CN102884205B - 用于肾损伤和肾衰竭的诊断及预后的方法和组合物 - Google Patents
用于肾损伤和肾衰竭的诊断及预后的方法和组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102884205B CN102884205B CN201180015316.2A CN201180015316A CN102884205B CN 102884205 B CN102884205 B CN 102884205B CN 201180015316 A CN201180015316 A CN 201180015316A CN 102884205 B CN102884205 B CN 102884205B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- experimenter
- hours
- purposes
- possibility
- kidney
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 title claims abstract description 168
- 230000006378 damage Effects 0.000 title claims abstract description 98
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 title claims abstract description 66
- 208000014674 injury Diseases 0.000 title claims abstract description 64
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 title claims description 7
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 title claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 72
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 claims abstract description 33
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 claims abstract description 31
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 claims abstract description 30
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 claims abstract description 30
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 claims abstract description 29
- 102100033312 Alpha-2-macroglobulin Human genes 0.000 claims abstract description 27
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 27
- 102100037792 Interleukin-6 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims abstract description 27
- 108010015078 Pregnancy-Associated alpha 2-Macroglobulins Proteins 0.000 claims abstract description 27
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims abstract description 26
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims abstract description 26
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 26
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 102100027188 Thyroid peroxidase Human genes 0.000 claims abstract description 25
- 101710113649 Thyroid peroxidase Proteins 0.000 claims abstract description 25
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims abstract description 25
- 108010008150 Apolipoprotein B-100 Proteins 0.000 claims abstract description 24
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 claims abstract description 22
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 claims abstract description 20
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 102000006991 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 claims abstract 7
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 220
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 claims description 110
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 107
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 claims description 86
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 claims description 82
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims description 59
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 48
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 claims description 47
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 29
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 claims description 29
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 claims description 28
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 claims description 28
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 claims description 21
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 claims description 9
- 201000003126 Anuria Diseases 0.000 claims description 8
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 claims description 8
- -1 myoglobins Chemical compound 0.000 claims description 8
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 8
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 7
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 7
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 claims description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 6
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 5
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 claims description 5
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 5
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 claims description 4
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 claims description 4
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 4
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 4
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 4
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 claims description 4
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 claims description 4
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 4
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 4
- 208000002296 eclampsia Diseases 0.000 claims description 4
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 4
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 claims description 4
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 claims description 4
- 206010001580 Albuminuria Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229940093476 ethylene glycol Drugs 0.000 claims description 3
- 230000001723 fibrinogenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 claims description 3
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 claims description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 claims description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 claims 1
- 108010064600 Intercellular Adhesion Molecule-3 Proteins 0.000 claims 1
- 102100037871 Intercellular adhesion molecule 3 Human genes 0.000 claims 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 abstract description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 89
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 38
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 36
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 36
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 29
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 29
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 27
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 27
- 238000011160 research Methods 0.000 description 27
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 26
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 24
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 23
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 19
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 18
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 17
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 17
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 16
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 16
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 15
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 15
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 15
- 230000034994 death Effects 0.000 description 14
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 13
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 12
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 11
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 10
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 230000008859 change Effects 0.000 description 9
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 9
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 9
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 7
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 7
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 7
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 6
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009798 acute exacerbation Effects 0.000 description 5
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 5
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 5
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 5
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 5
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 4
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 4
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 4
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 102000013519 Lipocalin-2 Human genes 0.000 description 4
- 108010051335 Lipocalin-2 Proteins 0.000 description 4
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- 102400000667 Brain natriuretic peptide 32 Human genes 0.000 description 3
- 101800000407 Brain natriuretic peptide 32 Proteins 0.000 description 3
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 3
- 238000003066 decision tree Methods 0.000 description 3
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 3
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 3
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 3
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 3
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 3
- WDCYWAQPCXBPJA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 WDCYWAQPCXBPJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 2
- 101710145634 Antigen 1 Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800002247 Brain natriuretic peptide 45 Proteins 0.000 description 2
- 102100025279 C-X-C motif chemokine 11 Human genes 0.000 description 2
- 102100039398 C-X-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 2
- 102100037738 Fatty acid-binding protein, heart Human genes 0.000 description 2
- 102100024783 Fibrinogen gamma chain Human genes 0.000 description 2
- 101000889128 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- 102100025392 Isovaleryl-CoA dehydrogenase, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- 102100036836 Natriuretic peptides B Human genes 0.000 description 2
- 101710187802 Natriuretic peptides B Proteins 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100039418 Plasminogen activator inhibitor 1 Human genes 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 108010031429 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-3 Proteins 0.000 description 2
- 102000014456 Trefoil Factor-3 Human genes 0.000 description 2
- 108010078184 Trefoil Factor-3 Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000013528 artificial neural network Methods 0.000 description 2
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 2
- MOAVUYWYFFCBNM-PUGKRICDSA-N digoxin(1-) Chemical compound C[C@H]([C@H]([C@H](C1)O)O)O[C@H]1O[C@H]([C@@H](C)O[C@H](C1)O[C@H]([C@@H](C)O[C@H](C2)O[C@@H](CC3)C[C@@H](CC4)[C@@]3(C)[C@@H](C[C@H]([C@]3(C)[C@H](CC5)C([CH-]O6)=CC6=O)O)[C@@H]4[C@]35O)[C@H]2O)[C@H]1O MOAVUYWYFFCBNM-PUGKRICDSA-N 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 108010048325 fibrinopeptides gamma Proteins 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940089988 hep-lock Drugs 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-M hydrosulfide Chemical compound [SH-] RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 2
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 2
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 2
- LVKZSFMYNWRPJX-UHFFFAOYSA-N phenylarsonic acid Chemical class O[As](O)(=O)C1=CC=CC=C1 LVKZSFMYNWRPJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 108010008064 pro-brain natriuretic peptide (1-76) Proteins 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 2
