CN102885851A - 治疗腹泻的药物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了预防和/或治疗腹泻的药物组合物，其包括丁香酚、碳酸钙、三硅酸镁、氢氧化铝和阿司帕坦。本发明还提供了基于该药物组合物的药物制剂、制备方法和应用等。

Description

治疗腹泻的药物

技术领域

本发明涉及医药领域，具体而言，本发明涉及包含丁香酚、碳酸钙、三硅酸镁、氢氧化铝和阿司帕坦等活性成分的新药物，用于预防和治疗腹泻及腹胀、腹痛以及急性胃肠炎等病状。 

背景技术

腹泻病（Diarrhea Disease）是一组多病原多因素引起的疾病，以大便次数增多和大便性状改变为特点的一组临床综合症，严重可引起脱水和电解质紊乱，该病往往伴随腹胀、腹痛以及急性胃肠炎等症状，对人类危害健康极大，为世界性公共卫生问题。由于发病率高，对儿童健康危害极大，它是造成小儿营养不良、生长发育障碍及死亡的重要原因之一，在许多发展中国家腹泻是小儿死亡的第一位原因，故WHO把腹泻病的控制列为全球性战略。根据卫生组织的调查显示，腹泻的致死率极高，居于各种疾病的第四位，仅次于肿瘤、心、脑血管、糖尿病之后。在我国，由于儿童营状况及医疗条件的改善，已使本病的死亡率明显下降，但其发病率仍然较高，尤其在条件较差的地区，为此，腹泻病是我国重点防治的疾病之一。腹泻病是5岁以下儿童的第二大死因，每年共有150万儿童死于此病。腹泻可以持续数日，造成人体脱水和缺盐，而水分和盐是人体必不可少的。死于腹泻的人其实大多死于严重脱水和体液流失。营养不良或免疫功能低下儿童的生命最易受到腹泻威胁。 

腹泻系指每天排泻三次以上稀便或水样大便，或者比个人正常排便次数更频。经常排泄成形大便，或用母乳喂养的婴儿排泄的松散“糊状”大便，不是腹泻。腹泻通常是胃肠道感染的一种症状，可由多种细菌、病毒和寄生虫引起。感染通过污染的食物或饮用水传播，或由于卫生条件恶劣在人与人之间传播。可用加糖和加盐的洁净水以及锌片治疗腹泻病。 

按临床症状，腹泻分以下三类： 

急性水性腹泻——持续数小时或数日，其中包括霍乱； 

急性血性腹泻——又称痢疾； 

持续腹泻——持续14天或更长时间。 

急性腹泻病理机制主要分为四种机制，即：渗透性腹泻、分泌性腹泻、渗出性腹泻、肠动力紊乱腹泻。 

目前，国内外治疗腹泻的药品主要分为三大类：抗生素、微生态制剂、肠道黏膜保护和收敛止泻剂。由于腹泻直接的并发症是脱水、电解质紊乱和营养吸收障碍，因此治疗还应注意补充电解质液等，并提倡适宜的继续饮食，从而使患者尽快恢复健康状态。因此，研究一种既能保护肠道，又能对有害细菌及毒素清除，又能适当补充调整紊乱的电解质的药品迫在眉睫。为此，中国专利03114434公开了一种钙铝混悬液，其包含丁香酚、碳酸钙、三硅酸镁和氧化铝；而本发明人的中国专利200710017840公开了一种药物组合物，其包含丁香酚和交联聚维酮等。这些专利利用了丁香酚散寒止痛和抗菌的作用，碳酸钙、三硅酸镁和氧化铝等无机盐与丁香酚形成分子螯合物并补充电解质的作用，和/或交联聚维酮吸附毒素、保护肠粘膜的作用，协同起效，治疗腹泻，取得良好的效果。 

在此基础上，本发明进行了长期而艰苦的研究，凭借一些非常偶然的运气（阿司帕坦并不为上述现有技术所提示，因为上述现有技术的辅料中已经含有大量蔗糖、乳糖和甘露醇等甜味剂（并能够起到填充的作用），没有使用阿司帕坦这一既不耐热、又不能用于填充的甜味剂的动机），发现了阿斯帕坦这一作为甜味剂之用的辅料，虽未见报道有治疗腹泻的功用，但是与上述现有的药用组合物组合后，却具有协同起效的功效，进一步加强了疗效。 

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供新的预防和/或治疗腹泻的药物组合物，其具有优异的预防和/或治疗腹泻的效果。另外，本发明还提供基于该药物组合物的药物制剂、制备方法和应用等。 

