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-2-叔丁基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯；
（7）将上述中间体化合物13和对氟苄胺按摩尔比1:2溶于干燥的甲醇中，在氮气保护条件下回流反应14小时。减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯溶解，1N HCl，饱和食盐水洗涤；柱层析得到中间体化合物14：1-(3-(叔丁氧基甲酰胺基)丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺；
（8）将上述中间体化合物14溶于乙酸乙酯的饱和HCl溶液中，室温搅拌1小时，产生白色沉淀，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤得到中间体化合物15：1-(3-氨基丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺盐酸盐；
（9）将上述中间体化合物15、三乙胺、取代酰氯或磺酰氯按摩尔比1:2:1加入到四氢呋喃中，室温搅拌5小时，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯溶剂，1N HCl，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析得到目标化合物16：1-(3-取代丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺；
（10）将上述得到的目标化合物16加入到0.5N的氢氧化钠溶液中。室温搅拌0.5小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤的，得到目标化合物17：1-(3-取代丙基)-2-(叔丁基)-N-(4-氟苄基)-5-羟基-6-羰基-1,6二氢嘧啶-4-甲酰胺钠盐；
所述步骤（9）中，取代酰氯或磺酰氯为环丙基甲酰氯、苯甲酰氯、乙酰氯、丙酰氯、丙酰氯、苯磺酰氯、环丙基磺酰氯、乙磺酰氯、噻吩-2-甲酰氯、噻吩-2-乙酰氯、呋喃-2-甲酰氯、1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯、叔丁基甲酰氯、对乙酰氨基苯磺酰氯。
10.权利要求1所述的羟基嘧啶酮类化合物在制备抗艾滋病药物中的应用。
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