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALLIZEAXNXSFGD-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-phenylbenzene Chemical group CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ALLIZEAXNXSFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZDDFQLIQRYMBV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-nitro-2-(2-nitrophenyl)-4-oxochromen-8-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(C(C=2[N+]([O-])=O)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O QZDDFQLIQRYMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(C(N)=O)C1=O QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 1
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000011690 Adiponectin Human genes 0.000 description 1
- 108010076365 Adiponectin Proteins 0.000 description 1
- 102100022463 Alpha-1-acid glycoprotein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710186701 Alpha-1-acid glycoprotein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102400001364 Alpha-1-microglobulin Human genes 0.000 description 1
- 101800001761 Alpha-1-microglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102100022749 Aminopeptidase N Human genes 0.000 description 1
- 102100034613 Annexin A2 Human genes 0.000 description 1
- 102000004888 Aquaporin 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090001004 Aquaporin 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010049870 Bone Morphogenetic Protein 7 Proteins 0.000 description 1
- 102100022544 Bone morphogenetic protein 7 Human genes 0.000 description 1
- 101001027327 Bos taurus Growth-regulated protein homolog alpha Proteins 0.000 description 1
- 102100023703 C-C motif chemokine 15 Human genes 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100036848 C-C motif chemokine 20 Human genes 0.000 description 1
- 101710098272 C-X-C motif chemokine 11 Proteins 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 108010049990 CD13 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 108010028310 Calbindin 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000016838 Calbindin 1 Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003846 Carbonic anhydrases Human genes 0.000 description 1
- 108090000209 Carbonic anhydrases Proteins 0.000 description 1
- 102000052052 Casein Kinase II Human genes 0.000 description 1
- 108010010919 Casein Kinase II Proteins 0.000 description 1
- 108010055165 Chemokine CCL4 Proteins 0.000 description 1
- 102000001326 Chemokine CCL4 Human genes 0.000 description 1
- 102000016950 Chemokine CXCL1 Human genes 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010028780 Complement C3 Proteins 0.000 description 1
- 102000016918 Complement C3 Human genes 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- 102000005889 Cysteine-Rich Protein 61 Human genes 0.000 description 1
- 108010019961 Cysteine-Rich Protein 61 Proteins 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100038002 Dolichyl-diphosphooligosaccharide-protein glycosyltransferase subunit STT3A Human genes 0.000 description 1
- 101100117236 Drosophila melanogaster speck gene Proteins 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102400000686 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710136552 Fatty acid-binding protein, heart Proteins 0.000 description 1
- 102100026745 Fatty acid-binding protein, liver Human genes 0.000 description 1
- 101710188974 Fatty acid-binding protein, liver Proteins 0.000 description 1
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 description 1
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 description 1
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 1
- 102400000524 Fibrinogen alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 101710137044 Fibrinogen alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 102400001064 Fibrinogen beta chain Human genes 0.000 description 1
- 101710170765 Fibrinogen beta chain Proteins 0.000 description 1
- 108020004206 Gamma-glutamyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 1
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010018366 Glomerulonephritis acute Diseases 0.000 description 1
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 1
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 1
- 108010073791 Glycine amidinotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100040870 Glycine amidinotransferase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102100034221 Growth-regulated alpha protein Human genes 0.000 description 1
- 102100028967 HLA class I histocompatibility antigen, alpha chain G Human genes 0.000 description 1
- 101710197836 HLA class I histocompatibility antigen, alpha chain G Proteins 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000924474 Homo sapiens Annexin A2 Proteins 0.000 description 1
- 101000978376 Homo sapiens C-C motif chemokine 15 Proteins 0.000 description 1
- 101000713099 Homo sapiens C-C motif chemokine 20 Proteins 0.000 description 1
- 101000858060 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 11 Proteins 0.000 description 1
- 101000908391 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000661592 Homo sapiens Dolichyl-diphosphooligosaccharide-protein glycosyltransferase subunit STT3A Proteins 0.000 description 1
- 101001027663 Homo sapiens Fatty acid-binding protein, heart Proteins 0.000 description 1
- 101001069921 Homo sapiens Growth-regulated alpha protein Proteins 0.000 description 1
- 101000999377 Homo sapiens Interferon-related developmental regulator 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004372 Insulin-like growth factor binding protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000964 Insulin-like growth factor binding protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004375 Insulin-like growth factor-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000957 Insulin-like growth factor-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004883 Insulin-like growth factor-binding protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001014 Insulin-like growth factor-binding protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102100036527 Interferon-related developmental regulator 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000014158 Interleukin-12 Subunit p40 Human genes 0.000 description 1
- 108010011429 Interleukin-12 Subunit p40 Proteins 0.000 description 1
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 102100026019 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102100026236 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 108010013792 Isovaleryl-CoA Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102100033420 Keratin, type I cytoskeletal 19 Human genes 0.000 description 1
- 108010066302 Keratin-19 Proteins 0.000 description 1
- 108010093008 Kinins Proteins 0.000 description 1
- 102000002397 Kinins Human genes 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 108010004098 Leucyl aminopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 102000002704 Leucyl aminopeptidase Human genes 0.000 description 1
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 1
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- 206010027336 Menstruation delayed Diseases 0.000 description 1
- 102100026261 Metalloproteinase inhibitor 3 Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102100030335 Midkine Human genes 0.000 description 1
- 108010092801 Midkine Proteins 0.000 description 1
- 208000004221 Multiple Trauma Diseases 0.000 description 1
- 208000023637 Multiple injury Diseases 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 1
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010012255 Neural Cell Adhesion Molecule L1 Proteins 0.000 description 1
- 102100024964 Neural cell adhesion molecule L1 Human genes 0.000 description 1
- 208000000770 Non-ST Elevated Myocardial Infarction Diseases 0.000 description 1
- 102000007990 Organic Anion Transporters Human genes 0.000 description 1
- 108010089503 Organic Anion Transporters Proteins 0.000 description 1
- 102000004264 Osteopontin Human genes 0.000 description 1
- 108010081689 Osteopontin Proteins 0.000 description 1
- 101150038998 PLAUR gene Proteins 0.000 description 1
- 102100035591 POU domain, class 2, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 108010067902 Peptide Library Proteins 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 101000999374 Rattus norvegicus Interferon-related developmental regulator 1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 108091006735 SLC22A2 Proteins 0.000 description 1
- 108091006649 SLC9A3 Proteins 0.000 description 1
- 108010045517 Serum Amyloid P-Component Proteins 0.000 description 1
- 102100036202 Serum amyloid P-component Human genes 0.000 description 1
- 102100030375 Sodium/hydrogen exchanger 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 102100035115 Testin Human genes 0.000 description 1
- 101710070533 Testin Proteins 0.000 description 1
- 102000005406 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-3 Human genes 0.000 description 1
- 102000002070 Transferrins Human genes 0.000 description 1
- 108010015865 Transferrins Proteins 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 101710187830 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 description 1
- 102100033733 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Human genes 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 231100000851 acute glomerulonephritis Toxicity 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004082 amperometric method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003005 anticarcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 102000014823 calbindin Human genes 0.000 description 1
- 108060001061 calbindin Proteins 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 210000002583 cell-derived microparticle Anatomy 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 235000014103 egg white Nutrition 0.000 description 1
- 210000000969 egg white Anatomy 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 238000002848 electrochemical method Methods 0.000 description 1
- 238000000572 ellipsometry Methods 0.000 description 1
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 102000006640 gamma-Glutamyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 1
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M iodate Chemical compound [O-]I(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000738 kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000002923 metal particle Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 210000003360 nephrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000013849 nephrocyte filtration Effects 0.000 description 1
- HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N nesiritide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004493 neutrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
- G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
- G01N2333/4701—Details
- G01N2333/4737—C-reactive protein
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/52—Assays involving cytokines
- G01N2333/524—Thrombopoietin, i.e. C-MPL ligand
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/52—Assays involving cytokines
- G01N2333/54—Interleukins [IL]
- G01N2333/5409—IL-5
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/575—Hormones
- G01N2333/585—Calcitonins
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
- G01N2333/70525—ICAM molecules, e.g. CD50, CD54, CD102
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/715—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
- G01N2333/7155—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons for interleukins [IL]