具体而言，在第一方面，本发明提供了预防和/或治疗腹泻的药物组合物，其包括丁香酚、碳酸钙、三硅酸镁、氢氧化铝和阿司帕坦。丁香酚、碳酸钙、三硅酸镁、氢氧化铝和阿司帕坦作为该药物组合物的活性成分。其中，丁香酚是为桃金娘科丁香(Eugenia caryophyllataThumb)中有效成分，为无色或者淡黄色的油状液体，具有强烈的丁香气和辛香气味，属于植物性天然香料；碳酸钙、三硅酸镁和氢氧化铝均为矿物药物，本领域技术人员能够理解它们水合或者脱水后也基本能替换使用，因此它们的水合物或者脱水物也纳入本发明。 

阿司帕坦，又名阿斯巴甜、阿斯巴坦，是一种高甜度的甜味剂，但是对热的稳定性较差，不适宜制作温度超过150℃的食品和药品。现有技术没有报道阿司帕坦具有抗腹泻的药用活性，相反，在较大剂量时，阿司帕坦的副作用之一就是引起腹泻。 

该药物组合物可以进一步包括其他抗腹泻的活性成分，也可以不包括其他抗腹泻的活性成分。优选本发明第一方面的药物组合物其由丁香酚、碳酸钙、三硅酸镁、氢氧化铝和阿司帕坦组成。 

优选本发明第一方面的药物组合物中，丁香酚、碳酸钙、三硅酸镁、氢氧化铝和阿司帕坦的重量比例为5~28:50~280:15~60:25~100:4~18，优选为8~23:80~230:25~48:40~80:7~14，更优选为10~20:98~200:30~42:50~70:8~12，最优选如本发明实施例所述的重量比例。 

根据本发明人的中国专利200710017840的报道，交联聚维酮也可以作为抗腹泻的活性成分。因此，另外优选本发明第一方面的药物组合物还包括交联聚维酮。包括了交联聚维酮的本发明第一方面的药物组合物还可以进一步包括其他抗腹泻的活性成分，但是优选不包括其他抗腹泻的活性成分，即优选本发明第一方面的药物组合物由丁香酚、碳酸钙、三硅酸镁、氢氧化铝、阿司帕坦和交联聚维酮组成。优选其中，丁香酚和交联聚维酮的重量比例为5~28:200~700，优选为8~23:280~500，更优选为360~410，最优选如本发明实施例所述的重量比例。 

在第二方面，本发明提供了预防和/或治疗腹泻的药物制剂，其包括本发明第一方面的药物组合物和药学上可接受的辅料。在本发明中，药学上可接受的辅料指无毒的填充剂、稳定剂、稀释剂、佐剂或其他制剂辅料。例如，稀释剂、赋形剂，如水、生理盐水、微晶纤维素等；填充剂，如淀粉、糊精、乳糖、甘露醇、蔗糖等；粘合剂，如淀粉、纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和/或聚维酮（PVP）；湿润剂，如甘油；崩解剂，如琼脂和/或碳酸氢钠；吸收促进剂，如季铵化合物；表面活性剂，如十六烷醇；吸附载体，如高岭土和/或皂粘土；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙/镁、聚乙二醇等；甜味剂，如甘露醇、蔗糖等。另外，本发明的药物组合物还可以进一步含有其它辅料，如香味剂等。优选在本发明第二方面的药物制剂中，药学上可接受的辅料选自β-环糊精、甘露醇、蔗糖、乳糖、微晶纤维素、聚维酮（PVP）或硬脂酸镁中的一种或几种，有优选如本发明实施例所述的那些。 

根据本领域的公知技术，可以根据治疗目的、给药途径的需要将药物组合物制成各种剂型，优选本发明第二方面的药物制剂是口服制剂，如可以是固体制剂或者液体制剂，包括但不限于干混剂、混悬液、散剂、颗粒剂或片剂。 

在第三方面，本发明提供了制备本发明第二方面的药物制剂的方法，其包括将丁香酚、碳酸钙、三硅酸镁、氢氧化铝和阿司帕坦以及任选的交联聚维酮同药学上可接受的辅料混合的过程。即，本发明提供了制备本发明第二方面的药物制剂的方法，其包括将丁香酚、碳酸钙、三硅酸镁、氢氧化铝和阿司帕坦同药学上可接受的辅料混合的过程，和/或提供了制备本发明第二方面的药物制剂的方法，其包括将丁香酚、碳酸钙、三硅酸镁、氢氧化铝和阿司帕坦以及交联聚维酮同药学上可接受的辅料混合的过程。 

由于阿司帕坦不耐高温，因此优选本发明第三方面的方法中不包括高温处理的过程。在本发明中，如无相反说明，高温指的是150℃及其以上的温度。最优选本发明第三方面的方法如实施例所述的过程。 