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/745—Assays involving non-enzymic blood coagulation factors
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/745—Assays involving non-enzymic blood coagulation factors
- G01N2333/75—Fibrin; Fibrinogen
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/775—Apolipopeptides
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/81—Protease inhibitors
- G01N2333/8107—Endopeptidase (E.C. 3.4.21-99) inhibitors
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
- G01N2333/914—Hydrolases (3)
- G01N2333/948—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- G01N2333/95—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99)
- G01N2333/964—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue
- G01N2333/96425—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals
- G01N2333/96427—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals in general
- G01N2333/9643—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals in general with EC number
- G01N2333/96486—Metalloendopeptidases (3.4.24)
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/34—Genitourinary disorders
- G01N2800/347—Renal failures; Glomerular diseases; Tubulointerstitial diseases, e.g. nephritic syndrome, glomerulonephritis; Renovascular diseases, e.g. renal artery occlusion, nephropathy
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/50—Determining the risk of developing a disease
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
本发明涉及对罹患或疑患有肾损伤的受试者进行监测、诊断、预后和确定治疗方案的方法和组合物。具体地说,本发明涉及采用设定成检测肾损伤标记物的一种或多种测定方法,所述肾损伤标记物选自由在肾损伤中作为诊断和预后生物标记物的白介素-5、白介素-6受体亚单位β、组织因子、性激素-结合球蛋白、α-2巨球蛋白、载脂蛋白A-I、降钙素、血小板生成素、C-反应蛋白、细胞间粘附分子3、巨噬细胞金属弹性酶、载脂蛋白B-100和纤维蛋白原组成的组。
Description
本发明要求2010年2月5日提交的美国临时专利申请61/301,961、2010年2月5日提交的美国临时专利申请61/301,970、2010年2月5日提交的美国临时专利申请61/301,981、2010年2月5日提交的美国临时专利申请61/301,985、2010年2月5日提交的美国临时专利申请61/301,992、2010年2月5日提交的美国临时专利申请61/302,009、2010年2月5日提交的美国临时专利申请61/302,012、2010年2月5日提交的美国临时专利申请61/302,016、2010年2月5日提交的美国临时专利申请61/302,032、2010年2月5日提交的美国临时专利申请61/302,039、2010年2月5日提交的美国临时专利申请61/302,045、2010年2月5日提交的美国临时专利申请61/302,047、2010年2月5日提交的美国临时专利申请61/302,048,上述每个申请据此全文并入,包括所有表格、附图和权利要求。
背景技术
本发明的技术背景的以下论述仅用于帮助读者理解本发明且并非认同描述或构成本发明的现有技术。
肾脏负责从体内排泄水和溶解物。它的功能包括维持酸碱平衡、调节电解质浓度、控制血容量和调节血压。因此,肾脏功能因损伤和/或疾病的丧失导致大量的发病及死亡率。肾损伤的详细论述提供在Harrison的PrinciplesofInternalMedicine,第17版,McGrawHill,NewYork,第1741-1830页中,该文献全文以引用的方式并入。肾病和/或肾损伤可为急性的或慢性的。急性和慢性肾病描述如下(来自CurrentMedicalDiagnosis&Treatment2008,第47版,McGrawHill,NewYork,第785-815页,该文献全文以引用的方式并入):“急性肾衰竭是肾功能在几小时至几天内恶化,导致含氮废物(如尿素氮)和肌酐滞留在血液中。这些物质的滞留被称为氮质血症。慢性肾衰竭(慢性肾病)因肾功能在几个月至几年内的异常丧失而引起。”
急性肾衰竭(ARF,也称为急性肾损伤,或AKI)是肾小球过滤急剧(一般在约48小时至1周内检测出)降低。该过滤能力的丧失导致由肾脏正常排泄的含氮(尿素和肌酐)和不含氮废物的滞留、排尿量减少,或两者兼而有之。据报道,ARF的恶化导致约5%需入院治疗,4-15%需进行心肺旁路手术,多达30%需进行重症监护治疗。ARF按起因可分为肾前性、肾性或肾后性ARF。肾性疾病可进一步分为肾小球、肾小管、间质和血管异常。ARF的主要原因描述于下表,该表改自MerckManual,第17版,第222章,其全文以引用的方式并入。
在缺血性ARF的情况下,病程可分成四个阶段。在持续几小时至几天的起始阶段期间,肾脏灌注降低正发展为损伤。肾小球超滤减少,滤液流量因肾小管内的碎片而减少,并且滤液通过受损的上皮发生回漏。此阶段期间,肾损伤可通过肾脏再灌注而得到介导。起始阶段之后是扩展阶段,该阶段的特征是持续的缺血性损伤和炎症,并且可能涉及内皮损伤和血管充血。在持续1至2周的维持阶段期间,肾细胞出现损伤,并且肾小球过滤和尿排出量达到最小。随后可以是恢复阶段,其中肾上皮细胞得以被修复,GFR逐渐复原。尽管如此,但患有ARF的受试者的存活率可能还是低至约60%。
因放射性造影剂(也称为造影介质)及其它肾脏毒素(如环孢霉素)、抗生素(包括氨基糖苷类)和抗癌药(如顺铂)引起的急性肾损伤在几天至大概一周的时间段内显现出来。造影诱发的肾病(CIN,其是由放射性造影剂引起的AKI)被认为是由肾内血管收缩(导致缺血性损伤)且因产生对肾小管上皮细胞具有直接毒性的活性氧物种而引起的。CIN传统上表现为血尿素氮和血清肌酐的急性(24-48h内发作)但可逆(峰值3-5天,1周内消除)的升高。
通常报导的用于确定和检测AKI的标准是血清肌酐的急剧(一般在约2-7天内或在住院期间内)升高。虽然使用血清肌酐的升高来确定和检测AKI已得到良好的确定,但血清肌酐升高的幅度和确定AKI的测量时间在出版物之间却有很大的差异。传统上,相对大的血清肌酐增长(如100%、200%、至少100%的增长到2mg/dL以上的值及其它定义)用于确定AKI。然而,目前的趋势是使用较小的血清肌酐升高来确定AKI。血清肌酐升高、AKI与相关的健康危险之间的关系的综述见于Praught和Shlipak,CurrOpinNephrolHypertens14:265-270,2005和Chertow等,JAmSocNephrol16:3365-3370,2005中,上述文献与其中所列的参考文献全文以引用的方式并入。如这些出版物中所述,现在已知急性恶化的肾功能(AKI)和增加的死亡危险及其它不利的结果与血清肌酐的极小增长有关。这些增长可确定为相对(百分比)值或标称值(no最小值al值)。已报道,血清肌酐较损伤前的数值相对增长低至20%就表明了急性恶化的肾功能(AKI)和增大的健康危险,但更常见报道的确定AKI和增大的健康危险的值是至少25%的相对增长。已报道,低至0.3mg/dL、0.2mg/dL或甚至0.1mg/dL的标称增长表明有恶化的肾功能和增大的死亡危险。已经用血清肌酐升至这些阈值的不同时间段来确定AKI,例如2天、3天、7天或定义为患者住院或入住重症监护病房时间的变化时间段。这些研究表明,对于恶化的肾功能或AKI,没有特定的血清肌酐升高阈值(或升高所用的时间段),而是危险性随血清肌酐升高幅度的增加而连续增大。
一项研究(Lassnigg等,JAmSocNephrol15:1597-1605,2004,其全文以引用的方式并入)对血清肌酐的增加和减少进行了研究。心脏手术后具有-0.1至-0.3mg/dL的血清肌酐轻微下降的患者死亡率最低。血清肌酐下降较大(超过或等于-0.4mg/dL)或血清肌酐有任何增长的患者死亡率较高。这些研究结果使作者得出结论,即使肾功能的非常微小的变化(如手术48小时内通过小的肌酐变化所检测到的)也严重影响患者的结果。为了对用于在临床试验和临床实践中利用血清肌酐来确定AKI的统一分类系统达成共识,Bellomo等(CritCare.8(4):R204-12,2004,全文以引用的方式并入)提出了用于将AKI患者分级的以下分类:
“危险”:血清肌酐较基线增长1.5倍,或6小时尿量<0.5ml/kg体重/hr;
“损伤”:血清肌酐较基线增长2.0倍,或12小时排尿量<0.5ml/kg/hr;
“衰竭”:血清肌酐较基线增长3.0倍,或肌酐>355μmol/l(升高>44),或24小时排尿量低于0.3ml/kg/hr,或至少12小时无尿;
并包括两种临床结果:
“丧失”:对肾替代疗法的持续需求超过四周。
“ESRD”:晚期肾病-对透析的需求超过3个月。
将这些标准称作RIFLE标准,这些标准提供了适用于对肾状态进行分类的临床工具。如Kellum,Crit.CareMed.36:S141-45,2008和Ricci等,KidneyInt.73,538-546,2008中所述(上述每个文献全文以引用的方式并入),RIFLE标准提供了已在许多研究中得到确认的AKI的统一定义。
最近,Mehta等,Crit.Care11:R31(doi:10.1186.cc5713),2007(此文献全文以引用的方式并入)提出了用于将AKI患者分级的以下类似分类,其修改自RIFLE:
“阶段I”:血清肌酐增长超过或等于0.3mg/dL(≥26.4μmol/L),或增至超过或等于基线的150%(1.5倍),或超过6小时的排尿量少于0.5mL/kg/小时;
“阶段II”:血清肌酐增至超过基线的200%(>2倍),或超过12小时的排尿量少于0.5mL/kg/小时;
“阶段III”:血清肌酐增至超过基线的300%(>3倍),或血清肌酐≥354μmol/L,伴有至少44μmol/L的急性增长,或24小时的排尿量少于0.3mL/kg/小时,或12小时无尿。
CIN协调工作组(McCollough等,RevCardiovascMed.2006;7(4):177-197,此文献全文以引用的方式并入)用25%的血清肌酐升高来确定造影剂诱发的肾病(一种类型的AKI)。虽然各组提出的用血清肌酐检测AKI的标准略有不同,但达成共识的是,血清肌酐的小的变化(如0.3mg/dL或25%)足以检测AKI(恶化的肾功能),并且血清肌酐变化幅度是AKI严重程度和死亡危险性的指标。
虽然在若干天内连续测量血清肌酐被接受为一种检测和诊断AKI的方法,并且被认为是用于评价AKI患者的最重要的工具之一,但一般认为血清肌酐在诊断、评估和监测AKI患者时有一些局限性。根据所用定义的情况,血清肌酐升至被视为AKI诊断值(例如,0.3mg/dL或25%的升高)的时间段可为48小时或更长。由于AKI中的细胞损伤可在数小时内发生,则在48小时或更长时间点所检测到的血清肌酐升高可能是损伤的晚期指标,因此依赖血清肌酐可能延误AKI的诊断。此外,当肾功能快速变化时,血清肌酐并非是准确的肾脏状态及AKI最严重阶段期间的治疗需求的良好指标。一些AKI患者会完全恢复,一些将需要透析(短期或长期),而一些则会有其它不利的结果,包括死亡、严重的不良心脏事件和慢性肾病。因为血清肌酐是过滤速度的指标,所以它并不区分AKI的起因(肾前性、肾性、肾后性梗阻、粥样栓塞性等)或肾性疾病中损伤的类别或位置(例如,起源于肾小管、肾小球或间质)。排尿量受到类似的限制,了解这些对管理和治疗AKI患者而言是至关重要的。
这些限制强调了需要更好的方法来检测和评估AKI,特别是在早期和亚临床阶段,但在后期可能出现肾脏的痊愈和恢复阶段也包括在内。此外,需要更好地识别危险的AKI患者。
发明概要
本发明的目的是提供评价受试者的肾功能的方法和组合物。如本文中所述,对选自以下的一种或多种生物标记物的测量可用于对罹患肾功能损伤、肾功能衰弱和/或急性肾衰竭(也称急性肾损伤)或有罹患上述疾病危险的受试者进行诊断、预后、危险分级、分期、监测、分类以及确定进一步诊断和治疗方案:白介素-5、白介素-6受体亚单位β、组织因子、性激素-结合球蛋白、α-2巨球蛋白、载脂蛋白A-I、降钙素、血小板生成素、C-反应蛋白、细胞间粘附分子3、巨噬细胞金属弹性酶、载脂蛋白B-100和纤维蛋白原(本文中将每种称为“肾损伤标记物”)。
本发明的肾损伤标记物可单独使用,或以包含多种肾损伤标记物的组合形式使用,用于危险分级(即,识别日后有罹患肾功能损伤危险、日后发展为肾功能衰弱、日后发展为ARF、日后肾功能改善等的受试者);用于诊断现有的疾病(即,识别罹患肾功能损伤、已发展为肾功能衰弱、已发展为ARF等的受试者);用于监测肾功能的恶化或改善;以及用于预测日后的医疗结果,如肾功能的改善或恶化、死亡危险的降低或提高、受试者需进行肾替代疗法(即,血液透析、腹膜透析、血液过滤和/或肾移植)的危险性的降低或提高、受试者肾功能损伤痊愈的危险性的降低或提高、受试者ARF痊愈的危险性的降低或提高、受试者发展为晚期肾病的危险性的降低或提高、受试者发展为慢性肾衰竭的危险性的降低或提高、受试者移植肾发生排斥反应的危险性的降低或提高等。
在第一方面,本发明涉及评价受试者肾状态的方法。这些方法包括执行一种测定法,该测定法被设定为检测取自受试者的体液样本中选自白介素-5、白介素-6受体亚单位β、组织因子、性激素-结合球蛋白、α-2巨球蛋白、载脂蛋白A-I、降钙素、血小板生成素、C-反应蛋白、细胞间粘附分子3、巨噬细胞金属弹性酶、载脂蛋白B-100和纤维蛋白原的一种或多种生物标记物,然后将其与受试者的肾状态相关联。这种与肾状态的相关联可包括将测定结果与本文中所述的受试者的危险分级、诊断、预后、分期、分类和监测中的一种或多种相关联。因此,本发明利用一种或多种本发明的肾损伤标记物来评价肾损伤。
在某些实施方案中,评价本文中所述肾状态的方法是对受试者进行危险分级的方法;即,确定受试者肾状态的一种或多种日后变化的可能性。在这些实施方案中,将测定结果与一种或多种上述的日后变化相关联。以下是优选的危险分级实施方案。
在优选的危险分级实施方案中,这些方法包括确定受试者日后出现肾功能损伤的危险,并且将测定结果与出现这种日后肾功能损伤的可能性相关联。例如,可以将每个测定浓度与阈值相比较。对于“阳向”肾损伤标记物,相对于当测定浓度低于阈值时确定的日后罹患肾功能损伤的可能性来说,当测定浓度高于阈值时,确定受试者日后罹患肾功能损伤的可能性增大。对于“阴向”肾损伤标记物,相对于当测定浓度高于阈值时确定的日后罹患肾功能损伤的可能性来说,当测定浓度低于阈值时,确定受试者日后罹患肾功能损伤的可能性增大。
在其它优选的危险分级实施方案中,这些方法包括确定受试者日后肾功能衰弱的危险,并且将测定结果与这种肾功能衰弱的可能性相关联。例如,可以将每个测定浓度与阈值相比较。对于“阳向”肾损伤标记物,相对于当测定浓度低于阈值时确定的日后罹患肾功能衰弱的可能性来说,当测定浓度高于阈值时,确定受试者日后罹患肾功能衰弱的可能性增大。对于“阴向”肾损伤标记物,相对于当测定浓度高于阈值时确定的日后罹患肾功能衰弱的可能性来说,当测定浓度低于阈值时,确定受试者日后罹患肾功能衰弱的可能性增大。
又在其它优选的危险分级实施方案中,这些方法包括确定受试者日后肾功能改善的可能性,并且将测定结果与这种日后肾功能改善的可能性相关联。例如,可以将每个测定浓度与阈值相比较。对于“阳向”肾损伤标记物,相对于当测定浓度高于阈值时确定的日后肾功能改善的可能性来说,当测定浓度低于阈值时,确定受试者日后肾功能改善的可能性增大。对于“阴向”肾损伤标记物,相对于当测定浓度低于阈值时确定的日后肾功能改善的可能性来说,当测定浓度高于阈值时,确定受试者日后肾功能改善的可能性增大。
还在其它优选的危险分级实施方案中,这些方法包括确定受试者发展成ARF的危险性,并且将结果与这种发展成ARF的可能性相关联。例如,可以将每个测定浓度与阈值相比较。对于“阳向”肾损伤标记,相对于当测定浓度低于阈值时确定的可能性来说,当测定浓度高于阈值时,确定受试者发展成ARF的可能性增大。对于“阴向”肾损伤标记,相对于当测定浓度高于阈值时确定的可能性来说,当测定浓度低于阈值时,确定受试者发展成ARF的可能性增大。
且在其它优选的危险分级实施方案中,这些方法包括确定受试者结果的危险性,并且将测定结果与出现同受试者罹患的肾损伤相关的临床结果的可能性相关联。例如,可以将每个测定浓度与阈值相比较。对于“阳向”肾损伤标记,当测定浓度高于阈值时,确定受试者出现以下一种或多种情况的可能性增大:急性肾损伤、发展成AKI的恶化阶段、死亡、需进行肾替代疗法、需移除肾脏毒素、晚期肾病、心力衰竭、中风、心肌梗塞、发展成慢性肾病等,这是相对于当测定浓度低于阈值时确定的可能性来说的。对于“阴向”肾损伤标记,当测定浓度低于阈值时,确定受试者出现以下一种或多种情况的可能性增大:急性肾损伤、发展成AKI的恶化阶段、死亡、需进行肾替代疗法、需移除肾脏毒素、晚期肾病、心力衰竭、中风、心肌梗塞、发展成慢性肾病等,这是相对于当测定浓度高于阈值时确定的可能性来说的。
在上述危险分级实施方案中,优选地,确定的可能性或危险性是指在从获取受试者体液样本之时起差不多180天内可能发生所关注的事件。在特别优选的实施方案中,确定的可能性或危险性涉及在较短的时间段内发生的所关注的事件,所述较短的时间段例如为18个月、120天、90天、60天、45天、30天、21天、14天、7天、5天、96小时、72小时、48小时、36小时、24小时、12小时或更短。自获取受试者体液样本起0小时的危险性相当于目前症状的诊断。
在优选的危险分级实施方案中,根据受试者预先存在的肾前性、肾性或肾后性ARF的一种或多种已知的危险因素来选择进行危险分级的受试者。例如,正在经历或经历过大血管手术、冠状动脉搭桥或其它心脏手术的受试者;具有预先存在的充血性心力衰竭、子痫前期、子痫、糖尿病、高血压、冠状动脉疾病、蛋白尿、肾功能不全、肾小球过滤低于正常范围、肝硬化、血清肌酐高于正常范围或败血症的受试者;或接触NSAID、环孢菌素、他克莫司、氨基糖甙类、膦甲酸、乙二醇、血红蛋白、肌红蛋白、异环磷酰胺、重金属、甲氨蝶呤、不透射线的造影剂或链脲佐菌素的受试者,这些都是优选根据本文中所述的方法监测危险性的受试者。这份清单并不意味着具有限制的意思。在这种情况下的“预先存在”意指在获取受试者体液样本时就存在所述的危险因素。在特别优选的实施方案中,根据肾功能损伤、肾功能衰弱或ARF的现有诊断来选择进行危险分级的受试者。
在其它实施方案中,本文中所述评价肾状态的方法是诊断受试者肾损伤的方法;即,评估受试者是否己罹患肾功能损伤、肾功能衰弱或ARF。在这些实施方案中,将测定结果与是否出现肾状态变化相关联,所述测定结果例如为选自以下的一种或多种生物标记物的测定浓度:白介素-5、白介素-6受体亚单位β、组织因子、性激素-结合球蛋白、α-2巨球蛋白、载脂蛋白A-I、降钙素、血小板生成素、C-反应蛋白、细胞间粘附分子3、巨噬细胞金属弹性酶、载脂蛋白B-100和纤维蛋白原。以下是优选的诊断实施方案。
在优选的诊断实施方案中,这些方法包括诊断是否出现肾功能损伤,并将测定结果与是否出现这种损伤相关联。例如,可以将每个测定浓度与阈值相比较。对于阳向标记物,当测定浓度高于阈值时,确定受试者出现肾功能损伤的可能性增大(相对于当测定浓度低于阈值时确定的可能性);或者,当测定浓度低于阈值时,可确定受试者不出现肾功能损伤的可能性增大(相对于当测定浓度高于阈值时确定的可能性)。对于阴向标记物,当测定浓度低于阈值时,确定受试者出现肾功能损伤的可能性增大(相对于当测定浓度高于阈值时确定的可能性);或者,当测定浓度高于阈值时,可确定受试者不出现肾功能损伤的可能性增大(相对于当测定浓度低于阈值时确定的可能性)。
在其它优选的诊断实施方案中,这些方法包括诊断是否出现肾功能衰弱,并将测定结果与是否出现损伤引起的肾功能衰弱相关联。例如,可以将每个测定浓度与阈值相比较。对于阳向标记物,当测定浓度高于阈值时,确定受试者出现损伤引起的肾功能衰弱的可能性增大(相对于当测定浓度低于阈值时确定的可能性);或者,当测定浓度低于阈值时,可确定受试者不出现损伤引起的肾功能衰弱的可能性增大(相对于当测定浓度高于阈值时确定的可能性)。对于阴向标记物,当测定浓度低于阈值时,确定受试者出现损伤引起的肾功能衰弱的可能性增大(相对于当测定浓度高于阈值时确定的可能性);或者,当测定浓度高于阈值时,可确定受试者不出现损伤引起的肾功能衰弱的可能性增大(相对于当测定浓度低于阈值时确定的可能性)。
又在其它优选的诊断实施方案中,这些方法包括诊断是否出现ARF,并将测定结果与是否出现损伤引起的ARF相关联。例如,可以将每个测定浓度与阈值相比较。对于阳向标记物,当测定浓度高于阈值时,确定受试者出现ARF的可能性增大(相对于当测定浓度低于阈值时确定的可能性);或者,当测定浓度低于阈值时,可确定受试者不出现ARF的可能性增大(相对于当测定浓度高于阈值时确定的可能性)。对于阴向标记物,当测定浓度低于阈值时,确定受试者出现ARF的可能性增大(相对于当测定浓度高于阈值时确定的可能性);或者,当测定浓度高于阈值时,可确定受试者不出现ARF的可能性增大(相对于当测定浓度低于阈值时确定的可能性)。
还在其它优选的诊断实施方案中,这些方法包括诊断需进行肾替代疗法的受试者,并将测定结果与对肾替代疗法的需求相关联。例如,可以将每个测定浓度与阈值相比较。对于阳向标记物,当测定浓度高于阈值时,确定受试者出现由损伤引起需求肾替代疗法的可能性增大(相对于当测定浓度低于阈值时确定的可能性);或者,当测定浓度低于阈值时,可确定受试者不出现由损伤引起需求肾替代疗法的可能性增大(相对于当测定浓度高于阈值时确定的可能性)。对于阴向标记物,当测定浓度低于阈值时,确定受试者出现由损伤引起需求肾替代疗法的可能性增大(相对于当测定浓度高于阈值时确定的可能性);或者,当测定浓度高于阈值时,可确定受试者不出现由损伤引起需求肾替代疗法的可能性增大(相对于当测定浓度低于阈值时确定的可能性)。
还在其它优选的诊断实施方案中,这些方法包括诊断需进行肾移植的受试者,并将测定结果与对肾移植的需求相关联。例如,可以将每个测定浓度与阈值相比较。对于阳向标记物,当测定浓度高于阈值时,确定受试者出现由损伤引起需求肾移植的可能性增大(相对于当测定浓度低于阈值时确定的可能性);或者,当测定浓度低于阈值时,可确定受试者不出现由损伤引起需求肾移植的可能性增大(相对于当测定浓度高于阈值时确定的可能性)。对于阴向标记物,当测定浓度低于阈值时,确定受试者出现由损伤引起需求肾移植的可能性增大(相对于当测定浓度高于阈值时确定的可能性);或者,当测定浓度高于阈值时,可确定受试者不出现由损伤引起需求肾移植的可能性增大(相对于当测定浓度低于阈值时确定的可能性)。
还在其它的实施方案中,本文中所述评价肾状态的方法是监测受试者肾损伤的方法;即,评估罹患肾功能损伤、肾功能衰弱或ARF受试者的肾功能是否改善或恶化。在这些实施方案中,将测定结果与是否出现肾状态变化相关联,所述测定结果例如为选自以下的一种或多种生物标记物的测定浓度:白介素-5、白介素-6受体亚单位β、组织因子、性激素-结合球蛋白、α-2巨球蛋白、载脂蛋白A-I、降钙素、血小板生成素、C-反应蛋白、细胞间粘附分子3、巨噬细胞金属弹性酶、载脂蛋白B-100和纤维蛋白原。以下是优选的监测实施方案。
在优选的监测实施方案中,这些方法包括监测罹患肾功能损伤的受试者的肾状态,并将测定结果与受试者是否出现肾状态变化相关联。例如,可以将测定浓度与阈值相比较。对于阳向标记物,当测定浓度高于阈值时,可以确定受试者肾功能恶化;或者,当测定浓度低于阈值时,可以确定受试者肾功能改善。对于阴向标记物,当测定浓度低于阈值时,可以确定受试者肾功能恶化;或者,当测定浓度高于阈值时,可以确定受试者肾功能改善。
在其它优选的监测实施方案中,这些方法包括监测罹患肾功能衰弱的受试者的肾状态,并将测定结果与受试者是否出现肾状态变化相关联。例如,可以将测定浓度与阈值相比较。对于阳向标记物,当测定浓度高于阈值时,可以确定受试者肾功能恶化;或者,当测定浓度低于阈值时,可以确定受试者肾功能改善。对于阴向标记物,当测定浓度低于阈值时,可以确定受试者肾功能恶化;或者,当测定浓度高于阈值时,可以确定受试者肾功能改善。
又在其它优选的监测实施方案中,这些方法包括监测罹患急性肾衰竭的受试者的肾状态,并将测定结果与受试者是否出现肾状态变化相关联。例如,可以将测定浓度与阈值相比较。对于阳向标记物,当测定浓度高于阈值时,可以确定受试者肾功能恶化;或者,当测定浓度低于阈值时,可以确定受试者肾功能改善。对于阴向标记物,当测定浓度低于阈值时,可以确定受试者肾功能恶化;或者,当测定浓度高于阈值时,可以确定受试者肾功能改善。
在其它另外优选的监测实施方案中,这些方法包括监测因预先存在肾前性、肾性或肾后性ARF的一种或多种已知危险因素而有肾功能损伤危险的受试者的肾状态,并将测定结果与受试者是否出现肾状态变化相关联。例如,可以将测定浓度与阈值相比较。对于阳向标记物,当测定浓度高于阈值时,可以确定受试者肾功能恶化;或者,当测定浓度低于阈值时,可以确定受试者肾功能改善。对于阴向标记物,当测定浓度低于阈值时,可以确定受试者肾功能恶化;或者,当测定浓度高于阈值时,可以确定受试者肾功能改善。
还在其它的实施方案中,本文中所述评价肾状态的方法是对受试者的肾损伤进行分类的方法;即,确定受试者的肾损伤是肾前性、肾性还是肾后性的;和/或将这些类别进一步细分成子类,如急性肾小管损伤、急性肾小球肾炎、急性肾小管间质肾炎、急性血管性肾病或浸润性疾病;和/或确定受试者发展到特定RIFLE阶段的可能性。在这些实施方案中,将测定结果与具体类别和/或子类相关联,所述测定结果例如为选自以下的一种或多种生物标记物的测定浓度:白介素-5、白介素-6受体亚单位β、组织因子、性激素-结合球蛋白、α-2巨球蛋白、载脂蛋白A-I、降钙素、血小板生成素、C-反应蛋白、细胞间粘附分子3、巨噬细胞金属弹性酶、载脂蛋白B-100和纤维蛋白原。以下是优选的分类实施方案。
在优选的分类实施方案中,这些方法包括确定受试者的肾损伤是肾前性、肾性还是肾后性的;和/或将这些类别进一步细分成子类,如急性肾小管损伤、急性肾小球肾炎、急性肾小管间质肾炎、急性血管性肾病或浸润性疾病;和/或确定受试者发展到特定RIFLE阶段的可能性,并将测定结果与受试者的损伤分类相关联。例如,可以将测定浓度与阈值相比较,当测定浓度高于阈值时,确定具体的分类;或者,当测定浓度低于阈值时,可以对受试者确定不同的分类。
技术人员可采用多种方法得出用于这些方法所需的阈值。例如,可以由正常受试者群通过选择代表在这种正常受试者中测得的肾损伤标记物的第75、第85、第90、第95或第99百分位的浓度确定所述阈值。或者,阈值可从“患病”的受试者群中确定,如罹患损伤或易感损伤(例如,发展成ARF或某些其它临床结果,如死亡、透析、肾移植等)的受试者群体,方式是选择代表在这种受试者中测得的肾损伤标记物的第75、第85、第90、第95或第99百分位的浓度。在另一替代方案中,阈值可以由同一受试者先前测量的肾损伤标记物确定;即,可以用受试者肾损伤标记物水平的时间变化确定受试者的危险。
然而,上述讨论并不意味着暗示必须将本发明的肾损伤标记物与相应的单个阈值相比较。组合测定结果的方法可包括采用多变量逻辑回归、对数线性建模、神经网络分析、n-of-m分析、决策树分析、计算标记物比例等。这份清单并不意味着有限制性。在这些方法中,可以处理通过组合单个标记物确定的复合结果,如同其本身为标记物;即,可以如本文中为单个标记物所述的那样为复合结果确定阈值,并将单个患者的复合结果与这一阈值相比较。
利用ROC分析可以使特定的测试能够区分两个群。例如,由“第一”亚群和“第二”亚群建立的ROC曲线可用于计算一ROC曲线,该曲线下方的面积用于衡量测试质量,所述“第一”亚群的日后肾状态易发生一种或多种变化,所述“第二”亚群则不那么易发生。优选地,本文中所述的测试提供的ROC曲线面积大于0.5,优选为至少0.6,更优选为0.7,还更优选为至少0.8,甚至更优选为至少0.9,最优选为至少0.95。
在某些方面,可将一种或多种肾损伤标记物或这种标记物的复合物的测定浓度作为连续变量处理。例如,可将任何具体的浓度转换成受试者日后出现肾功能衰弱、出现损伤、分类等的相应概率。又在另一替代方案中,阈值可提供在将受试者群分为“多个群体(bins)”时可接受的特异性与敏感性水平,如分为“第一”亚群(例如,易于发生日后肾状态的一种或多种变化、发生损伤、分类等的亚群)和不那么易于发生上述情况的“第二”亚群。通过一种或多种以下测试精确度的测量选择阈值,以将第一群与第二群分离:
比值比大于1,优选为至少约2或更大,或约0.5或更小,更优选为至少约3或更大,或约0.33或更小,还更优选为至少约4或更大,或约0.25或更小,甚至更优选为至少约5或更大,或约0.2或更小,最优选为至少约10或更大,或约0.1或更小;
特异性大于0.5,优选为至少约0.6,更优选为至少约0.7,还更优选为至少约0.8,甚至更优选为至少约0.9,最优选为至少约0.95,相应的敏感性大于0.2,优选为大于约0.3,更优选为大于约0.4,还更优选为至少约0.5,甚至更优选为约0.6,又更优选为大于约0.7,还更优选为大于约0.8,更优选为大于约0.9,最优选为大于约0.95;
敏感性大于0.5,优选为至少约0.6,更优选为至少约0.7,还更优选为至少约0.8,甚至更优选为至少约0.9,最优选为至少约0.95,相应的特异性大于0.2,优选为大于约0.3,更优选为大于约0.4,还更优选为至少约0.5,甚至更优选为约0.6,又更优选为大于约0.7,还更优选为大于约0.8,更优选为大于约0.9,最优选为大于约0.95;
至少约75%敏感性与至少约75%特异性的组合;
阳性概率比(计算为敏感性/(1-特异性))大于1,至少约2,更优选为至少约3,还更优选为至少约5,最优选为至少约10;或
阴性概率比(计算为(1-敏感性)/特异性)小于1,小于或等于约0.5,更优选为小于或等于约0.3,最优选为小于或等于约0.1。
在任何上述测量情况下的术语“约”指给定测量值+/-5%。
多阈值也可用于评估受试者的肾状态。例如,可将“第一”亚群(易于发生日后肾状态的一种或多种变化、出现损伤、分类等)与“第二”亚群(不那么易于发生上述情况)合并成单组。然后将这一组细分成三个或更多个等份(称为三分位数、四分位数、五分位数等,取决于细分的次数)。对受试者根据归属的细分组确定比值比。如果考虑三分位,则最低或最高三分位可用作比较其它细分的参考。指定这一参考细分的比值比为1。相对于该第一个三分位来确定第二个三分位的比值比。即,与第一个三分位中的某人相比,第二个三分位中的某人日后罹患肾状态的一或种多种变化的可能性大三倍。还相对于该第一个三分位来确定第三个三分位的比值比。
在某些实施方案中,测定方法是免疫测定法。用于这种测定的抗体特异性地结合所关注的全长肾损伤标记物,并且也可结合一种或多种其“相关”的多肽,该术语将于下文中定义。许多免疫测定形式是本领域技术人员已知的。优选的体液样本选自尿、血液、血清、唾液、眼泪和血浆。
不应将上述方法步骤解释成意指将肾损伤标记物测定结果孤立地用于本文所述的方法中。而是,本文所述的方法中可以包括别的变量或其它临床标识物。例如,危险分级、诊断、分类、监测等方法可将测定结果与对受试者测定的一个或多个变量组合,所述变量选自人口统计信息(例如,体重、性别、年龄、种族)、病史(例如,家族病史、手术类型、预先存在的疾病,如动脉瘤、充血性心力衰竭、子痫前期、子痫、糖尿病、高血压、冠状动脉疾病、蛋白尿、肾功能不全或败血症;毒素接触类型,如接触NSAID、环孢菌素、他克莫司、氨基糖甙类、膦甲酸、乙二醇、血红蛋白、肌红蛋白、异环磷酰胺、重金属、甲氨蝶呤、不透射线的造影剂或链脲佐菌素)、临床变量(例如,血压、体温、呼吸率)、危险评分(APACHE评分、PREDICT评分、UA/NSTEMI的TIMI危险评分、Framingham危险评分、Thakar等危险评分(J.Am.Soc.Nephrol.16:162-68,2005)、Mehran等危险评分(J.Am.Coll.Cardiol.44:1393-99,2004)、Wijeysundera等危险评分(JAMA297:1801-9,2007)、Goldstein和Chawla危险评分(Clin.J.Am.Soc.Nephrol.5:943-49,2010)或Chawla等危险评分(KidneyIntl.68:2274-80,2005))、肾小球滤过率、估计肾小球滤过率、尿产率、血清或血浆肌酐浓度、尿肌酐浓度、钠排泄分数、尿钠浓度、尿肌酐与血清或血浆肌酐之比、尿比重、尿渗透压、尿液尿素氮与血浆尿素氮之比、血浆BUN与肌酐之比、以尿钠/(尿肌酐/血浆肌酐)计算的肾衰竭指数、血清或血浆中性粒细胞明胶酶(NGAL)浓度、尿NGAL浓度、血清或血浆胱抑素C浓度、血清或血浆肌钙蛋白浓度、血清或血浆BNP浓度、血清或血浆NTproBNP浓度和血清或血浆proBNP浓度。可与一种或多种肾损伤标记物测定结果组合的其它肾功能的测量描述于下文和Harrison’sPrinciplesofInternalMedicine(第17版,McGrawHill,NewYork,第1741-1830页)及CurrentMedicalDiagnosis&Treatment2008(第47版,McGrawHill,NewYork,第785-815页)中,上述每个文献据此以引用的方式全文并入。
当测量一种以上标记物时,单个标记物可在同时获得的样本中进行测量,或者可以由不同时间(例如,较早或较晚)获得的样本进行测定。也可以对相同或不同的体液样本测量单个标记物。例如,可以在血清或血浆样本中测量一种肾损伤标记物,并在尿样中测量另一种肾损伤标记物。此外,确定可能性可以将单个肾损伤标记物测定结果与一个或多个别的变量中的时间变化相组合。
在各相关方面中,本发明还涉及进行本文中所述方法的装置和试剂盒。合适的试剂盒包含足以进行所述肾损伤标记物的至少之一的测定的试剂连同进行所述阈值比较的说明书。
在某些实施方案中,进行这种测定的试剂提供在测定装置中,并且这种测定装置可包括在这种试剂盒中。优选的试剂可包括一种或多种固相抗体,固相抗体包括检测与固体载体结合的预期生物标记物靶的抗体。在夹心免疫测定的情况下,这种试剂还可以包括一种或多种以可检测方式标记的抗体,以可检测方式标记的抗体包括检测预期生物标记物靶的抗体,所述预期生物标记物靶与可检测的标记物结合。可作为测定装置的一部分提供的其它可选元件在下文描述。
可检测的标记物可包含自身可检测的分子(例如,荧光部分、电化学标记物、ecl(电化学发光)标记物、金属螯合物、胶体金属颗粒等)以及可通过产生可检测的反应产物(例如,酶,如辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶等)或通过使用自身可被检测的特异性结合分子(例如,与第二抗体结合的标记抗体、生物素、地高辛、麦芽糖、寡聚组氨酸、2,4-二硝基苯、苯基砷酸盐、ssDNA、dsDNA等)而被间接检测的分子。
可利用本领域中熟知的各种光学、声学和电化学方法来进行由信号发生元件产生信号。检测模式的实例包括荧光、放射化学检测、反射、吸收、电流分析法、电导、阻抗、干涉法、椭圆光度法等。在这些方法的某些中,使固相抗体连接于转换器(例如,衍射光栅、电化学传感器等)以产生信号,而在其它方法中,由在空间上与固相抗体分开的转换器(例如,使用激发光源和光检测器的荧光计)产生信号。这份清单并不意味着是限制性的。也可使用基于抗体的生物传感器来确定分析物的存在或数量,其任选可不再需要标记的分子。
具体实施方式
本发明涉及通过测量一种或多种肾损伤标记物对罹患肾功能损伤、肾功能衰弱和/或急性肾衰竭或具有罹患上述疾病危险的受试者进行诊断、鉴别诊断、危险分级、监测、分类和确定治疗方案的方法及组合物。在各种实施方案中,将选自白介素-5、白介素-6受体亚单位β、组织因子、性激素-结合球蛋白、α-2巨球蛋白、载脂蛋白A-I、降钙素、血小板生成素、C-反应蛋白、细胞间粘附分子3、巨噬细胞金属弹性酶、载脂蛋白B-100和纤维蛋白原的一种或多种生物标记物或与其相关的一种或多种标记物的测定浓度与受试者的肾状态相关联。
对于本文件来说,应用以下定义:
如本文中所用,“肾功能损伤”是测量的肾功能的急剧的(14天内,优选7天内,更优选72小时内,还更优选48小时内)可测量的下降。这种损伤可通过例如肾小球滤过率或估计GFR的减小、排尿量的减少、血清肌酐的增加、血清胱抑素C的增加、对肾替代疗法的需求等进行识别。“肾功能的改善”是测量的肾功能的急剧的(14天内,优选7天内,更优选72小时内,还更优选48小时内)可测量的提高。测量和/或估计GFR的优选方法在下文中描述。
如本文中所用,“肾功能衰弱”是通过大于或等于0.1mg/dL(≥8.8μmol/L)的血清肌酐的绝对增加、大于或等于20%(基线的1.2倍)的血清肌酐的百分比增加或排尿量的减少(文献记载的少尿为每小时不到0.5ml/kg)确认的肾功能的急剧(14天内,优选7天内,更优选72小时内,还更优选48小时内)下降。
如本文中所用,“急性肾衰竭”或“ARF”是通过大于或等于0.3mg/dl(≥26.4μmol/l)的血清肌酐的绝对增加、大于或等于50%(基线的1.5倍)的血清肌酐的百分比增加或排尿量的减少(文献记载的至少6小时的少尿为每小时不到0.5ml/kg)确认的肾功能的急剧(14天内,优选7天内,更优选72小时内,还更优选48小时内)下降。这一术语和“急性肾损伤”或“AKI”同义。
如本文中所用,术语“白介素-5”指衍生自白介素-5前体的生物样本中存在的一种或多种多肽(人前体:Swiss-ProtP05113(SEQIDNO:1))。
102030405060
MRMLLHLSLLALGAAYVYAIPTEIPTSALVKETLALLSTHRTLLIANETLRIPVPVHKNH
708090100110120
QLCTEEIFQGIGTLESQTVQGGTVERLFKNLSLIKKYIDGQKKKCGEERRRVNQFLDYLQ
130
EFLGVMNTEWIIES
在白介素-5中已确定了以下域:
残基长度域ID
1-1919信号肽
20-134115白介素-5
如本文中所用,术语“白介素-6受体亚单位β”指衍生自白介素-6受体亚单位β前体的生物样本中存在的一种或多种多肽(人前体:Swiss-ProtP40189(SEQIDNO:2))。
102030405060
MLTLQTWLVQALFIFLTTESTGELLDPCGYISPESPVVQLHSNFTAVCVLKEKCMDYFHV
708090100110120
NANYIVWKTNHFTIPKEQYTIINRTASSVTFTDIASLNIQLTCNILTFGQLEQNVYGITI
130140150160170180
ISGLPPEKPKNLSCIVNEGKKMRCEWDGGRETHLETNFTLKSEWATHKFADCKAKRDTPT
190200210220230240
SCTVDYSTVYFVNIEVWVEAENALGKVTSDHINFDPVYKVKPNPPHNLSVINSEELSSIL
250260270280290300
KLTWTNPSIKSVIILKYNIQYRTKDASTWSQIPPEDTASTRSSFTVQDLKPFTEYVFRIR
310320330340350360
CMKEDGKGYWSDWSEEASGITYEDRPSKAPSFWYKIDPSHTQGYRTVQLVWKTLPPFEAN
370380390400410420
GKILDYEVTLTRWKSHLQNYTVNATKLTVNLTNDRYLATLTVRNLVGKSDAAVLTIPACD
430440450460470480
FQATHPVMDLKAFPKDNMLWVEWTTPRESVKKYILEWCVLSDKAPCITDWQQEDGTVHRT
490500510520530540
YLRGNLAESKCYLITVTPVYADGPGSPESIKAYLKQAPPSKGPTVRTKKVGKNEAVLEWD
550560570580590600
QLPVDVQNGFIRNYTIFYRTIIGNETAVNVDSSHTEYTLSSLTSDTLYMVRMAAYTDEGG
610620630640650660
KDGPEFTFTTPKFAQGEIEAIVVPVCLAFLLTTLLGVLFCFNKRDLIKKHIWPNVPDPSK
670680690700710720
SHIAQWSPHTPPRHNFNSKDQMYSDGNFTDVSVVEIEANDKKPFPEDLKSLDLFKKEKIN
730740750760770780
TEGHSSGIGGSSCMSSSRPSISSSDENESSQNTSSTVQYSTVVHSGYRHQVPSVQVFSRS
790800810820830840
ESTQPLLDSEERPEDLQLVDHVDGGDGILPRQQYFKQNCSQHESSPDISHFERSKQVSSV
850860870880890900
NEEDFVRLKQQISDHISQSCGSGQMKMFQEVSAADAFGPGTEGQVERFETVGMEAATDEG
910
MPKSYLPQTVRQGGYMPQ
最优选地,白介素-6受体亚单位β试验检测白介素-6受体亚单位β的一种或多种可溶形式。白介素-6受体亚单位β是一种具有大胞外域的I型膜蛋白,其中大部分或全部是以通过删除全部或部分跨膜域的选择性剪切事件或通过膜结合形式的蛋白水解产生的白介素-6受体亚单位β的可溶形式存在。在免疫试验中,在此胞外域内结合表位的一种或多种抗体可用于检测这些可溶形式。在白介素-6受体亚单位β中已确定了以下域:
如本文中所用,术语“组织因子”指衍生自组织因子前体的生物样本中存在的一种或多种多肽(人前体:Swiss-ProtP13726(SEQIDNO:5))。
102030405060
METPAWPRVPRPETAVARTLLLGWVFAQVAGASGTTNTVAAYNLTWKSTNFKTILEWEPK
708090100110120
PVNQVYTVQISTKSGDWKSKCFYTTDTECDLTDEIVKDVKQTYLARVFSYPAGNVESTGS
130140150160170180
AGEPLYENSPEFTPYLETNLGQPTIQSFEQVGTKVNVTVEDERTLVRRNNTFLSLRDVFG
190200210220230240
KDLIYTLYYWKSSSSGKKTAKTNTNEFLIDVDKGENYCFSVQAVIPSRTVNRKSTDSPVE
250260270280290
CMGQEKGEFREIFYIIGAVVFVVIILVIILAISLHKCRKAGVGQSWKENSPLNVS
最优选地,组织因子试验检测组织因子的一种或多种可溶形式。组织因子是一种具有大胞外域的I型膜蛋白,其中大部分或全部是以通过删除全部或部分跨膜域的选择性剪切事件或通过膜结合形式的蛋白水解产生的组织因子的可溶形式存在。在免疫试验中,在此胞外域内结合表位的一种或多种抗体可用于检测这些可溶形式。在组织因子中已确定了以下域:
如本文中所用,术语“性激素-结合球蛋白”指衍生自性激素-结合球蛋白前体的生物样本中存在的一种或多种多肽(人前体:Swiss-ProtP04278(SEQIDNO:6))。
102030405060
MESRGPLATSRLLLLLLLLLLRHTRQGWALRPVLPTQSAHDPPAVHLSNGPGQEPIAVMT
708090100110120
FDLTKITKTSSSFEVRTWDPEGVIFYGDTNPKDDWFMLGLRDGRPEIQLHNHWAQLTVGA
130140150160170180
GPRLDDGRWHQVEVKMEGDSVLLEVDGEEVLRLRQVSGPLTSKRHPIMRIALGGLLFPAS
190200210220230240
NLRLPLVPALDGCLRRDSWLDKQAEISASAPTSLRSCDVESNPGIFLPPGTQAEFNLRDI
250260270280290300
PQPHAEPWAFSLDLGLKQAAGSGHLLALGTPENPSWLSLHLQDQKVVLSSGSGPGLDLPL
310320330340350360
VLGLPLQLKLSMSRVVLSQGSKMKALALPPLGLAPLLNLWAKPQGRLFLGALPGEDSSTS
370380390400
FCLNGLWAQGQRLDVDQALNRSHEIWTHSCPQSPGNGTDASH
在性激素-结合球蛋白中已确定了以下域:
残基长度域ID
1-2929信号肽
30-402373性激素-结合球蛋白
如本文中所用,术语“α-2巨球蛋白”指衍生自α-2巨球蛋白前体的生物样本中存在的一种或多种多肽(人前体:Swiss-ProtP01023(SEQIDNO:7))。
102030405060
MGKNKLLHPSLVLLLLVLLPTDASVSGKPQYMVLVPSLLHTETTEKGCVLLSYLNETVTV
708090100110120
SASLESVRGNRSLFTDLEAENDVLHCVAFAVPKSSSNEEVMFLTVQVKGPTQEFKKRTTV
130140150160170180
MVKNEDSLVFVQTDKSIYKPGQTVKFRVVSMDENFHPLNELIPLVYIQDPKGNRIAQWQS
190200210220230240
FQLEGGLKQFSFPLSSEPFQGSYKVVVQKKSGGRTEHPFTVEEFVLPKFEVQVTVPKIIT
250260270280290300
ILEEEMNVSVCGLYTYGKPVPGHVTVSICRKYSDASDCHGEDSQAFCEKFSGQLNSHGCF
310320330340350360
YQQVKTKVFQLKRKEYEMKLHTEAQIQEEGTVVELTGRQSSEITRTITKLSFVKVDSHFR
370380390400410420
QGIPFFGQVRLVDGKGVPIPNKVIFIRGNEANYYSNATTDEHGLVQFSINTTNVMGTSLT
430440450460470480
VRVNYKDRSPCYGYQWVSEEHEEAHHTAYLVFSPSKSFVHLEPMSHELPCGHTQTVQAHY
490500510520530540
ILNGGTLLGLKKLSFYYLIMAKGGIVRTGTHGLLVKQEDMKGHFSISIPVKSDIAPVARL
550560570580590600
LIYAVLPTGDVIGDSAKYDVENCLANKVDLSFSPSQSLPASHAHLRVTAAPQSVCALRAV
610620630640650660
DQSVLLMKPDAELSASSVYNLLPEKDLTGFPGPLNDQDDEDCINRHNVYINGITYTPVSS
670680690700710720
TNEKDMYSFLEDMGLKAFTNSKIRKPKMCPQLQQYEMHGPEGLRVGFYESDVMGRGHARL
730740750760770780
VHVEEPHTETVRKYFPETWIWDLVVVNSAGVAEVGVTVPDTITEWKAGAFCLSEDAGLGI
790800810820830840
SSTASLRAFQPFFVELTMPYSVIRGEAFTLKATVLNYLPKCIRVSVQLEASPAFLAVPVE
850860870880890900
KEQAPHCICANGRQTVSWAVTPKSLGNVNFTVSAEALESQELCGTEVPSVPEHGRKDTVI
910920930940950960
KPLLVEPEGLEKETTFNSLLCPSGGEVSEELSLKLPPNVVEESARASVSVLGDILGSAMQ
970980990100010101020
NTQNLLQMPYGCGEQNMVLFAPNIYVLDYLNETQQLTPEIKSKAIGYLNTGYQRQLNYKH
103010401050106010701080
YDGSYSTFGERYGRNQGNTWLTAFVLKTFAQARAYIFIDEAHITQALIWLSQRQKDNGCF
109011001110112011301140
RSSGSLLNNAIKGGVEDEVTLSAYITIALLEIPLTVTHPVVRNALFCLESAWKTAQEGDH
115011601170118011901200
GSHVYTKALLAYAFALAGNQDKRKEVLKSLNEEAVKKDNSVHWERPQKPKAPVGHFYEPQ
121012201230124012501260
APSAEVEMTSYVLLAYLTAQPAPTSEDLTSATNIVKWITKQQNAQGGFSSTQDTVVALHA
127012801290130013101320
LSKYGAATFTRTGKAAQVTIQSSGTFSSKFQVDNNNRLLLQQVSLPELPGEYSMKVTGEG
133013401350136013701380
CVYLQTSLKYNILPEKEEFPFALGVQTLPQTCDEPKAHTSFQISLSVSYTGSRSASNMAI
139014001410142014301440
VDVKMVSGFIPLKPTVKMLERSNHVSRTEVSSNHVLIYLDKVSNQTLSLFFTVLQDVPVR
145014601470
DLKPAIVKVYDYYETDEFAIAEYNAPCSKDLGNA
在α-2巨球蛋白中已确定了以下域:
残基长度域ID
1-2323信号肽
24-14741451α-2巨球蛋白
如本文中所用,术语“载脂蛋白A-I”指衍生自载脂蛋白A-I前体的生物样本中存在的一种或多种多肽(人前体:Swiss-ProtP02647(SEQIDNO:8))
102030405060
MKAAVLTLAVLFLTGSQARHFWQQDEPPQSPWDRVKDLATVYVDVLKDSGRDYVSQFEGS
708090100110120
ALGKQLNLKLLDNWDSVTSTFSKLREQLGPVTQEFWDNLEKETEGLRQEMSKDLEEVKAK
130140150160170180
VQPYLDDFQKKWQEEMELYRQKVEPLRAELQEGARQKLHELQEKLSPLGEEMRDRARAHV
190200210220230240
DALRTHLAPYSDELRQRLAARLEALKENGGARLAEYHAKATEHLSTLSEKAKPALEDLRQ
250260
GLLPVLESFKVSFLSALEEYTKKLNTQ
在载脂蛋白A-I中已确定了以下域:
如本文中所用,术语“降钙素”指衍生自降钙素前体的生物样本中存在的一种或多种多肽(人前体:Swiss-ProtP01258(SEQIDNO:9))
102030405060
MGFQKFSPFLALSILVLLQAGSLHAAPFRSALESSPADPATLSEDEARLLLAALVQDYVQ
708090100110120
MKASELEQEQEREGSSLDSPRSKRCGNLSTCMLGTYTQDFNKFHTFPQTAIGVGAPGKKR
130140
DMSSDLERDHRPHVSMPQNAN
在降钙素中已确定了以下域:
如本文中所用,术语“血小板生成素”指衍生自血小板生成素前体的生物样本中存在的一种或多种多肽(人前体:Swiss-ProtP40225(SEQIDNO:12))
102030405060
MELTELLLVVMLLLTARLTLSSPAPPACDLRVLSKLLRDSHVLHSRLSQCPEVHPLPTPV
708090100110120
LLPAVDFSLGEWKTQMEETKAQDILGAVTLLLEGVMAARGQLGPTCLSSLLGQLSGQVRL
130140150160170180
LLGALQSLLGTQLPPQGRTTAHKDPNAIFLSFQHLLRGKVRFLMLVGGSTLCVRRAPPTT
190200210220230240