在又一个方面，本发明提供了丁香酚、碳酸钙、三硅酸镁、氢氧化铝和阿司帕坦以及任选的交联聚维酮在制备预防和/或治疗腹泻的药物组合物或药物制剂中的应用。即，本发明提供了丁香酚、碳酸钙、三硅酸镁、氢氧化铝和阿司帕坦在制备预防和/或治疗腹泻的药物组合物或药物制剂中的应用，和/或提供了丁香酚、碳酸钙、三硅酸镁、氢氧化铝和阿司帕坦以及交联聚维酮在制备预防和/或治疗腹泻的药物组合物或药物制剂中的应用。 

优选在本发明的上述方面的应用中，药物组合物是本发明第一方面的药物组合物。也优选在本发明的上述方面的应用中，药物制剂是本发明第二方面的药物制剂。 

本发明的有益效果在于，获得了效果优异的抗腹泻药物。 

为了便于理解，本发明引用了公开文献，这些文献是为了更清楚地描述本发明，其全文内容均纳入本文进行参考，就好像它们全文在本文中完整记载过一遍了。以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，这些描述仅仅是示例性的描述，并不构成对本发明范围的限制。依据本说明书的论述，本发明的许多变化、改变对所属领域技术人员来说都是显而易见了。 

具体实施方式

以下将用具体的实例进行说明，其中所用各试剂均为市售的符合药用口服标准的试剂，所用的制药流程和实验流程均参照SFDA的公开指引进行。 

实施例1干混悬剂的配方及制备方法 

1、处方组成 

2、制备方法 

（1）取β－环糊精加水混合均匀，加热至60℃搅拌溶解，制成饱和溶液，加入50%丁香酚的无水乙醇溶液（V/V）混合，60℃下搅拌2小时后，冷至室温，置冰箱中冷藏过夜，抽滤，包合物用少量的冷水（0-4℃）洗涤，再用乙醚洗涤，获得的丁香酚包合物在五氧化二磷做吸水剂，40℃下减压干燥过夜，备用。 

（2）将处方中的其他主药和辅料分别过100目筛，备用。 

（3）将碳酸钙、氢氧化铝、三硅酸镁、丁香酚包合物、交联聚维酮与阿司帕坦、及甘露醇、蔗糖等辅料混合均匀，加入5%PVP乙醇溶液溶解制成软材，用20目筛制粒，于50~60℃通风干燥2小时，20目筛整粒，包装即得。 

实施例2散剂的配方及制备方法 

1、处方组成 

2、制备方法 

（1）将交联聚维酮粉碎成极细粉，备用；将处方量的碳酸钙、氢氧化铝、三硅酸镁、阿司帕坦、甘露醇和乳糖粉碎成细粉，过100-120目筛，备用； 

（2）将交联聚维酮极细粉置于三维混合器（SYH三维混合机，可购自江阴市名正机械有限公司）内，喷入丁香酚，在密闭的情况下，搅拌，放置一天，以保证丁香酚完全被吸附； 

（3）在该混合器内，加入其它主药和辅料，混匀，过筛，包装即得。 

实施例3分散片的配方及制备方法 

1、处方组成 

2、制备方法 

（1）将一半处方量的交联聚维酮过100目筛，备用；将碳酸钙、氢氧化铝、三硅酸镁、阿司帕坦及甘露醇、蔗糖、微晶纤维素分别粉碎，过100目筛，备用； 

（2）称取处方量的β-环糊精，置于乳钵中，加入少量的蒸馏水，研磨均匀，慢慢加入丁香酚（用无水乙醇配成50%的浓度）乙醇溶液，连续研磨至糊状，置于0-4℃的冰箱中冷藏。抽滤，用少量乙醚洗涤，抽干。40℃下真空减压干燥，五氧化二磷作为干燥剂，干燥3个小时，即得粉末状的包合物，备用。 

（3）将过筛后的包合物与上述备用的碳酸钙、氢氧化铝、三硅酸镁、阿司帕坦及甘露醇、蔗糖、微晶纤维素混合均匀，用5%pvp乙醇溶液为粘合剂将混合均匀的包合物及辅料制成软材，用20目筛制粒，40-50℃干燥； 

（4）将干燥后的颗粒用18目筛整粒； 

（5）将另一半处方量的交联聚维酮及硬脂酸镁和上述颗粒混合均匀，压片，包薄膜衣，即得。 

效果实验例1本发明干混悬剂对番泻叶致小鼠腹泻模型的止泻作用 

实验例中所用的本发明的实验药物均为根据本发明中实施例1的处方和制备方法制备的干混悬剂；模型对照组给药由交联聚维酮、环糊精、甘露醇和蔗糖组成的安慰剂（比例参照 实施例1）；阳性对照组给药基本根据本发明中实施例1的处方和制备方法制备的干混悬剂，但是其中不添加阿司帕坦。 