AVPSRTSLVLTLNELPNRTSGLLETNFTASARTTGSGLLKWQQGFRAKIPGLLNQTSRSL
250260270280290300
DQIPGYLNRIHELLNGTRGLFPGPSRRTLGAPDISSGTSDTGSLPPNLQPGYSPSPTHPP
310320330340350
TGQYTLFPLPPTLPTPVVQLHPLLPDPSAPTPTPTSPLLNTSYTHSQNLSQEG
在血小板生成素中已确定了以下域:
如本文中所用,术语“C-反应蛋白”指衍生自C-反应蛋白前体的生物样本中存在的一种或多种多肽(人前体:Swiss-ProtP02741(SEQIDNO:13))
102030405060
MEKLLCFLVLTSLSHAFGQTDMSRKAFVFPKESDTSYVSLKAPLTKPLKAFTVCLHFYTE
708090100110120
LSSTRGYSIFSYATKRQDNEILIFWSKDIGYSFTVGGSEILFEVPEVTVAPVHICTSWES
130140150160170180
ASGIVEFWVDGKPRVRKSLKKGYTVGAEASIILGQEQDSFGGNFEGSQSLVGDIGNVNMW
190200210220
DFVLSPDEINTIYLGGPFSPNVLNWRALKYEVQGEVFTKPQLWP
在C-反应蛋白中已确定了以下域:
如本文中所用,术语“细胞间粘附分子3”指衍生自细胞间粘附分子3前体的生物样本中存在的一种或多种多肽(人前体:Swiss-ProtP32942(SEQIDNO:14))
102030405060
MATMVPSVLWPRACWTLLVCCLLTPGVQGQEFLLRVEPQNPVLSAGGSLFVNCSTDCPSS
708090100110120
EKIALETSLSKELVASGMGWAAFNLSNVTGNSRILCSVYCNGSQITGSSNITVYRLPERV
130140150160170180
ELAPLPPWQPVGQNFTLRCQVEDGSPRTSLTVVLLRWEEELSRQPAVEEPAEVTATVLAS
190200210220230240
RDDHGAPFSCRTELDMQPQGLGLFVNTSAPRQLRTFVLPVTPPRLVAPRFLEVETSWPVD
250260270280290300
CTLDGLFPASEAQVYLALGDQMLNATVMNHGDTLTATATATARADQEGAREIVCNVTLGG
310320330340350360
ERREARENLTVFSFLGPIVNLSEPTAHEGSTVTVSCMAGARVQVTLDGVPAAAPGQPAQL
370380390400410420
QLNATESDDGRSFFCSATLEVDGEFLHRNSSVQLRVLYGPKIDRATCPQHLKWKDKTRHV
430440450460470480
LQCQARGNPYPELRCLKEGSSREVPVGIPFFVNVTHNGTYQCQASSSRGKYTLVVVMDIE
490500510520530540
AGSSHFVPVFVAVLLTLGVVTIVLALMYVFREHQRSGSYHVREESTYLPLTSMQPTEAMG
EEPSRAE
最优选地,细胞间粘附分子3试验检测细胞间粘附分子3的一种或多种可溶形式。细胞间粘附分子3是一种具有大胞外域的I型膜蛋白,其大部分或全部是以通过删除全部或部分跨膜域的选择性剪切事件或通过膜结合形式的蛋白水解产生的细胞间粘附分子3的可溶形式存在。在免疫试验中,在此胞外域内结合表位的一种或多种抗体可用于检测这些可溶形式。在细胞间粘附分子3中已确定了以下域:
如本文中所用,术语“巨噬细胞金属弹性酶”指衍生自巨噬细胞金属弹性酶前体的生物样本中存在的一种或多种多肽(人前体:Swiss-ProtP39900(SEQIDNO:15))
102030405060
MKFLLILLLQATASGALPLNSSTSLEKNNVLFGERYLEKFYGLEINKLPVTKMKYSGNLM
708090100110120
KEKIQEMQHFLGLKVTGQLDTSTLEMMHAPRCGVPDVHHFREMPGGPVWRKHYITYRINN
130140150160170180
YTPDMNREDVDYAIRKAFQVWSNVTPLKFSKINTGMADILVVFARGAHGDFHAFDGKGGI
190200210220230240
LAHAFGPGSGIGGDAHFDEDEFWTTHSGGTNLFLTAVHEIGHSLGLGHSSDPKAVMFPTY
250260270280290300
KYVDINTFRLSADDIRGIQSLYGDPKENQRLPNPDNSEPALCDPNLSFDAVTTVGNKIFF
310320330340350360
FKDRFFWLKVSERPKTSVNLISSLWPTLPSGIEAAYEIEARNQVFLFKDDKYWLISNLRP
370380390400410420
EPNYPKSIHSFGFPNFVKKIDAAVFNPRFYRTYFFVDNQYWRYDERRQMMDPGYPKLITK
430440450460470
NFQGIGPKIDAVFYSKNKYYYFFQGSNQFEYDFLLQRITKTLKSNSWFGC
在巨噬细胞金属弹性酶中已确定了以下域:
如本文中所用,术语“载脂蛋白B-100”指衍生自载脂蛋白B-100前体的生物样本中存在的一种或多种多肽(人前体:Swiss-ProtP04114(SEQIDNO:16))
102030405060
MDPPRPALLALLALPALLLLLLAGARAEEEMLENVSLVCPKDATRFKHLRKYTYNYEAES
708090100110120
SSGVPGTADSRSATRINCKVELEVPQLCSFILKTSQCTLKEVYGFNPEGKALLKKTKNSE
130140150160170180
EFAAAMSRYELKLAIPEGKQVFLYPEKDEPTYILNIKRGIISALLVPPETEEAKQVLFLD
190200210220230240
TVYGNCSTHFTVKTRKGNVATEISTERDLGQCDRFKPIRTGISPLALIKGMTRPLSTLIS
250260270280290300
SSQSCQYTLDAKRKHVAEAICKEQHLFLPFSYNNKYGMVAQVTQTLKLEDTPKINSRFFG
310320330340350360
EGTKKMGLAFESTKSTSPPKQAEAVLKTLQELKKLTISEQNIQRANLFNKLVTELRGLSD
370380390400410420
EAVTSLLPQLIEVSSPITLQALVQCGQPQCSTHILQWLKRVHANPLLIDVVTYLVALIPE
430440450460470480
PSAQQLREIFNMARDQRSRATLYALSHAVNNYHKTNPTGTQELLDIANYLMEQIQDDCTG
490500510520530540
DEDYTYLILRVIGNMGQTMEQLTPELKSSILKCVQSTKPSLMIQKAAIQALRKMEPKDKD
550560570580590600
QEVLLQTFLDDASPGDKRLAAYLMLMRSPSQADINKIVQILPWEQNEQVKNFVASHIANI
610620630640650660
LNSEELDIQDLKKLVKEALKESQLPTVMDFRKFSRNYQLYKSVSLPSLDPASAKIEGNLI
670680690700710720
FDPNNYLPKESMLKTTLTAFGFASADLIEIGLEGKGFEPTLEALFGKQGFFPDSVNKALY
730740750760770780
WVNGQVPDGVSKVLVDHFGYTKDDKHEQDMVNGIMLSVEKLIKDLKSKEVPEARAYLRIL
790800810820830840
GEELGFASLHDLQLLGKLLLMGARTLQGIPQMIGEVIRKGSKNDFFLHYIFMENAFELPT
850860870880890900
GAGLQLQISSSGVIAPGAKAGVKLEVANMQAELVAKPSVSVEFVTNMGIIIPDFARSGVQ
910920930940950960
MNTNFFHESGLEAHVALKAGKLKFIIPSPKRPVKLLSGGNTLHLVSTTKTEVIPPLIENR
970980990100010101020
QSWSVCKQVFPGLNYCTSGAYSNASSTDSASYYPLTGDTRLELELRPTGEIEQYSVSATY
103010401050106010701080
ELQREDRALVDTLKFVTQAEGAKQTEATMTFKYNRQSMTLSSEVQIPDFDVDLGTILRVN
109011001110112011301140
DESTEGKTSYRLTLDIQNKKITEVALMGHLSCDTKEERKIKGVISIPRLQAEARSEILAH
115011601170118011901200
WSPAKLLLQMDSSATAYGSTVSKRVAWHYDEEKIEFEWNTGTNVDTKKMTSNFPVDLSDY
121012201230124012501260
PKSLHMYANRLLDHRVPETDMTFRHVGSKLIVAMSSWLQKASGSLPYTQTLQDHLNSLKE
127012801290130013101320
FNLQNMGLPDFHIPENLFLKSDGRVKYTLNKNSLKIEIPLPFGGKSSRDLKMLETVRTPA
133013401350136013701380
LHFKSVGFHLPSREFQVPTFTIPKLYQLQVPLLGVLDLSTNVYSNLYNWSASYSGGNTST
139014001410142014301440
DHFSLRARYHMKADSVVDLLSYNVQGSGETTYDHKNTFTLSCDGSLRHKFLDSNIKFSHV
145014601470148014901500
EKLGNNPVSKGLLIFDASSSWGPQMSASVHLDSKKKQHLFVKEVKIDGQFRVSSFYAKGT
151015201530154015501560
YGLSCQRDPNTGRLNGESNLRFNSSYLQGTNQITGRYEDGTLSLTSTSDLQSGIIKNTAS
157015801590160016101620
LKYENYELTLKSDTNGKYKNFATSNKMDMTFSKQNALLRSEYQADYESLRFFSLLSGSLN
163016401650166016701680
SHGLELNADILGTDKINSGAHKATLRIGQDGISTSATTNLKCSLLVLENELNAELGLSGA
169017001710172017301740
SMKLTTNGRFREHNAKFSLDGKAALTELSLGSAYQAMILGVDSKNIFNFKVSQEGLKLSN
175017601770178017901800
DMMGSYAEMKFDHTNSLNIAGLSLDFSSKLDNIYSSDKFYKQTVNLQLQPYSLVTTLNSD
181018201830184018501860
LKYNALDLTNNGKLRLEPLKLHVAGNLKGAYQNNEIKHIYAISSAALSASYKADTVAKVQ
187018801890190019101920
GVEFSHRLNTDIAGLASAIDMSTNYNSDSLHFSNVFRSVMAPFTMTIDAHTNGNGKLALW
193019401950196019701980
GEHTGQLYSKFLLKAEPLAFTFSHDYKGSTSHHLVSRKSISAALEHKVSALLTPAEQTGT
199020002010202020302040
WKLKTQFNNNEYSQDLDAYNTKDKIGVELTGRTLADLTLLDSPIKVPLLLSEPINIIDAL
205020602070208020902100
EMRDAVEKPQEFTIVAFVKYDKNQDVHSINLPFFETLQEYFERNRQTIIVVVENVQRNLK
211021202130214021502160
HINIDQFVRKYRAALGKLPQQANDYLNSFNWERQVSHAKEKLTALTKKYRITENDIQIAL
217021802190220022102220
DDAKINFNEKLSQLQTYMIQFDQYIKDSYDLHDLKIAIANIIDEIIEKLKSLDEHYHIRV
223022402250226022702280
NLVKTIHDLHLFIENIDFNKSGSSTASWIQNVDTKYQIRIQIQEKLQQLKRHIQNIDIQH
229023002310232023302340
LAGKLKQHIEAIDVRVLLDQLGTTISFERINDVLEHVKHFVINLIGDFEVAEKINAFRAK
235023602370238023902400
VHELIERYEVDQQIQVLMDKLVELTHQYKLKETIQKLSNVLQQVKIKDYFEKLVGFIDDA
241024202430244024502460
VKKLNELSFKTFIEDVNKFLDMLIKKLKSFDYHQFVDETNDKIREVTQRLNGEIQALELP
247024802490250025102520
QKAEALKLFLEETKATVAVYLESLQDTKITLIINWLQEALSSASLAHMKAKFRETLEDTR
253025402550256025702580
DRMYQMDIQQELQRYLSLVGQVYSTLVTYISDWWTLAAKNLTDFAEQYSIQDWAKRMKAL
259026002610262026302640
VEQGFTVPEIKTILGTMPAFEVSLQALQKATFQTPDFIVPLTDLRIPSVQINFKDLKNIK
265026602670268026902700
IPSRFSTPEFTILNTFHIPSFTIDFVEMKVKIIRTIDQMQNSELQWPVPDIYLRDLKVED
271027202730274027502760
IPLARITLPDFRLPEIAIPEFIIPTLNLNDFQVPDLHIPEFQLPHISHTIEVPTFGKLYS
277027802790280028102820
ILKIQSPLFTLDANADIGNGTTSANEAGIAASITAKGESKLEVLNFDFQANAQLSNPKIN
283028402850286028702880
PLALKESVKFSSKYLRTEHGSEMLFFGNAIEGKSNTVASLHTEKNTLELSNGVIVKINNQ
289029002910292029302940
LTLDSNTKYFHKLNIPKLDFSSQADLRNEIKTLLKAGHIAWTSSGKGSWKWACPRFSDEG
295029602970298029903000
THESQISFTIEGPLTSFGLSNKINSKHLRVNQNLVYESGSLNFSKLEIQSQVDSQHVGHS
301030203030304030503060
VLTAKGMALFGEGKAEFTGRHDAHLNGKVIGTLKNSLFFSAQPFEITASTNNEGNLKVRF
307030803090310031103120
PLRLTGKIDFLNNYALFLSPSAQQASWQVSARFNQYKYNQNFSAGNNENIMEAHVGINGE
313031403150316031703180
ANLDFLNIPLTIPEMRLPYTIITTPPLKDFSLWEKTGLKEFLKTTKQSFDLSVKAQYKKN
319032003210322032303240
KHRHSITNPLAVLCEFISQSIKSFDRHFEKNRNNALDFVTKSYMETKIKFDKYKAEKSHD
325032603270328032903300
ELPRTFQIPGYTVPVVNVEVSPFTIEMSAFGYVFPKAVSMPSFSILGSDVRVPSYTLILP
331033203330334033503360
SLELPVLHVPRNLKLSLPHFKELCTISHIFIPAMGNITYDFSFKSSVITLNTNAELFNQS
337033803390340034103420
DIVAHLLSSSSSVIDALQYKLEGTTRLTRKRGLKLATALSLSNKFVEGSHNSTVSLTTKN
343034403450346034703480
MEVSVAKTTKAEIPILRMNFKQELNGNTKSKPTVSSSMEFKYDFNSSMLYSTAKGAVDHK
349035003510352035303540
LSLESLTSYFSIESSTKGDVKGSVLSREYSGTIASEANTYLNSKSTRSSVKLQGTSKIDD
355035603570358035903600
IWNLEVKENFAGEATLQRIYSLWEHSTKNHLQLEGLFFTNGEHTSKATLELSPWQMSALV
361036203630364036503660
QVHASQPSSFHDFPDLGQEVALNANTKNQKIRWKNEVRIHSGSFQSQVELSNDQEKAHLD
367036803690370037103720
IAGSLEGHLRFLKNIILPVYDKSLWDFLKLDVTTSIGRRQHLRVSTAFVYTKNPNGYSFS
373037403750376037703780
IPVKVLADKFITPGLKLNDLNSVLVMPTFHVPFTDLQVPSCKLDFREIQIYKKLRTSSFA
379038003810382038303840
LNLPTLPEVKFPEVDVLTKYSQPEDSLIPFFEITVPESQLTVSQFTLPKSVSDGIAALDL
385038603870388038903900
NAVANKIADFELPTIIVPEQTIEIPSIKFSVPAGIVIPSFQALTARFEVDSPVYNATWSA
391039203930394039503960
SLKNKADYVETVLDSTCSSTVQFLEYELNVLGTHKIEDGTLASKTKGTLAHRDFSAEYEE
397039803990400040104020
DGKFEGLQEWEGKAHLNIKSPAFTDLHLRYQKDKKGISTSAASPAVGTVGMDMDEDDDFS
403040404050406040704080
KWNFYYSPQSSPDKKLTIFKTELRVRESDEETQIKVNWEEEAASGLLTSLKDNVPKATGV
409041004110412041304140
LYDYVNKYHWEHTGLTLREVSSKLRRNLQNNAEWVYQGAIRQIDDIDVRFQKAASGTTGT
415041604170418041904200
YQEWKDKAQNLYQELLTQEGQASFQGLKDNVFDGLVRVTQKFHMKVKHLIDSLIDFLNFP
421042204230424042504260
RFQFPGKPGIYTREELCTMFIREVGTVLSQVYSKVHNGSEILFSYFQDLVITLPFELRKH
427042804290430043104320
KLIDVISMYRELLKDLSKEAQEVFKAIQSLKTTEVLRNLQDLLQFIFQLIEDNIKQLKEM
433043404350436043704380
KFTYLINYIQDEINTIFNDYIPYVFKLLKENLCLNLHKFNEFIQNELQEASQELQQIHQY
439044004410442044304440
IMALREEYFDPSIVGWTVKYYELEEKIVSLIKNLLVALKDFHSEYIVSASNFTSQLSSQV
445044604470448044904500
EQFLHRNIQEYLSILTDPDGKGKEKIAELSATAQEIIKSQAIATKKIISDYHQQFRYKLQ
451045204530454045504560
DFSDQLSDYYEKFIAESKRLIDLSIQNYHTFLIYITELLKKLQSTTVMNPYMKLAPGELT
IIL
在载脂蛋白B-100中已确定了以下域:
如本文中所用,术语“纤维蛋白原”指衍生自一种或多种纤维蛋白原前体的生物样本中存在的一种或多种多肽。纤维蛋白原是一种包括2组3条非一致(α、β和γ)链的杂六聚体。纤维蛋白原前体序列是:
α链前体(人前体:Swiss-ProtP02671(SEQIDNO:17))
102030405060
MFSMRIVCLVLSVVGTAWTADSGEGDFLAEGGGVRGPRVVERHQSACKDSDWPFCSDEDW
708090100110120
NYKCPSGCRMKGLIDEVNQDFTNRINKLKNSLFEYQKNNKDSHSLTTNIMEILRGDFSSA
130140150160170180
NNRDNTYNRVSEDLRSRIEVLKRKVIEKVQHIQLLQKNVRAQLVDMKRLEVDIDIKIRSC
190200210220230240
RGSCSRALAREVDLKDYEDQQKQLEQVIAKDLLPSRDRQHLPLIKMKPVPDLVPGNFKSQ
250260270280290300
LQKVPPEWKALTDMPQMRMELERPGGNEITRGGSTSYGTGSETESPRNPSSAGSWNSGSS
310320330340350360
GPGSTGNRNPGSSGTGGTATWKPGSSGPGSTGSWNSGSSGTGSTGNQNPGSPRPGSTGTW
370380390400410420
NPGSSERGSAGHWTSESSVSGSTGQWHSESGSFRPDSPGSGNARPNNPDWGTFEEVSGNV
430440450460470480
SPGTRREYHTEKLVTSKGDKELRTGKEKVTSGSTTTTRRSCSKTVTKTVIGPDGHKEVTK
490500510520530540
EVVTSEDGSDCPEAMDLGTLSGIGTLDGFRHRHPDEAAFFDTASTGKTFPGFFSPMLGEF
550560570580590600
VSETESRGSESGIFTNTKESSSHHPGIAEFPSRGKSSSYSKQFTSSTSYNRGDSTFESKS
610620630640650660
YKMADEAGSEADHEGTHSTKRGHAKSRPVRDCDDVLQTHPSGTQSGIFNIKLPGSSKIFS
670680690700710720
VYCDQETSLGGWLLIQQRMDGSLNFNRTWQDYKRGFGSLNDEGEGEFWLGNDYLHLLTQR
730740750760770780
GSVLRVELEDWAGNEAYAEYHFRVGSEAEGYALQVSSYEGTAGDALIEGSVEEGAEYTSH
790800810820830840
NNMQFSTFDRDADQWEENCAEVYGGGWWYNNCQAANLNGIYYPGGSYDPRNNSPYEIENG
850860
VVWVSFRGADYSLRAVRMKIRPLVTQ
在纤维蛋白原α链中已确定了以下域:
β链(人前体:Swiss-ProtP02675(SEQIDNO:18))
102030405060
MKRMVSWSFHKLKTMKHLLLLLLCVFLVKSQGVNDNEEGFFSARGHRPLDKKREEAPSLR
708090100110120
PAPPPISGGGYRARPAKAAATQKKVERKAPDAGGCLHADPDLGVLCPTGCQLQEALLQQE
130140150160170180
RPIRNSVDELNNNVEAVSQTSSSSFQYMYLLKDLWQKRQKQVKDNENVVNEYSSELEKHQ
190200210220230240
LYIDETVNSNIPTNLRVLRSILENLRSKIQKLESDVSAQMEYCRTPCTVSCNIPVVSGKE
250260270280290300
CEEIIRKGGETSEMYLIQPDSSVKPYRVYCDMNTENGGWTVIQNRQDGSVDFGRKWDPYK
310320330340350360
QGFGNVATNTDGKNYCGLPGEYWLGNDKISQLTRMGPTELLIEMEDWKGDKVKAHYGGFT
370380390400410420
VQNEANKYQISVNKYRGTAGNALMDGASQLMGENRTMTIHNGMFFSTYDRDNDGWLTSDP
430440450460470480
RKQCSKEDGGGWWYNRCHAANPNGRYYWGGQYTWDMAKHGTDDGVVWMNWKGSWYSMRKM
490
SMKIRPFFPQQ
在纤维蛋白原β链中已确定了以下域:
γ链(人前体:Swiss-ProtP02679(SEQIDNO:19))
102030405060
MSWSLHPRNLILYFYALLFLSSTCVAYVATRDNCCILDERFGSYCPTTCGIADFLSTYQT
708090100110120
KVDKDLQSLEDILHQVENKTSEVKQLIKAIQLTYNPDESSKPNMIDAATLKSRKMLEEIM
130140150160170180
KYEASILTHDSSIRYLQEIYNSNNQKIVNLKEKVAQLEAQCQEPCKDTVQIHDITGKDCQ
190200210220230240
DIANKGAKQSGLYFIKPLKANQQFLVYCEIDGSGNGWTVFQKRLDGSVDFKKNWIQYKEG
250260270280290300
FGHLSPTGTTEFWLGNEKIHLISTQSAIPYALRVELEDWNGRTSTADYAMFKVGPEADKY
310320330340350360
RLTYAYFAGGDAGDAFDGFDFGDDPSDKFFTSHNGMQFSTWDNDNDKFEGNCAEQDGSGW
370380390400410420
WMNKCHAGHLNGVYYQGGTYSKASTPNGYDNGIIWATWKTRWYSMKKTTMKIIPFNRLTI
430440450
GEGQQHHLGGAKQVRPEHPAETEYDSLYPEDDL
在纤维蛋白原γ链中已确定了以下域:
残基长度域ID
1-2626信号肽
27-453831纤维蛋白原γ链
如本文中所用,术语“将信号与分析物的存在或数量相关联”反映的是这种理解。一般通过使用由已知浓度的所关注的分析物计算的标准曲线将测定信号与分析物的存在或数量相关联。当术语如本文中所用,如果测定可产生指示生理相关浓度的分析物的存在或数量的可检测信号,则将测定“设定成检测”分析物。因为抗体表位有大约8个氨基酸,所以设定成检测所关注的标记物的免疫测定也检测与标记物序列相关的多肽,只要这些多肽含有与测定所用的抗体结合所必需的表位。本文中关于生物标记物所用的术语“相关标记物”(如本文中所述的肾损伤标记物之一)指特定标记物或其生物合成母体的一种或多种片段、变体等,其可作为标记物本身的替代物或单独的生物标记物进行检测。该术语也指衍生自生物标记物前体与别的物质(如结合蛋白、受体、肝素、脂质、糖等)复合的生物样本中存在的一种或多种多肽。
关于这点,技术人员应了解自免疫测定获得的信号是一种或多种抗体与靶标生物分子(即分析物)与含有抗体结合的必要表位的多肽之间形成复合物的直接结果。虽然所述测定可检测全长生物标记物并且测定结果表示为所关注生物标记物的浓度,但测定信号实际上是样本中存在的所有“免疫反应性”多肽的结果。生物标记物的表达也可通过以不同于生物测定的方法确定,包括蛋白测定(例如,斑点杂交、蛋白印记、色谱法、质谱等)和核酸测定(mRNA定量)。此列举并不意味限制。
如本文中所用的术语“阳向”标记物指相对于未罹患疾病或病症的受试者来说,在罹患该疾病或病症的受试者中确定升高的标记物。如本文中所用的术语“阴向”标记物指相对于未罹患疾病或病症的受试者来说,在罹患该疾病或病症的受试者中确定降低的标记物。
如本文中所用的术语“受试者”指人或非人类生物体。因此,本文中所述的方法和组合物适用于人和动物的疾病。此外,虽然受试者优选为活生物体,但本文中所述的发明也可用于死后分析。优选的受试者是人,最优选的是“患者”,本文中所用的“患者”是指接受疾病或病症的医疗护理的活人。这包括未患所确定的疾病而正进行病理体征研究的人。
优选地,测量样本中的分析物。这种样本可得自受试者,或可得自旨在提供给受试者的生物材料。例如,样本可得自对可能移植到受试者当中而进行评价的肾,分析物测量用于评价肾预先存在的损害。优选的样本是体液样本。
如本文中所用的术语“体液样本”指出于诊断、预后、分类或评价所关注的受试者(如患者或移植捐赠者)的目的而获得的体液样本。在某些实施方案中,可出于确定进行中的病症的结果或治疗方案对病症的影响的目的而获得这种样本。优选的体液样本包括血液、血清、血浆、脑脊液、尿液、唾液、痰和胸腔积液。此外,本领域技术人员将意识到,某些体液样本在分馏或纯化步骤后(例如,将全血分离成血清或血浆组分)更易于分析。
如本文中所用术语“诊断”指技术人员可估计和/或确定患者是否罹患给定疾病或病症的机率(“可能性”)的方法。在本发明的情况下,“诊断”包括使用对本发明的肾损伤标记物的测定的结果,最优选为免疫测定的结果,任选连同其它临床特征一起,以实现对获得并测定了样本的受试者的急性肾损伤或ARF的诊断(即,是否出现)。诊断得以“确定”并不意味着诊断是100%准确的。许多生物标记物可指示多种病症。熟练的临床医生不使用信息缺乏的生物标记物结果,而是将测试结果与其它临床标识物一起使用来得出诊断。因此,在预定诊断阈值一侧上的测定生物标记物水平相对于在预定诊断阈值另一侧上的测定水平表示受试者出现疾病的可能性更大。
类似地,预后危险表示出现给定过程或结果的概率(“可能性”)。预后指标水平或预后指标水平的变化(其又与发病概率的增加有关,例如肾功能恶化、日后ARF或死亡)被认为是“表示”患者出现不利结果的“可能性增加”。
标记物测定
通常,免疫测定涉及使含有或怀疑含有所关注的生物标记物的样本与至少一种特异性结合生物标记物的抗体接触。然后产生表示通过样本中的多肽与抗体的结合所形成的复合物的存在或数量的信号。然后将信号与样本中生物标记物的存在或数量相关联。检测和分析生物标记物的多种方法和装置是技术人员熟知的。参见例如美国专利6,143,576、6,113,855、6,019,944、5,985,579、5,947,124、5,939,272、5,922,615、5,885,527、5,851,776、5,824,799、5,679,526、5,525,524与5,480,792,和TheImmunoassayHandbook,DavidWild,编著StocktonPress,NewYork,1994,上述每个文献据此以引用的方式全文并入,包括所有的表格、附图和权利要求。
本领域中已知的测定装置和方法可在各种夹心、竞争或非竞争性测定形式中利用标记的分子以产生与所关注的生物标记物的存在或数量相关的信号。合适的测定形式还包括色谱法、质谱法和蛋白质“印迹”法。另外,可使用某些方法和装置(如生物传感器和光学免疫测定)来确定分析物的存在或数量,无需标记的分子。参见例如美国专利5,631,171和5,955,377,上述每个专利文献据此以引用的方式全文并入,包括所有表格、附图和权利要求。本领域技术人员也会认识到,自动仪表装置(包括但不限于BeckmanAbbottRocheDadeBehring系统)属于能够进行免疫测定的免疫测定分析仪。但可利用任意合适的免疫测定,例如酶联免疫测定(ELISA)、放射免疫测定(RIA)、竞争结合测定等。
可将抗体或其它多肽固定在多种固体载体上以用于测定。可用于固定特异性结合成员的固相包括在固相结合测定中开发和/或用作固相的那些。合适固相的实例包括膜过滤器、基于纤维素的纸、珠(包括聚合、乳胶和顺磁性颗粒)、玻璃、硅片、微粒、纳米粒子、TentaGel、AgroGel、PEGA凝胶、SPOCC凝胶和多孔板。可以通过将抗体或多种抗体以阵列的形式涂覆在固体载体上制备测定条。然后将该测定条浸入测试样本中,然后通过洗涤和检测步骤快速处理,以产生可测量的信号,如染色斑点。抗体或其它多肽可通过直接配合至测定装置表面或通过间接结合而结合至测定装置的特定区域。在后一种情况的一个实施例中,可将抗体或其它多肽固定在颗粒或其它固体载体上,并且该固体载体固定至装置表面。
生物测定需要检测方法,量化结果的最常用的方法之一是将可检测的标记物配合至对所研究的生物系统中的组分之一具有亲和力的蛋白质或核酸。可检测的标记物可包括自身可检测的分子(例如,荧光部分、电化学标记物、金属螯合物等)以及可通过产生可检测的反应产物(例如,酶,如辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶等)或通过自身可检测的特异性结合分子(例如,生物素、地高辛、麦芽糖、寡聚组氨酸、2,4-二硝基苯、苯基砷酸盐、ssDNA、dsDNA等)而被间接检测的分子。
制备固相和可检测的标记物配合物通常包括使用化学交联剂。交联试剂含有至少两个反应性基团,且通常分为同官能交联剂(含相同的反应性基团)和异官能交联剂(含不相同的反应性基团)。通过胺、巯基偶合或非特异性反应的同双官能交联剂可购自多个商业来源。马来酰亚胺、烷基和芳基卤化物、α-卤代酰基和吡啶基二硫化物是硫醇反应性基团。马来酰亚胺、烷基和芳基卤化物和α-卤代酰基与巯基反应形成硫醚键,而吡啶基二硫化物与巯基反应产生混合二硫化物。吡啶基二硫化物产物是可裂解的。亚氨酸酯也非常适用于蛋白质-蛋白质交联。多种异双官能交联剂(各结合了用于成功配合的不同属性)是市售的。
在某些方面,本发明提供用于分析所述肾损伤标记物的试剂盒。该试剂盒包含用于分析至少一个测试样本的试剂,该测试样本包含至少一种抗体肾损伤标记物。该试剂盒还可包括进行本文中所述的一种或多种诊断和/或预后关联的装置和说明书。优选的试剂盒包含用于对分析物进行夹心测定的抗体对或对分析物进行竞争性测定的标记物质。优选地,抗体对包含与固相配合的第一抗体和与可检测的标记物配合的第二抗体,其中第一和第二抗体各自结合肾损伤标记物。最优选地,各抗体是单克隆抗体。关于使用试剂盒和进行关联的说明书的形式可以是标签,其是指在制造、运输、销售或使用期间的任一时刻附属于或另随附于试剂盒的任何书面或记录材料。例如,术语标签包括了广告传单和小册子、包装材料、说明书、录音带或录像带、计算机磁盘和直接印在试剂盒上的字迹。
抗体
如本文中所用,术语“抗体”是指衍生自、仿效或基本上由免疫球蛋白基因或多种免疫球蛋白基因或其片段编码的能够特异性结合抗原或表位的肽或多肽。参见例如FundamentalImmunology,第三版,W.E.Paul编著,RavenPress,N.Y.(1993);Wilson(1994;J.Immunol.Methods175:267-273;Yarmush(1992)J.Biochem.Biophys.Methods25:85-97。术语抗体包括抗原结合部分,即保留结合抗原能力的“抗原结合位点”(例如,片段、子序列、互补决定区(CDR)),包括(i)Fab片段,由VL、VH、CL和CHl域组成的单价片段;(ii)F(ab')2片段,包含在铰链区由二硫桥连接的两个Fab片段的二价片段;(iii)由VH和CHl域组成的Fd片段;(iv)由单臂抗体的VL和VH域组成的Fv片段;(v)dAb片段(Ward等,Nature341:544-546(1989)),由VH域组成;和(vi)孤立的互补决定区(CDR)。单链抗体也以引用的方式包括在术语“抗体”中。
本文中所述的免疫测定中所用的抗体优先地与本发明的肾损伤标记物特异性结合。术语“特异性结合”并非旨在表明抗体专门与其预期的靶标结合,因为如上所述,抗体与显示抗体结合表位的任何多肽结合。而是,如果抗体对其预期的靶标的亲和力比其对不显示适当表位的非靶标分子的亲和力大约5倍,则抗体“特异性结合”。优选地,抗体对靶标分子的亲和力是其对非靶标分子亲和力的至少约5倍,优选为10倍,更优选为25倍,甚至更优选为50倍,最优选为100倍或更多。在优选的实施方案中,优选的抗体的结合亲和力为至少约107M-1,优选为约108M-1至约109M-1、约109M-1至约1010M-1或约1010M-1至约1012M-1。
按Kd=koff/kon计算亲和力(koff是解离速率常数,Kon是缔合速率常数,Kd是平衡常数)。可通过在平衡时测量不同浓度(c)下标记的配体的结合分数(r)来确定亲和力。利用Scatchard等式:r/c=K(n-r)对数据进行作图:其中r=平衡时每摩尔受体的结合配体的摩尔数;c=平衡时游离配体浓度;K=平衡缔合常数;n=配体结合位点数/受体分子。通过作图分析,将r/c绘于Y-轴,将r绘于X-轴上,由此制得Scatchard图。通过Scatchard分析测定抗体亲和力是本领域中熟知的。参见例如vanErp等,J.Immunoassay12:425-43,1991;NelsonandGriswold,Comput.MethodsProgramsBiomed.27:65-8,1988。
术语“表位”是指能够与抗体特异性结合的抗原决定簇。表位通常由分子的化学活性表面基团组成,如氨基酸或糖侧链,并且通常具有特定的三维结构特征以及特定的电荷特征。构象和非构象表位的区别在于在变性溶剂存在的情况下与前者而非后者的结合消失。
许多出版物中讨论了利用噬菌体展示技术来产生和筛选用于与选定分析物结合的多肽库。参见例如Cwirla等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA87,6378-82,1990;Devlin等,Science249,404-6,1990,Scott和Smith,Science249,386-88,1990;和Ladner等,美国专利No.5,571,698。噬菌体展示法的基本概念是建立编码待筛选多肽的DNA与多肽之间的物理缔合。这种物理缔合由噬菌体颗粒提供,该噬菌体颗粒将多肽显示为包围编码多肽的噬菌体基因组的衣壳的一部分。多肽与其基因物质间的物理缔合的建立允许同时群集筛选非常大量的带有不同多肽的噬菌体。展示对靶标具有亲和力的多肽的噬菌体结合至靶标,并且这些噬菌体通过对靶标的亲和力的筛选得到富集。由这些噬菌体展示的多肽的种类可由其各自的基因组来确定。采用这些方法,于是可通过常规的手段大量合成确认对所需靶标具有结合亲和力的多肽。参见例如美国专利No.6,057,098,该专利据此以引用的方式全文并入,包括所有表格、附图和权利要求。
然后可以对由这些方法产生的抗体进行选择,方式是首先通过与所关注的纯化多肽的亲和力和特异性进行筛选,如有需要,将结果与抗体同期望排除结合的多肽的亲和力和特异性相比较。筛选步骤可涉及将纯化的多肽固定在微量滴定板的单独孔中。然后将含潜在抗体或抗体组的溶液置入各自的微量滴定孔中并温育约30分钟至2小时。然后清洗微量滴定孔并将标记的二级抗体(例如,如果培养的抗体是小鼠抗体,则为与碱性磷酸酶配合的抗小鼠抗体)添加至孔中并温育约30分钟,然后清洗。将底物加入孔中,在对固定多肽的抗体存在之处出现颜色反应。
然后,在选定的测定设计中可以对如此确定的抗体进一步分析亲和力和特异性。在靶蛋白质免疫测定的开发中,纯化的靶蛋白质用作标准物,用其判断使用已选定抗体的免疫测定的敏感性和特异性。因为各种抗体的结合亲和力可能会有所不同;某些抗体对(例如,在夹心测定中)可能会在空间上彼此干扰等,所以抗体的测定性能是比抗体的绝对亲和力和特异性更重要的量度。
虽然本发明详细阐述以抗体为主的结合测定,但在本技术中熟知测定中作为结合物种的抗体替代物。此等包括特定标靶的受体、适体,等。适体是结合特定标靶分子的寡核酸或肽分子。适体通常是通过从大型随机序列池中选择产生,但也存在天然适体。含有修饰性核苷酸的高亲和性适体赋予配体改良的特征,例如改良的活体内稳定性或改良的递送特性。修饰实例包含核糖和/或磷酸和/或碱位置的化学取代,并可包含氨基酸侧链官能化。
测定关联
本文中关于生物标记物使用所用的术语“相关联”是指将患者的生物标记物的存在或数量与已知罹患或已知有罹患给定病症危险的人或已知不患有给定病症的人的生物标记物的存在或数量进行比较。通常,采取的形式是将生物标记物浓度形式的测定结果与选择表示疾病是否发生或一些日后结果的可能性的预定阈值进行比较。
选择诊断阈值涉及(除别的以外)考虑疾病的概率、不同测试阈值下真假诊断的分布和基于诊断对治疗(或治疗失败)后果的估计。例如,当考虑施用高度有效且危险水平低的特定疗法时,需要进行的测试很少,因为临床医师可接受相当的诊断不确定性。另一方面,在治疗选项有效性不高和危险性较大的情况下,临床医师往往需要更高程度的诊断确定性。因此,选择诊断阈值时涉及成本/效益分析。
可以多种方式确定合适的阈值。例如,利用心肌钙蛋白诊断急性心肌梗塞的一个建议诊断阈值是见于正常群体中的浓度的第97.5百分位。另一方法是查看同一患者的系列样本,其中先前的“基线”结果用于监测生物标记物水平的时间变化。
也可采用群体研究来选择判定阈值。源自二战期间开发用于雷达图像分析和ROC分析的信号检测理论领域的接收器操作特征(“ROC”)常用于选择能最好地区分“患病”亚群与“未患病”亚群的阈值。当人测试为阳性但实际上未患病时,这种情况下出现的是假阳性。另一方面,当人测试为阴性时,表明其是健康的,而实际上却是患病的,出现的是假阴性。为绘制ROC曲线,随着判定阈值的连续变化,确定真阳性率(TPR)和假阳性率(FPR)。因为TPR相当于敏感性,FPR等于1-特异性,所以有时称ROC图为敏感性与(1-特异性)的关系图。理想的测试在ROC曲线下的面积为1.0;随机测试的面积为0.5。选择阈值以提供可接受的特异性和敏感性水平。
在这种情况下,“患病”意指具有一种特征的群体(存在疾病或病症或出现一些结果),“未患病”意指没有该特征的群体。虽然单个判定阈值是这种方法的最简单应用,但可使用多个判定阈值。例如,低于第一阈值,可以相对高的置信度确定疾病的不存在,高于第二阈值,也可以相对高的置信度确定疾病的存在。介于两阈值之间可视为不确定。这实质上仅是示例性的。
除比较阈值外,将测定结果与患者分类(是否出现疾病、结果的可能性等)相关联的其它方法包括决策树、规则集、贝叶斯(Bayesian)方法和神经网络方法。这些方法可产生代表受试者归属多个分类中的一个分类的程度的概率值。
测试精度的量度可按Fischer等,IntensiveCareMed.29:1043-51,2003中所述获得,并用于确定给定生物标记物的有效性。这些量度包括敏感性和特异性、预测值、概率比、诊断比值比和ROC曲线面积。ROC图的曲线下面积(“AUC”)等于分级器分级到随机选择的阳性例高于随机选择的阴性例的概率。ROC曲线下的面积可认为等同于Mann-WhitneyU测试(该测试所测试的是在所考虑的两组中所得到的分数之间的中值差,如果所述组是连续数据组的话)或等同于Wilcoxon分级测试。
如上所述,合适的测试可显示这些不同测量的一种或多种以下结果:特异性大于0.5,优选为至少0.6,更优选为至少0.7,还更优选为至少0.8,甚至更优选为至少0.9,最优选为至少0.95,相应的敏感性大于0.2,优选为大于0.3,更优选为大于0.4,还更优选为至少0.5,甚至更优选为0.6,再更优选为大于0.7,还更优选为大于0.8,更优选为大于0.9,最优选为大于0.95;敏感性大于0.5,优选为至少0.6,更优选为至少0.7,还更优选为至少0.8,甚至更优选为至少0.9,最优选为至少0.95,相应的特异性大于0.2,优选为大于0.3,更优选为大于0.4,还更优选为至少0.5,甚至更优选为0.6,再更优选为大于0.7,还更优选为大于0.8,更优选为大于0.9,最优选为大于0.95;至少75%敏感性与至少75%特异性组合;ROC曲线面积大于0.5,优选为至少0.6,更优选为0.7,还更优选为至少0.8,甚至更优选为至少0.9,最优选为至少0.95;比值比不同于1,优选为至少约2或更大或约0.5或更小,更优选为至少约3或更大或约0.33或更小,还更优选为至少约4或更大或约0.25或更小,甚至更优选为至少约5或更大或约0.2或更小,最优选为至少约10或更大或约0.1或更小;阳性概率比(计算为敏感性/(1-特异性))大于1,至少为2,更优选为至少3,还更优选为至少5,最优选为至少10;和或阴性概率比(计算为(1-敏感性)/特异性)小于1,小于或等于0.5,更优选为小于或等于0.3,最优选为小于或等于0.1。
别的临床标志物可与本发明的肾损伤标记物测定结果相组合。这些包括与肾状态相关的其它生物标记物。实例包括以下(列举的是常见生物标记物名称,接着是该生物标记物或其母体的Swiss-Prot登录号):肌动蛋白(P68133);腺苷脱氨酶结合蛋白(DPP4,P27487);α-1-酸糖蛋白1(P02763);α-1-微球蛋白(P02760);白蛋白(P02768);血管紧张素原酶(肾素,P00797);膜联蛋白A2(P07355);β-葡萄糖醛酸酶(P08236);B-2-微球蛋白(P61679);β-半乳糖苷酶(P16278);BMP-7(P18075);脑利钠肽(proBNP、BNP-32、NTproBNP;P16860);钙结合蛋白β(S100-β,P04271);碳酸酐酶(Q16790);酪蛋白激酶2(P68400);铜蓝蛋白(P00450);簇蛋白(P10909);补体C3(P01024);富含半胱氨酸的蛋白(CYR61,O00622);细胞色素C(P99999);表皮生长因子(EGF,P01133);内皮素-1(P05305);核外体胎球蛋白-A(P02765);脂肪酸结合蛋白,心脏(FABP3,P05413);脂肪酸结合蛋白,肝脏(P07148);铁蛋白(轻链,P02793;重链P02794);果糖-1,6-二磷酸酶(P09467);GRO-α(CXCL1,P09341);生长激素(P01241);肝细胞生长因子(P14210);胰岛素样生长因子I(P01343);免疫球蛋白G;免疫球蛋白轻链(Kappa和Lambda);干扰素γ(P01308);溶菌酶(P61626);白介素-1α(P01583);白介素-2(P60568);白介素-4(P60568);白介素-9(P15248);白介素-12p40(P29460);白介素-13(P35225);白介素-16(Q14005);L1细胞粘附分子(P32004);乳酸脱氢酶(P00338);亮氨酸氨基肽酶(P28838);安眠蛋白A-α亚单元(Q16819);安眠蛋白A-β亚单元(Q16820);中期因子(P21741);MIP2-α(CXCL2,P19875);MMP-2(P0825);MMP-9(P14780);神经生长因子-1(O95631);中性内肽酶(P08473);骨桥蛋白(P10451);肾乳头抗原1(RPA1);肾乳头抗原2(RPA2);视黄醇结合蛋白(P09455);核糖核酸酶;S100钙结合蛋白A6(P06703);血清淀粉样P成分(P02743);钠/氢交换子亚型(NHE3,P48764);精脒/精胺N1-乙酰转移酶(P21673);TGF-β1(P01137);转铁蛋白(P02787);三叶因子3(TFF3,Q07654);Toll样蛋白4(O00206);总蛋白;肾小管间质肾炎抗原(Q9UJW);尿调蛋白(Tamm-Horsfall蛋白,P07911)。
出于危险分级的目的,脂联素(Q15848);碱性磷酸酶(P05186);氨基肽酶N(P15144);钙结合蛋白D28k(P05937);胱抑素C(P01034);F1FOATP酶的8亚单元(P03928);γ-谷氨酰转移酶(P19440);GSTa(α-谷胱甘肽-S-转移酶,P08263);GSTpi(谷胱甘肽-S-转移酶P;GSTclass-pi;P09211);IGFBP-1(P08833);IGFBP-2(P18065);IGFBP-6(P24592);整合膜蛋白1(Itm1,P46977);白介素-6(P05231);白介素-8(P10145);白介素-18(Q14116);IP-10(10kDa干扰素-γ-诱导蛋白,P02778);IRPR(IFRD1,O00458);异戊酰基-CoA脱氢酶(IVD,P26440);I-TAC/CXCL11(O14625);角蛋白19(P08727);Kim-1(A型肝炎病毒细胞受体1,O43656);L-精氨酸:甘氨酸脒基转移酶(P50440);Leptin(P41159);Lipocalin2(NGAL,P80188);MCP-1(P13500);MIG(γ-干扰素-诱导单核因子Q07325);MIP-1a(P10147);MIP-3a(P78556);MIP-1β(P13236);MIP-1d(Q16663);NAG(N-乙酰基-β-D-氨基葡糖苷酶,P54802);有机离子转运蛋白(OCT2,O15244);保骨素(O14788);P8蛋白(O60356);纤溶酶原激活剂抑制剂1(PAI-1,P05121);前ANP(1-98)(P01160);蛋白磷酸酶1-β(PPI-β,P62140);RabGDI-β(P50395);肾激肽(Q86U61);整合膜蛋白的RT1.B-1(α)链(Q5Y7A8);可溶性肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(sTNFR-I,P19438);可溶性肿瘤坏死因子受体超家族成员1B(sTNFR-II,P20333);金属蛋白酶组织抑制剂3(TIMP-3,P35625);uPAR(Q03405)可与本发明的肾损伤标记物测定结果组合。
可与本发明的肾损伤标记物测定结果组合的其它临床标志物包括人口统计信息(例如,体重、性别、年龄、种族)、病史(例如,家族病史、手术类型、预先存在的疾病,如动脉瘤、充血性心力衰竭、子痫前期、子痫、糖尿病、高血压、冠状动脉疾病、蛋白尿、肾功能不全或败血症)、毒素接触类型(如NSAID、环孢菌素、他克莫司、氨基糖甙类、膦甲酸、乙二醇、血红蛋白、肌红蛋白、异环磷酰胺、重金属、甲氨蝶呤、不透射线的造影剂或链脲佐菌素)、临床变量(例如,血压、温度、呼吸率)、危险评分(APACHE评分、PREDICT评分、UA/NSTEMI的TIMI危险评分、Fra最小值gham危险评分)、尿总蛋白测量值、肾小球滤过率、估计肾小球滤过率、尿产率、血清或血浆肌酐浓度、肾乳头抗原1(RPA1)测量值、肾乳头抗原2(RPA2)测量值、尿肌酐浓度、钠排泄分数、尿钠浓度、尿肌酐与血清或血浆肌酐比、尿比重、尿渗透压、尿液尿素氮与血浆尿素氮比、血浆BUN与肌酐比和/或按尿钠/(尿肌酐/血浆肌酐)计算的肾衰竭指数。可与肾损伤标记物测定结果组合的其它测量的肾功能在下文和Harrison’sPrinciplesofInternalMedicine,第17版,McGrawHill,NewYork,第1741-1830页及CurrentMedicalDiagnosis&Treatment2008,第47版,McGrawHill,NewYork,第785-815页中描述,上述每个参考文献据此以引用的方式全文并入。
以这种方式组合测定结果/临床标志物可包括采用多变量逻辑回归、对数线性建模、神经网络分析、n-of-m分析、决策树分析等。这份清单并不意味着限制性。
急性肾衰竭的诊断
如上所述,本文中所用的术语“急性肾(或肾脏)损伤”与“急性肾(或肾脏)衰竭”部分是按血清肌酐较基线值的变化定义的。大多数ARF定义具有共同的要素,包括使用血清肌酐以及通常的排尿量。患者可表现为肾功能障碍,而没有可供使用的肾功能的基线量度用于这种比较。在这种情况下,可通过假设患者最初具有正常的GFR来估计血清肌酐基线值。肾小球滤过率(GFR)是每单位时间自肾(肾脏)小球毛细血管过滤进入波曼(Bowman's)囊的流体体积。肾小球滤过率(GFR)可通过测量在血液中具有稳定水平且被自由过滤但不被肾脏再吸收或分泌的任意化学物进行计算。GFR单位一般是ml/最小值:
GFR=(尿浓度×尿流量)/血浆浓度
通过GFR对体表面积的标准化,可假设每1.73m2大约75–100ml/最小值的GFR。因此,所测得的比率是自可计算的血液量得到的尿中物质的量。
可采用多种不同的技术来计算或估计肾小球滤过率(GFR或eGFR)。但是,在临床实践中,使用肌酐清除率来计算GFR。肌酐是由身体自然产生的(肌酐是可见于肌肉中的肌酸的代谢物)。其可通过肾小球自由过滤,但极少量也由肾小管主动分泌,使得肌酐清除率比实际GFR高估10-20%。考虑到测量肌酐清除率的容易性,这种误差幅度是可接受的。
如果肌酐的尿浓度(UCr)、尿流率(V)和肌酐的血浆浓度(PCr)值是已知的,则可计算肌酐清除率(CCr)。因尿浓度和尿流率的乘积为肌酐的排泄率,所以也可认为肌酐清除率是其排泄率(UCr×V)除以其血浆浓度。这在数学上通常表示为:
通常收集24小时的尿液,从早上的空膀胱到第二天早上的膀胱含量,然后进行对比血液测试:
为比较身材不同的人之间的结果,CCr通常进行体表面积(BSA)校正,并相比于平均身材的人表示成ml/最小值/1.73m2。虽然大多数成年人的BSA接近1.7(1.6-1.9),但极胖或极瘦患者应将其CCr按其实际的BSA进行校正:
因为随着肾小球滤过率(GFR)的下降,肌酐分泌增加,从而导致血清肌酐升高变少,所以肌酐清除率测量的精度有限(即使收集完全时)。因此,肌酐排泄比滤过负荷大得多,导致可能过高地估计GFR(多达两倍差异)。但是,对于临床目的,重要的是确定肾功能是否稳定或变坏或变好。这通常是通过单独监测血清肌酐确定的。与肌酐清除率类似,在ARF的非稳定态条件下,血清肌酐并不准确地反映GFR。然而,血清肌酐较基线的变化程度将反映GFR的变化。血清肌酐的测量容易且方便,并且对肾功能是特异性的。
为了确定按mL/kg/hr计的排尿量,按小时收集尿液并测量就足够了。在例如仅得到累积24小时的排尿量而未提供患者体重的情况下,已描述了对RIFLE排尿量标准进行微小修改。例如,Bagshaw等,Nephrol.Dial.Transplant.23:1203–1210,2008假设患者平均体重70kg,根据以下确定患者的RIFLE分类:<35mL/h(危险)、<21mL/h(损伤)或<4mL/h(衰竭)。
选择治疗方案
一旦获得诊断结果,临床医师可轻易地选择与诊断相适合的治疗方案,例如开始肾替代疗法、取消递送已知伤肾的化合物、肾移植、延迟或避免已知伤肾的步骤、改变利尿剂的施用、开始目标指导性治疗等。技术人员可意识到与本文中所述的诊断方法相关讨论的多种疾病的合适治疗。参见例如,MerckManualofDiagnosisandTherapy,第17版.MerckResearchLaboratories,WhitehouseStation,NJ,1999。此外,由于本文中所述的方法和组合物提供了预后信息,所以本发明的标记物可用于监测治疗过程。例如,预后状态的改善或恶化可表明特定疗法的有效或无效。
技术人员很容易理解,本发明非常适合实现所提到的目标和得到所提到的结果和优点以及其中所固有的优点。本文中所提供的实施例代表优选的实施方案,它们是示例性的,并不旨在限制本发明的范围。
实施例1:造影剂诱发肾病的样本收集
此样本收集研究的目的是在接受血管内造影介质之前和之后收集患者的血浆样本和尿样及临床数据。招募大约250名经受放射照影/血管造影程序(涉及血管内施用碘化造影介质)的成人。为了进入到该项研究中,每个患者必须满足以下所有的纳入标准,并且不满足以下所有的排除标准:
纳入标准
18岁或以上的男性和女性;
经受涉及血管内施用造影介质的放射造影/血管造影程序(如CT扫描或冠状动脉介入治疗);
预期在造影剂施用后住院至少48小时。
能够并愿意提供参与研究的书面同意书并遵守所有的研究程序。
排除标准
接受肾移植者;
在造影程序前肾功能急性恶化;
已接受透析(急性或慢性)或在招募时急需透析;
预期经历大手术(如涉及心肺旁路)或在施用造影剂后48小时内经历造影介质对肾有进一步伤害的重大危险的别的成像程序;
在先前30天内参与了实验疗法的介入性临床研究;
已知感染人类免疫缺陷病毒(HIV)或肝炎病毒。
在临第一次施用造影剂前(且在任何前置程序水合后),收集每个患者的EDTA抗凝血样(10mL)和尿样(10mL)。然后在指数对比程序期间最后一次施用造影介质后,在4(±0.5)、8(±1)、24(±2)、48(±2)和72(±2)小时收集血样和尿样。通过直接静脉穿刺或通过其它可用的静脉通路(如现有的股鞘、中央静脉管、外周静脉管或喉癌锁(hep-lock))收集血液。将这些研究血样在临床地点处理成血浆,冷冻并运送到AstuteMedical,Inc.,SanDiego,CA。将研究尿样冷冻并运送到AstuteMedical,Inc。
在临第一次施用造影剂前(任何前置程序水合后)和最后一次施用造影剂后的4(±0.5)、8(±1)、24(±2)和48(±2)及72(±2)小时评估血清肌酐(理想地,在获得研究样本的同时)。此外,就其它的血清和尿肌酐测量、对透析的需求、住院状态和不利的临床结果(包括死亡)的情况来评价每个患者通过第30天的状态。
在施用造影剂前,根据以下评估来确定每个患者的危险性:收缩压<80mmHg=5个点;动脉内气囊泵=5个点;充血性心力衰竭(III-IV级或肺水肿史)=5个点;年龄>75岁=4个点;血细胞比容水平<39%(男),<35%(女)=3个点;糖尿病=3个点;造影剂体积=1个点每100mL;血清肌酐水平>1.5g/dL=4个点或估计GFR40–60mL/最小值/1.73m2=2个点,20-40mL/最小值/1.73m2=4个点,<20mL/最小值/1.73m2=6个点。确定的危险性如下:CIN和透析危险:总共5个点或更少=CIN危险-7.5%,透析危险-0.04%;总共6-10个点=CIN危险-14%,透析危险-0.12%;总共11-16个点=CIN危险-26.1%,透析危险-1.09%;总共>16个点=CIN危险-57.3%,透析危险-12.8%。
实施例2:心脏手术的样本收集
此样本收集研究的目的是在经受心血管手术(已知对肾功能具有潜在危害性的程序)之前和之后收集患者血浆样和尿样及临床数据。招募大约900名经受这种手术的成人。为进入该项研究中,每个患者需满足以下所有的纳入标准,且不满足以下所有的排除标准:
纳入标准
18岁或以上的男性和女性;
经受心血管手术;
肾替代危险分数的Toronto/Ottawa预测危险指数是至少2(Wijeysundera等,JAMA297:1801-9,2007);和
能够并愿意提供参与研究的书面同意书并遵守所有研究程序。
排除标准
已知怀孕;
先前肾移植;
招募前肾功能急性恶化(例如,任何类别的RIFLE标准);
已接受透析(急性或慢性)或招募时急需透析;
目前被招募到另一临床研究中或预期在7天的心脏手术(涉及AKI的药物输注或治疗干预)内将招募到另一临床研究中;
已知感染人类免疫缺陷病毒(HIV)或肝炎病毒。
在第一次切割前3小时内(且在任何前置程序水合后),收集每个患者的EDTA抗凝血样(10mL)、全血(3mL)和尿样(35mL)。然后在该程序后的3(±0.5)、6(±0.5)、12(±1)、24(±2)和48(±2)小时收集血样和尿样,若患者仍住院,则然后在第3到7天每天收集。通过直接静脉穿刺或通过其它可利用的静脉通路(如现有的股鞘、中央静脉管、外周静脉管或喉癌锁)收集血液。将这些研究血样冷冻并运送到AstuteMedical,Inc.,SanDiego,CA。将研究尿样冷冻并运送到AstuteMedical,Inc。
实施例3:急性患病患者的样本收集
此项研究的目的是收集急性患病患者的样本。将招募大约900名预期在ICU中至少48小时的成人。为进入该项研究中,每个患者需满足以下所有的纳入标准,且不满足以下所有的排除标准:
纳入标准
18岁或以上的男性和女性;
研究群体1:具有以下至少一种的大约300名患者:
休克(SBP<90mmHg和/或需血管加压支持以维持MAP>60mmHg和/或文献记载的SBP下降至少40mmHg);和
败血病;
研究群体2:具有以下至少一种的大约300名患者:
在招募的24小时内,按计算机化医嘱录入(CPOE)服用IV抗生素;
在招募的24小时内接触造影剂;
腹内压增加,伴急性失偿性心力衰竭;和
严重创伤是ICU住院的主要原因且可能在招募后入住ICU48小时;
研究群体3:大约300名患者
预期住院期间配备急性护理设备(ICU或ED),具有已知的急性肾损伤的危险因素(例如,败血症、低血压/休克(休克=收缩BP<90mmHg和/或需血管加压支持以维持MAP>60mmHg和/或文献记载的SBP下降>40mmHg)、大创伤、出血或大手术);和/或预期招募后入住到ICU至少24小时。
排除标准
已知怀孕;
入收容院的个体;
先前肾移植;
招募前已知肾功能急性恶化(例如,任何类别的RIFLE标准);
招募前5天内接受透析(急性或慢性)或招募时急需透析;
已知感染人类免疫缺陷病毒(HIV)或肝炎病毒;
仅满足上述的SBP<90mmHg纳入标准,按主治医师或首席研究者的意见不具有休克。
提供同意书后,收集每个患者的EDTA抗凝血样(10mL)和尿样(25-30mL)。然后在施用造影剂(如适用)后4(±0.5)和8(±1)小时;在招募后12(±1)、24(±2)和48(±2)小时收集血样和尿样,此后在患者住院期间,每天进行收集,收集到第7天至第14天。通过直接静脉穿刺或通过其它可利用的静脉通路(例如现有的股鞘、中央静脉管、外周静脉管或喉癌锁(hep-lock))收集血液。将这些研究血样在临床地点加工成血浆、冷冻并运送到AstuteMedical,Inc.,SanDiego,CA。将研究尿样冷冻并运送到AstuteMedical,Inc。
实施例4:免疫测定形式
利用标准夹心酶免疫测定技术来测量分析物。将结合分析物的第一抗体固定在96孔聚苯乙烯微孔板的孔中。将分析物标准物和测试样本移液至合适的孔中,且通过固定的抗体结合存在的任何分析物。洗掉任何未结合物质后,将结合分析物的辣根过氧化物酶配合的第二抗体添加到孔中,从而与分析物(如果存在)和第一抗体形成夹心复合物。在洗涤以移除任何未结合的抗体-酶试剂后,将包含四甲基联苯胺和过氧化氢的底物溶液添加到孔中。按样本中所存在的分析物的量成比例地产生颜色。停止发色并在540nm或570nm下测量颜色强度。通过与由分析物标准物确定的标准曲线进行比较来确定测试样本的分析物浓度。以下所示浓度如下:白介素-5-ng/mL、白介素-6受体亚单位β-pg/mL、组织因子-ng/mL、性激素-结合球蛋白-nmol/L、α-2巨球蛋白-ng/mL、载脂蛋白A-I-ng/mL、降钙素-pg/mL、血小板生成素-pg/mL、C-反应蛋白-ng/mL、细胞间粘附分子3-ng/mL、巨噬细胞金属弹性酶-pg/mL、载脂蛋白B-100-ng/mL和纤维蛋白原-ng/mL。
实施例5表面上健康的捐赠者和慢性疾病患者的样本
不患有已知的慢性或急性疾病的捐赠者(“表面上健康的捐赠者”)的人尿样购自两个供应商(GoldenWestBiologicals,Inc.,27625CommerceCenterDr.,Temecula,CA92590和VirginiaMedicalResearch,Inc.,915FirstColonialRd.,VirginiaBeach,VA23454)。在低于-20℃下运送尿样并冷冻储藏。供应商提供每个捐赠者的个人资料,包括性别、种族(黑人/白人)、吸烟状况和年龄。
患有多种慢性疾病的捐赠者(“慢性疾病患者”)的人尿样购自VirginiaMedicalResearch,Inc.,915FirstColonialRd.,VirginiaBeach,VA23454,慢性疾病包括充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、慢性肾病、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病和高血压。在低于-20℃下运送尿样并冷冻储藏。供应商提供每个个体捐赠者的病例报告,包括年龄、性别、种族(黑人/白人)、吸烟状况和酒精饮用、身高、体重、慢性疾病诊断、目前药物治疗和先前的手术。
实施例6肾损伤标记物用于评价患者肾状态的用途
以下研究招募重症监护病房(ICU)患者。每个患者根据招募7天内达到按RIFLE标准确定的最大阶段而分为无损伤(0)、有损伤危险(R)、损伤(I)和衰竭(F)。在以下时刻对每个患者收集EDTA抗凝血样(10mL)和尿样(25-30mL):招募时,在施用造影剂(如适用)后4(±0.5)和8(±1)小时,在招募后12(±1)、24(±2)和48(±2)小时,以及此后在患者住院期间,每天进行收集,收集到第7天至第14天。利用市售分析试剂,通过标准免疫测定法分别测量所收集尿样和血样中血浆成分的标记物。
对两队列进行界定以代表“患病”及“正常”群。虽然使用这些术语是为了方便,但“患病”及“正常”仅表示用于比较的两队列(即RIFLE0对RIFLER、I和F;RIFLE0对RIFLER;RIFLE0和R对RIFLEI和F;等)。时间“最大阶段前”表示收集样本的时间(相对于特定患者达到按该队列所定义的最低疾病阶段的时间),分成+/-12小时的三个组。例如,两队列使用0对R、I、F的“前24小时”意指达到阶段R(或I,如果无样本处于R,或F,如果无样本处于R或I)前24小时(+/-12小时)。
产生每种所测定的生物标记物的接收器操作特征(ROC)曲线,并确定每个ROC曲线下的面积(AUC)。队列2中的患者还根据定为队列2的原因而分开,如根据血清肌酐测量值(sCr)、根据排尿量(UO)或根据血清肌酐测量值或排尿量。采用上述相同实例(0对R、I、F),对于仅根据血清肌酐测量值定为阶段R、I或F的那些患者,阶段0队列可包括根据排尿量定为阶段R、I或F的患者;对于仅根据排尿量定为阶段R、I或F的那些患者,阶段0队列可包括根据血清肌酐测量值定为阶段R、I或F的患者;对于根据血清肌酐测量值或排尿量定为阶段R、I或F的那些患者,阶段0队列仅含有血清肌酐测量值和排尿量为阶段0的患者。此外,在对于根据血清肌酐测量值或排尿量判定的患者的数据中,采用产生最严重RIFLE阶段的判定方法。
利用ROC分析来确定区别队列1与队列2的能力。SE是AUC的标准误差,n是样本或个体患者的数量(示出为“pts”)。标准误差计算如Hanley,J.A.,和McNeil,B.J.,Themeaninganduseoftheareaunderareceiveroperatingcharacteristic(ROC)curve中所述。Radiology(1982)143:29-36;p值计算是采用双尾Z测试。AUC<0.5表示用于比较的阴向标记物,AUC>0.5表示用于比较的阳向标记物。
选择各种阈值(或“截止值”)浓度,并确定用于区别队列1与队列2的相关敏感性和特异性。OR是对特定截止值浓度计算的比值比,95%CI是比值比的置信区间。
图1:自队列1(进展未超越RIFLE阶段0的患者)收集的尿样与队列2在达到阶段R、I或F前的0、24小时及48小时自受试者收集的尿样中的标记物浓度的比较。
α-2巨球蛋白
载脂蛋白A-I
载脂蛋白B-100
降钙素
C-反应蛋白
组织因子
白介素-5
白介素-6受体亚单位β
巨噬细胞金属弹性酶
性激素-结合球蛋白
血小板生成素
图2:自队列1(进展未超越RIFLE阶段0或R的患者)收集的尿样与队列2在达到阶段I或F前0、24小时和48小时自受试者收集的尿样中标记物浓度的比较。
α-2巨球蛋白
载脂蛋白A-I
载脂蛋白B-100
降钙素
C-反应蛋白
组织因子
纤维蛋白原
白介素-5
白介素-6受体亚单位β
巨噬细胞金属弹性酶
性激素-结合球蛋白
血小板生成素
图3:队列1(达到但进展未超越RIFLE阶段R的患者)在达到阶段R的12小时内及自队列2(达到RIFLE阶段I或F的患者)所收集的尿样中标记物浓度的比较。
α-2巨球蛋白
C-反应蛋白
组织因子
纤维蛋白原
细胞间粘附分子3
白介素-5
血小板生成素
图4:自队列1(进展未超越RIFLE阶段0的患者)所收集的尿样中最大标记物浓度与队列2在招募与到达阶段F前的0、24小时和48小时期间自受试者所收集的尿样中最大值的比较。
α-2巨球蛋白
载脂蛋白A-I
载脂蛋白B-100
降钙素
C-反应蛋白
组织因子
纤维蛋白原
细胞间粘附分子3
白介素-5
白介素-6受体亚单位β
巨噬细胞金属弹性酶
性激素-结合球蛋白
血小板生成素
图5:自队列1(进展未超越RIFLE阶段0的患者)所收集的EDTA样与队列2在达到阶段R、I或F前的0、24小时和48小时自受试者所收集的EDTA样中标记物浓度的比较。
α-2巨球蛋白
载脂蛋白A-I
载脂蛋白B-100
降钙素
C-反应蛋白
组织因子
白介素-5
白介素-6受体亚单位β
巨噬细胞金属弹性酶
性激素-结合球蛋白
血小板生成素
图6:自队列1(进展未超越RIFLE阶段0或R的患者)所收集的EDTA样本与队列2在到达阶段I或F前的0、24小时和48小时自受试者所收集的EDTA样本中标记物浓度的比较。
α-2巨球蛋白
载脂蛋白A-I
载脂蛋白B-100
降钙素
C-反应蛋白
组织因子
纤维蛋白原
白介素-5
白介素-6受体亚单位β
巨噬细胞金属弹性酶
性激素-结合球蛋白
血小板生成素
图7:队列1(达到但进展未超越RIFLE阶段R的患者)达到阶段R的12小时内及自队列2(达到RIFLE阶段I或F的患者)所收集的EDTA样本中标记物浓度的比较。
α-2巨球蛋白
C-反应蛋白
组织因子
纤维蛋白原
白介素-5
血小板生成素
表8:自队列1(进展未超越RIFLE阶段0的患者)所收集的EDTA样本中最大标记物浓度与队列2在招募与达到阶段F前的0、24小时和48小时期间自受试者所收集的EDTA样本中最大值的比较。
α-2巨球蛋白
载脂蛋白A-I
载脂蛋白B-100
降钙素
C-反应蛋白
组织因子
纤维蛋白原
细胞间粘附分子3
白介素-5
白介素-6受体亚单位β
巨噬细胞金属弹性酶
性激素-结合球蛋白
血小板生成素
表9:自队列1(进展未超越RIFLE阶段0、R或I的患者)所收集的尿样与受试者达到RIFLE阶段I前的0、24小时和48小时自队列2(进展到RIFLE阶段F的受试者)所收集的尿样中标记物浓度的比较。
α-2巨球蛋白
载脂蛋白B-100
降钙素
C-反应蛋白
组织因子
纤维蛋白原
细胞间粘附分子3
白介素-5
血小板生成素
表10:自队列1(进展未超越RIFLE阶段0、R或I的患者)所收集的EDTA样本与受试者达到RIFLE阶段I前的0、24小时和48小时自队列2(进展到RIFLE阶段F的受试者)所收集的EDTA样本中标记物浓度的比较。
α-2巨球蛋白
载脂蛋白B-100
降钙素
C-反应蛋白
组织因子
纤维蛋白原
白介素-5
血小板生成素
表11:自队列1(在48小时内进展未超越RIFLE阶段0或R的患者)所收集的招募尿样与自队列2(在48小时内到达RIFLE阶段I或F的受试者)所收集的招募尿样中标记物浓度的比较。队列2中包含已处在RIFLE阶段I或F的患者的招募样本。
α-2巨球蛋白
载脂蛋白A-I
载脂蛋白B-100
降钙素
C-反应蛋白
组织因子
纤维蛋白原
白介素-5
白介素-6受体亚单位β
巨噬细胞金属弹性酶
性激素-结合球蛋白
表12:自队列1(在48小时内进展未超越RIFLE阶段0或R的患者)所收集的招募EDTA样本与自队列2(在48小时内达到RIFLE阶段I或F的受试者)所收集的招募EDTA样本中标记物浓度的比较。队列2中包含已处在阶段I或F的患者的招募样本。
α-2巨球蛋白
载脂蛋白A-I
载脂蛋白B-100
降钙素
C-反应蛋白
组织因子
纤维蛋白原
白介素-5
白介素-6受体亚单位β
巨噬细胞金属弹性酶
性激素-结合球蛋白
实例7评价患者死亡率风险的肾损伤标识物
以下研究招募重症监护病房(ICU)患者。每个患者根据招募48小时内达到按RIFLE标准确定的最大阶段而被肾状态分为无损伤(0)、有损伤危险(R)、损伤(I)和衰竭(F)。在招募进入研究时从每个患者收集EDTA抗凝血样(10mL)和尿样(25-30mL)。利用市售测定试剂,通过标准免疫测定法分别测量所收集尿样和血样中血浆成分的标记物。
根据标记物浓度,利用将群体分成三份的阈值(三分位数),将患者群体分开。具有下、中和上三分之一标记物浓度的患者分别包括第一、第二和第三三分位数。相对于第一三分位数值1,计算第二与第三三分位数在7、14和28天内AKI相关死亡率的相对风险,如下表所示。“AKI相关死亡率”或“AKI相关死亡”定义为伴随有最小RIFLER阶段的死亡。
表13.相对于标记物浓度的第一三分位数,第三三分位数的自招募起的7、14和28天内AKI相关死亡的相对风险
对于本领域技术人员而言,虽然本发明足够详细地描述和示例了其制备和使用,但在不脱离本发明的精神和范围的情况下,多种替代、修改和改进是显而易见的。本文中提供的实施例代表优选的实施方案,是示例性的,不旨在限制本发明的范围。本领域技术人员可想到其中的修改和其它用途。这些修改包括在本发明的精神内,并由权利要求的范围界定。
对于本领域技术人员显而易见的是,在不脱离本发明范围和精神的情况下,可对本文中公开的本发明进行各种替代和修改。
本说明书内所提到的所有专利和公开案表示本发明所属领域的普通技术人员的水平。所有专利和公开案以引用的方式并入本文,引用程度如同每个单独公开案以引用的方式具体且单独地并入一般。
本文中以适当说明性的方式描述的本发明可在本文中未具体公开的任何要素或多个要素、任何限制或多种限制不存在的情况下实施。因此,例如,在本文中各实施例中,术语“包括”、“基本上由…组成”和“由…组成”中任一者可由其它两个术语中的任一者替代。已使用的术语和表述用作描述而非限制的术语,且在这种术语和表述的使用中无意排除所示和所述特征的任何等效表述或其部分,但应了解,可在所要求的本发明范围内进行多种修改。因此,应了解,虽然本发明已具体通过优选的实施方案和可选的特征进行公开,但本文中所公开的概念的修改和变化可被本领域技术人员采用,并且这些修改和变化可认为在所附权利要求所界定的本发明范围内。
其它实施方案在所附权利要求中给出。
Claims (105)
1.用于进行一种或多种测定的试剂在制备评价受试者肾状态的诊断试剂中的用途,其中,将所述一种或多种测定设定成对取自所述受试者的体液样本检测生物标记物白介素-5以提供测定结果;以及将所述测定结果与所述受试者的肾状态相关联;
其中所述相关联包括根据所述测定结果确定所述受试者日后肾状态的一种或多种变化的可能性;
其中所述日后肾状态的一种或多种变化包括日后肾功能损伤、日后肾功能衰弱、日后肾功能改善和日后急性肾衰竭(ARF)中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的用途,其中所述测定还检测一种或多种其他生物标记物,所述一种或多种其他生物标记物选自白介素-6受体亚单位β、组织因子、性激素-结合球蛋白、α-2巨球蛋白、载脂蛋白A-I、降钙素、血小板生成素、C-反应蛋白、细胞间粘附分子3、巨噬细胞金属弹性酶、载脂蛋白B-100和纤维蛋白原。
3.根据权利要求2所述的用途,其中所述测定结果包括白介素-5的测定浓度或白介素-5的测定浓度与所述一种或多种其他生物标记物的测定浓度的组合。
4.根据权利要求2所述的用途,其中所述测定结果包括白介素-5的测定浓度与选自白介素-6受体亚单位β的测定浓度,组织因子的测定浓度,性激素-结合球蛋白的测定浓度,α-2巨球蛋白的测定浓度,载脂蛋白A-I的测定浓度,降钙素的测定浓度,血小板生成素的测定浓度,C-反应蛋白的测定浓度,细胞间粘附分子3的测定浓度,巨噬细胞金属弹性酶的测定浓度,载脂蛋白B-100的测定浓度,以及纤维蛋白原的测定浓度中的一种或多种的组合。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的用途,其中复数个测定结果是采用一种将所述复数个测定结果转化成单复合结果的函数而组合。
6.根据权利要求1所述的用途,其中所述日后肾状态的一种或多种变化包括与所述受试者罹患的肾损伤相关的临床结果。
7.根据权利要求1所述的用途,其中所述日后肾状态的一种或多种变化的可能性是在从获取所述受试者体液样本之时起30天内可能发生所关注的事件。
8.根据权利要求7所述的用途,其中所述日后肾状态的一种或多种变化的可能性是在一段时间内发生所关注的事件,所述时间段选自由21天、14天、7天、5天、96小时、72小时、48小时、36小时、24小时以及12小时组成的组。
9.根据权利要求1至4中任一项所述的用途,其中根据所述受试者预先存在的肾前性、肾性或肾后性ARF的一种或多种已知的危险因素选择所述受试者进行肾状态评价。
10.根据权利要求1至4中任一项所述的用途,其中根据充血性心力衰竭、子痫前期、子痫、糖尿病、高血压、冠状动脉疾病、蛋白尿、肾功能不全、肾小球过滤低于正常范围、肝硬化、血清肌酐高于正常范围、败血症、肾功能损伤、肾功能衰弱或ARF中一种或多种的现有诊断,或根据正在经历或经历过大血管手术、冠状动脉搭桥或其它心脏手术,或根据接触NSAID、环孢菌素、他克莫司、氨基糖苷类、膦甲酸、乙二醇、血红蛋白、肌红蛋白、异环磷酰胺、重金属、甲氨蝶呤、不透射线的造影剂或链脲佐菌素选择所述受试者进行肾状态评价。
11.根据权利要求1至4中任一项所述的用途,其中所述相关联包括根据所述测定结果确定所述受试者存在或不存在肾功能损伤、肾功能衰弱或ARF中一种或多种的诊断。
12.根据权利要求1至4中任一项所述的用途,其中所述相关联包括根据所述测定结果确定罹患肾功能损伤、肾功能衰弱或ARF的受试者的肾功能是否改善或恶化。
13.根据权利要求1至4任一项所述的用途,其中所述诊断试剂用于诊断所述受试者存在或不存在肾功能损伤。
14.根据权利要求1至4任一项所述的用途,其中所述诊断试剂用于诊断所述受试者存在或不存在肾功能衰弱。
15.根据权利要求1至4任一项所述的用途,其中所述诊断试剂用于诊断所述受试者存在或不存在急性肾衰竭。
16.根据权利要求1至4中任一项所述的用途,其中所述诊断试剂用于诊断所述受试者存在或不存在肾替代疗法需求。
17.根据权利要求1至4中任一项所述的用途,其中所述诊断试剂用于诊断所述受试者存在或不存在肾移植需求。
18.根据权利要求1至4中任一项所述的用途,其中所述诊断试剂用于确定所述受试者日后存在或不存在肾功能损伤的危险。
19.根据权利要求1至4中任一项所述的用途,其中所述诊断试剂用于确定所述受试者日后存在或不存在肾功能衰弱的危险。
20.根据权利要求1至4中任一项所述的用途,其中所述诊断试剂用于确定所述受试者日后存在或不存在急性肾衰竭的危险。
21.根据权利要求1至4中任一项所述的用途,其中所述诊断试剂用于确定所述受试者日后存在或不存在肾替代疗法需求的危险。
22.根据权利要求1至4中任一项所述的用途,其中所述诊断试剂用于确定所述受试者日后存在或不存在肾移植需求的危险。
23.根据权利要求1至4中任一项所述的用途,其中所述日后肾状态的一种或多种变化包括在获取所述体液样本之时起72小时内的日后肾功能损伤、日后肾功能衰弱、日后肾功能改善以及日后急性肾衰竭(ARF)中一种或多种。
24.根据权利要求1至4中任一项所述的用途,其中所述日后肾状态的一种或多种变化包括在获取所述体液样本之时起48小时内的日后肾功能损伤、日后肾功能衰弱、日后肾功能改善以及日后急性肾衰竭(ARF)中一种或多种。
25.根据权利要求1至4中任一项所述的用途,其中所述日后肾状态的一种或多种变化包括在获取所述体液样本之时起24小时内的日后肾功能损伤、日后肾功能衰弱、日后肾功能改善以及日后急性肾衰竭(ARF)中一种或多种。
26.根据权利要求1至4中任一项所述的用途,其中所述受试者处于RIFLE阶段0或R。
27.根据权利要求26所述的用途,其中所述受试者处于RIFLE阶段0,以及所述相关联包括确定所述受试者在72小时内将达到RIFLE阶段R、I或F的可能性。
28.根据权利要求27所述的用途,其中所述受试者处于RIFLE阶段0,以及所述相关联包括确定所述受试者在72小时内将达到RIFLE阶段I或F的可能性。
29.根据权利要求27所述的用途,其中所述受试者处于RIFLE阶段0,以及所述相关联包括确定所述受试者在72小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