将NIH小鼠（SPF级，60只，体重18~22g，雌雄各半，购自西安交通大学医学院实验动物中心，合格证号：SCXK(陕)2007-001）随机分为5组：空白对照组，本发明干混悬剂低、中、高剂量组（剂量分别为0.05、0.1、0.2g/kg·d），阳性对照组（剂量为0.2g/kg·d）。各组预先给药3d，每日1次。末次给药前禁食12h，给药1h后，小鼠灌服1kg/L番泻叶煎剂0.5mL/只。然后将小鼠放在垫有滤纸的铁丝网上，每只小鼠上罩一大玻璃漏斗，每隔2h换1次滤纸。分别计2h、4h、6h这3个时间段内腹泻的次数(软便、水样便、粘液便称为腹泻便)，比较给药组与模型对照组的统计学差异。结果见表1，表明，阳性对照组和干混悬剂低、中、高剂量组均具有显著的抗腹泻作用，尤其令人吃惊的是，加入了阿司帕坦，能够协同阳性对照组中的药物成分起效，增强抗腹泻作用，使得在低剂下取得的疗效就与阳性对照组中的高剂量的作用相当。 

表1对番泻叶致小鼠腹泻模型的止泻作用比较（X±SD） 

与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01 

效果实验例2本发明干混悬剂对小鼠小肠运动功能的影响 

将NIH小鼠随机分为5组，分别为模型对照组，阳性对照组(0.2g／kg)，本发明干混悬剂高(0.2g／kg)、中(0.1g／kg)和低(0.05g／kg)剂量组，经口灌胃给药，第一日内给药二次，相隔4h，第二日给药同时灌服蓖麻油0.3m1／只，30min后灌胃给予5%炭末(以1％明胶配制)，每只0.4ml，经30min后颈椎脱位处死动物立即解剖取出小肠，测量从幽门至回盲部的距离和幽门到炭末推进前沿的距离，并计算推进百分率。结果见表2，表明，阳性对照组和干混悬剂低、中、高剂量组在蓖麻油所致的小鼠腹泻动物模型上表现出显著的抗腹泻作用，抑制由蓖麻油引起的小鼠小肠推进运动，尤其令人吃惊的是，加入了阿司帕坦，能够协同阳性对照 组中的药物成分起效，增强抗腹泻作用，使得在中剂下取得的疗效就与阳性对照组中的高剂量的作用相当。。 

表2对小鼠小肠运动功能的影响 

与模型对照级比较*P<0.05，**P＜0.01 。

Claims (10)

1.预防和/或治疗腹泻的药物组合物，其包括丁香酚、碳酸钙、三硅酸镁、氢氧化铝和阿司帕坦，优选其由丁香酚、碳酸钙、三硅酸镁、氢氧化铝和阿司帕坦组成。

2.权利要求1所述的药物组合物，其中，丁香酚、碳酸钙、三硅酸镁、氢氧化铝和阿司帕坦的重量比例为5~28:50~280:15~60:25~100:4~18，优选为8~23:80~230:25~48:40~80:7~14，更优选为10~20:98~200:30~42:50~70:8~12。

3.权利要求1所述的药物组合物，其还包括交联聚维酮，优选其由丁香酚、碳酸钙、三硅酸镁、氢氧化铝、阿司帕坦和交联聚维酮组成。

4.权利要求1所述的药物组合物，其中，丁香酚和交联聚维酮的重量比例为5~28:200~700，优选为8~23:280~500，更优选为360~410。

5.预防和/或治疗腹泻的药物制剂，其包括权利要求1-4之任一所述的药物组合物和药学上可接受的辅料。

6.权利要求5所述的药物制剂，其是口服制剂，可以是固体制剂或者液体制剂，优选是干混剂、混悬液、散剂、颗粒剂或片剂。

7.权利要求5所述的药物制剂，其中药学上可接受的辅料选自β-环糊精、甘露醇、蔗糖、乳糖、微晶纤维素、聚维酮（PVP）或硬脂酸镁中的一种或几种。

8.制备权利要求5-7之任一所述的药物制剂的方法，其包括将丁香酚、碳酸钙、三硅酸镁、氢氧化铝和阿司帕坦以及任选的交联聚维酮同药学上可接受的辅料混合的过程，优选其中不包括高温处理的过程，最优选如实施例所述的过程。

9.丁香酚、碳酸钙、三硅酸镁、氢氧化铝和阿司帕坦以及任选的交联聚维酮在制备预防和/或治疗腹泻的药物组合物或药物制剂中的应用。

10.权利要求9所述的应用，其中药物组合物是权利要求1-4之任一所述的药物组合物；和/或，药物制剂是权利要求5-7之任一所述的药物制剂。