30.根据权利要求26所述的用途,其中所述受试者处于RIFLE阶段0或R,以及所述相关联包括确定所述受试者在72小时内将达到RIFLE阶段I或F的可能性。
31.根据权利要求30所述的用途,其中所述受试者处于RIFLE阶段0或R,以及所述相关联包括确定所述受试者在72小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
32.根据权利要求26所述的用途,其中所述受试者处于RIFLE阶段R,以及所述相关联包括确定所述受试者在72小时内将达到RIFLE阶段I或F的可能性。
33.根据权利要求32所述的用途,其中所述受试者处于RIFLE阶段R,以及所述相关联包括确定所述受试者在72小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
34.根据权利要求1至4中任一项所述的用途,其中所述受试者处于RIFLE阶段0、R或I,以及所述相关联包括确定所述受试者在72小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
35.根据权利要求34所述的用途,其中所述受试者处于RIFLE阶段I,以及所述相关联包括确定所述受试者在72小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
36.根据权利要求27所述的用途,其中所述相关联包括确定所述受试者在48小时内将达到RIFLE阶段R、I或F的可能性。
37.根据权利要求28所述的用途,其中所述相关联包括确定所述受试者在48小时内将达到RIFLE阶段I或F的可能性。
38.根据权利要求29所述的用途,其中所述相关联包括确定所述受试者在48小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
39.根据权利要求30所述的用途,其中所述相关联包括确定所述受试者在48小时内将达到RIFLE阶段I或F的可能性。
40.根据权利要求31所述的用途,其中所述相关联包括确定所述受试者在48小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
41.根据权利要求32所述的用途,其中所述相关联包括确定所述受试者在48小时内将达到RIFLE阶段I或F的可能性。
42.根据权利要求33所述的用途,其中所述相关联包括确定所述受试者在48小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
43.根据权利要求34所述的用途,其中所述相关联包括确定所述受试者在48小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
44.根据权利要求35所述的用途,其中所述相关联包括确定所述受试者在48小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
45.根据权利要求27所述的用途,其中所述相关联包括确定所述受试者在24小时内将达到RIFLE阶段R、I或F的可能性。
46.根据权利要求28所述的用途,其中所述相关联包括确定所述受试者在24小时内将达到RIFLE阶段I或F的可能性。
47.根据权利要求29所述的用途,其中所述相关联包括确定所述受试者在24小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
48.根据权利要求30所述的用途,其中所述相关联包括确定所述受试者在24小时内将达到RIFLE阶段I或F的可能性。
49.根据权利要求31所述的用途,其中所述相关联包括确定所述受试者在24小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
50.根据权利要求32所述的用途,其中所述相关联包括确定所述受试者在24小时内将达到RIFLE阶段I或F的可能性。
51.根据权利要求33所述的用途,其中所述相关联包括确定所述受试者在24小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
52.根据权利要求34所述的用途,其中所述相关联包括确定所述受试者在24小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
53.根据权利要求35所述的用途,其中所述相关联包括确定所述受试者在24小时内将达到RIFLE阶段F的可能性。
54.根据权利要求1至4中任一项所述的用途,其中所述受试者未处于急性肾衰竭。
55.根据权利要求1至4中任一项所述的用途,其中所述受试者在获取所述体液样本前血清肌酐未高出所确定基线值的1.5倍或更高。
56.根据权利要求1至4中任一项所述的用途,其中所述受试者在获取所述体液样本前的6小时内具有至少0.5ml/kg/hr的排尿量。
57.根据权利要求1至4中任一项所述的用途,其中所述受试者在获取所述体液样本前血清肌酐未高出所确定基线值0.3mg/dL或更高。
58.根据权利要求1至4中任一项所述的用途,其中所述受试者(i)在获取所述体液样本前血清肌酐未高出所确定基线值的1.5倍或更高,(ii)在获取所述体液样本前的6小时内具有至少0.5ml/kg/hr的排尿量,以及(iii)在获取所述体液样本前血清肌酐未高出所确定基线值0.3mg/dL或更高。
59.根据权利要求1至4中任一项所述的用途,其中所述受试者(i)在获取所述体液样本前血清肌酐未高出所确定基线值的1.5倍或更高,(ii)在获取所述体液样本前的12小时内具有至少0.5ml/kg/hr的排尿量,以及(iii)在获取所述体液样本前血清肌酐未高出所确定基线值0.3mg/dL或更高。
60.根据权利要求1至4中任一项所述的用途,其中所述相关联包括确定以下一种或多种:所述受试者在72小时内(i)血清肌酐高出1.5倍或更高,(ii)在6小时内具有低于0.5ml/kg/hr的排尿量,或(iii)血清肌酐高出0.3mg/dL或更高的可能性。
61.根据权利要求60所述的用途,其中所述相关联包括确定以下一种或多种:所述受试者在48小时内(i)血清肌酐高出1.5倍或更高,(ii)在6小时内具有低于0.5ml/kg/hr的排尿量,或(iii)血清肌酐高出0.3mg/dL或更高的可能性。
62.根据权利要求61所述的用途,其中所述相关联包括确定以下一种或多种:所述受试者在24小时内(i)血清肌酐高出1.5倍或更高,(ii)在6小时内具有低于0.5ml/kg/hr的排尿量,或(iii)血清肌酐高出0.3mg/dL或更高的可能性。
63.根据权利要求60所述的用途,其中所述相关联包括确定在72小时内所述受试者血清肌酐高出1.5倍或更高的可能性。
64.根据权利要求60所述的用途,其中所述相关联包括确定在72小时内所述受试者在6小时内具有低于0.5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
65.根据权利要求60所述的用途,其中所述相关联包括确定在72小时内所述受试者血清肌酐高出0.3mg/dL或更高的可能性。
66.根据权利要求61所述的用途,其中所述相关联包括确定在48小时内所述受试者血清肌酐高出1.5倍或更高的可能性。
67.根据权利要求61所述的用途,其中所述相关联包括确定在48小时内所述受试者在6小时内具有低于0.5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
68.根据权利要求61所述的用途,其中所述相关联包括确定在48小时内所述受试者血清肌酐高出0.3mg/dL或更高的可能性。
69.根据权利要求62所述的用途,其中所述相关联包括确定在24小时内所述受试者血清肌酐高出1.5倍或更高的可能性。
70.根据权利要求62所述的用途,其中所述相关联包括确定在24小时内所述受试者在6小时内具有低于0.5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
71.根据权利要求62所述的用途,其中所述相关联包括确定在24小时内所述受试者血清肌酐高出0.3mg/dL或更高的可能性。
72.根据权利要求1至4中任一项所述的用途,其中所述受试者在获取体液样本前血清肌酐未高出所确定基线值的2倍或更高。
73.根据权利要求1至4中任一项所述的用途,其中所述受试者在获取所述体液样本前的12小时内具有至少0.5ml/kg/hr的排尿量。
74.根据权利要求1至4中任一项所述的用途,其中所述受试者(i)在获取所述体液样本前血清肌酐未高出所确定基线值的2倍或更高,(ii)在获取所述体液样本前的2小时内具有至少0.5ml/kg/hr的排尿量,以及(iii)在获取所述体液样本前血清肌酐未高出所确定基线值0.3mg/dL或更高。
75.根据权利要求1至4中任一项所述的用途,其中所述受试者在获取所述体液样本前血清肌酐未高出所确定基线值的3倍或更高。
76.根据权利要求1至4中任一项所述的用途,其中所述受试者在获取所述体液样本前的24小时内具有至少0.3ml/kg/hr的排尿量,或在获取所述体液样本前的12小时内无尿。
77.根据权利要求1至4中任一项所述的用途,其中所述受试者(i)在获取所述体液样本前血清肌酐未高出所确定基线值的3倍或更高,(ii)在获取所述体液样本前的24小时内具有至少0.3ml/kg/hr的排尿量,或在获取所述体液样本前的12小时内无尿,以及(iii)在获取所述体液样本前血清肌酐未高出所确定基线值0.3mg/dL或更高。
78.根据权利要求1至4中任一项所述的用途,其中所述相关联包括确定以下一种或多种:在72小时内所述受试者(i)血清肌酐高出2倍或更高,(ii)在12小时内具有低于0.5ml/kg/hr的排尿量,或(iii)血清肌酐高出0.3mg/dL或更高的可能性。
79.根据权利要求78所述的用途,其中所述相关联包括确定以下一种或多种:在48小时内所述受试者(i)血清肌酐高出2倍或更高,(ii)在6小时内具有低于0.5ml/kg/hr的排尿量,或(iii)血清肌酐高出0.3mg/dL或更高的可能性。
80.根据权利要求78所述的用途,其中所述相关联包括确定以下一种或多种:在24小时内所述受试者(i)血清肌酐高出2倍或更高,或(ii)在6小时内具有低于0.5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
81.根据权利要求78所述的用途,其中所述相关联包括确定在72小时内所述受试者血清肌酐高出2倍或更高的可能性。
82.根据权利要求78所述的用途,其中所述相关联包括确定在72小时内所述受试者在6小时内具有低于0.5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
83.根据权利要求78所述的用途,其中所述相关联包括确定在48小时内所述受试者血清肌酐高出2倍或更高的可能性。
84.根据权利要求78所述的用途,其中所述相关联包括确定在48小时内所述受试者在6小时内具有低于0.5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
85.根据权利要求78所述的用途,其中所述相关联包括确定在24小时内所述受试者血清肌酐高出2倍或更高的可能性。
86.根据权利要求78所述的用途,其中所述相关联包括确定在24小时内所述受试者在6小时内具有低于0.5ml/kg/hr的排尿量的可能性。
87.根据权利要求1至4中任一项所述的用途,其中所述相关联包括确定以下一种或多种:在72小时内所述受试者(i)血清肌酐高出3倍或更高,或(ii)在24小时内具有低于0.3ml/kg/hr的排尿量或在12小时内无尿的可能性。
88.根据权利要求87所述的用途,其中所述相关联包括确定以下一种或多种:在48小时内所述受试者(i)血清肌酐高出3倍或更高,或(ii)在24小时内具有低于0.3ml/kg/hr的排尿量或在12小时内无尿的可能性。
89.根据权利要求87所述的用途,其中所述相关联包括确定以下一种或多种:在24小时内所述受试者(i)血清肌酐高出3倍或更高,或(ii)在24小时内具有低于0.3ml/kg/hr的排尿量或在12小时内无尿的可能性。
90.根据权利要求87所述的用途,其中所述相关联包括确定在72小时内所述受试者血清肌酐高出3倍或更高的可能性。
91.根据权利要求87所述的用途,其中所述相关联包括确定在72小时内所述受试者在24小时内具有低于0.3ml/kg/hr的排尿量或在12小时内无尿的可能性。
92.根据权利要求87所述的用途,其中所述相关联包括确定在48小时内所述受试者血清肌酐高出3倍或更高的可能性。
93.根据权利要求87所述的用途,其中所述相关联包括确定在48小时内所述受试者在24小时内具有低于0.3ml/kg/hr的排尿量或在12小时内无尿的可能性。
94.根据权利要求87所述的用途,其中所述相关联包括确定在24小时内所述受试者血清肌酐高出3倍或更高的可能性。
95.根据权利要求87所述的用途,其中所述相关联包括确定在24小时内所述受试者在24小时内具有低于0.3ml/kg/hr的排尿量或在12小时内无尿的可能性。
96.根据权利要求1至4中任一项所述的用途,其中所述体液样本是尿样本。
97.根据权利要求1至4中任一项所述的用途,其中将所述测定设定成检测生物标记物白介素-5与选自白介素-6受体亚单位β、组织因子、性激素-结合球蛋白、α-2巨球蛋白、载脂蛋白A-I、降钙素、血小板生成素、C-反应蛋白、细胞间粘附分子3、巨噬细胞金属弹性酶、载脂蛋白B-100和纤维蛋白原中的一种或多种生物标记物的组合。
98.用来测定生物标记物白介素-5的试剂在制备评价肾损伤的诊断试剂中的用途。
99.根据权利要求98所述的用途,其中所述试剂还测定一种或多种其他生物标记物,所述一种或多种其他生物标记物选自白介素-6受体亚单位β、组织因子、性激素-结合球蛋白、α-2巨球蛋白、载脂蛋白A-I、降钙素、血小板生成素、C-反应蛋白、细胞间粘附分子3、巨噬细胞金属弹性酶、载脂蛋白B-100和纤维蛋白原中。
100.用来测定生物标记物白介素-5的试剂在制备评价急性肾损伤的诊断试剂中的用途。
101.根据权利要求100所述的用途,其中所述试剂还测定一种或多种其他生物标记物,所述一种或多种其他生物标记物选自白介素-6受体亚单位β、组织因子、性激素-结合球蛋白、α-2巨球蛋白、载脂蛋白A-I、降钙素、血小板生成素、C-反应蛋白、细胞间粘附分子3、巨噬细胞金属弹性酶、载脂蛋白B-100和纤维蛋白原。
102.一种试剂盒,包括:
进行一种或多种测定的试剂,所述测定设定成检测肾损伤标记物白介素-5,其中所述测定还检测一种或多种其他肾损伤标记物,所述一种或多种其他肾损伤标记物选自白介素-6受体亚单位β、组织因子、性激素-结合球蛋白、α-2巨球蛋白、载脂蛋白A-I、降钙素、血小板生成素、C-反应蛋白、细胞间粘附分子3、巨噬细胞金属弹性酶、载脂蛋白B-100和纤维蛋白原。
103.根据权利要求102所述的试剂盒,其中所述试剂包括一种或多种结合试剂,每种结合试剂特异性结合所述肾损伤标记物中的一种。
104.根据权利要求103所述的试剂盒,其中所述复数种结合试剂包含在单个测定装置中。
105.根据权利要求102至104中任一项所述的试剂盒,其中所述一种或多种测定包括检测肾损伤标记物白介素-5与选自白介素-6受体亚单位β、组织因子、性激素-结合球蛋白、α-2巨球蛋白、载脂蛋白A-I、降钙素、血小板生成素、C-反应蛋白、细胞间粘附分子3、巨噬细胞金属弹性酶、载脂蛋白B-100和纤维蛋白原中的一种或多种肾损伤标记物的组合的测定。
Applications Claiming Priority (27)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US30204810P | 2010-02-05 | 2010-02-05 | |
US30203210P | 2010-02-05 | 2010-02-05 | |
US30197010P | 2010-02-05 | 2010-02-05 | |
US30201610P | 2010-02-05 | 2010-02-05 | |
US30196110P | 2010-02-05 | 2010-02-05 | |
US30204510P | 2010-02-05 | 2010-02-05 | |
US30200910P | 2010-02-05 | 2010-02-05 | |
US30204710P | 2010-02-05 | 2010-02-05 | |
US30198510P | 2010-02-05 | 2010-02-05 | |
US30201210P | 2010-02-05 | 2010-02-05 | |
US30199210P | 2010-02-05 | 2010-02-05 | |
US30203910P | 2010-02-05 | 2010-02-05 | |
US30198110P | 2010-02-05 | 2010-02-05 | |
US61/301,985 | 2010-02-05 | ||
US61/301,992 | 2010-02-05 | ||
US61/302,032 | 2010-02-05 | ||
US61/301,981 | 2010-02-05 | ||
US61/302,009 | 2010-02-05 | ||
US61/302,012 | 2010-02-05 | ||
US61/301,961 | 2010-02-05 | ||
US61/302,045 | 2010-02-05 | ||
US61/302,048 | 2010-02-05 | ||
US61/302,039 | 2010-02-05 | ||
US61/302,016 | 2010-02-05 | ||
US61/302,047 | 2010-02-05 | ||
US61/301,970 | 2010-02-05 | ||
PCT/US2011/023832 WO2011097541A2 (en) | 2010-02-05 | 2011-02-04 | Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102884205A CN102884205A (zh) | 2013-01-16 |
CN102884205B true CN102884205B (zh) | 2016-05-04 |
Family
ID=44356097
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201180015316.2A Expired - Fee Related CN102884205B (zh) | 2010-02-05 | 2011-02-04 | 用于肾损伤和肾衰竭的诊断及预后的方法和组合物 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20130230871A1 (zh) |
EP (1) | EP2531622B1 (zh) |
JP (2) | JP5998055B2 (zh) |
CN (1) | CN102884205B (zh) |
AU (1) | AU2011213686B2 (zh) |
CA (1) | CA2788829A1 (zh) |
EA (1) | EA201290627A1 (zh) |
HK (1) | HK1174367A1 (zh) |
MX (1) | MX339765B (zh) |
NZ (1) | NZ601648A (zh) |
WO (1) | WO2011097541A2 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US12091701B2 (en) | 2016-03-29 | 2024-09-17 | Karydo Therapeutix, Inc. | Screening method for candidate substances for active component to prevent or treat at least one disease selected from the group consisting of renal hypofunction, chronic kidney disease and kidney failure |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012078736A2 (en) * | 2010-12-09 | 2012-06-14 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Fibrinogen and kidney damage |
CA2944990A1 (en) | 2014-04-09 | 2015-10-15 | The Regents Of The University Of California | Protein biomarkers for immune assessment and prediction of transplant rejection |
JP2017530356A (ja) | 2014-09-26 | 2017-10-12 | ソマロジック, インコーポレイテッドSomaLogic, Inc. | 心血管系のリスクイベントの予測及びその使用 |
EP3316159A4 (en) | 2015-06-25 | 2019-08-14 | Advanced Telecommunications Research Institute International | PREDICTIVE EQUIPMENT BASED ON A SYSTEM ASSOCIATED WITH SEVERAL INSTITUTIONS AND PREDICTION PROGRAM |
GB201511207D0 (en) * | 2015-06-25 | 2015-08-12 | Xvivo Perfusion Ab | Isolated organ evaluation and treatment |
EP3466446B1 (en) | 2016-03-29 | 2023-12-27 | Karydo Therapeutix, Inc. | Pharmaceutical composition or food composition, and method for assessing effect of active ingredient in vivo |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
US5939272A (en) | 1989-01-10 | 1999-08-17 | Biosite Diagnostics Incorporated | Non-competitive threshold ligand-receptor assays |
US5028535A (en) | 1989-01-10 | 1991-07-02 | Biosite Diagnostics, Inc. | Threshold ligand-receptor assay |
JPH02275359A (ja) * | 1989-04-18 | 1990-11-09 | Teijin Ltd | 腎疾患の診断方法、診断試薬およびキット |
US5922615A (en) | 1990-03-12 | 1999-07-13 | Biosite Diagnostics Incorporated | Assay devices comprising a porous capture membrane in fluid-withdrawing contact with a nonabsorbent capillary network |
JPH05504841A (ja) | 1990-09-14 | 1993-07-22 | バイオサイト・ダイアグノスティックス・インコーポレイテッド | リガンドレセプター及びリガンドのコンプレックスに対する抗体及びリガンド―レセプターアッセーでのそれらの用途 |
US5955377A (en) | 1991-02-11 | 1999-09-21 | Biostar, Inc. | Methods and kits for the amplification of thin film based assays |
DE69228682T2 (de) | 1991-04-10 | 1999-07-01 | Biosite Diagnostics Inc., San Diego, Calif. | "crosstalk"- oder übersprech-inhibitoren und ihre verwendung |
WO1992018866A1 (en) | 1991-04-10 | 1992-10-29 | Biosite Diagnostics Incorporated | Novel conjugates and assays for simultaneous detection of multiple ligands |
US5885527A (en) | 1992-05-21 | 1999-03-23 | Biosite Diagnostics, Inc. | Diagnostic devices and apparatus for the controlled movement of reagents without membrances |
US6143576A (en) | 1992-05-21 | 2000-11-07 | Biosite Diagnostics, Inc. | Non-porous diagnostic devices for the controlled movement of reagents |
US5494829A (en) | 1992-07-31 | 1996-02-27 | Biostar, Inc. | Devices and methods for detection of an analyte based upon light interference |
US5824799A (en) | 1993-09-24 | 1998-10-20 | Biosite Diagnostics Incorporated | Hybrid phthalocyanine derivatives and their uses |
US6113855A (en) | 1996-11-15 | 2000-09-05 | Biosite Diagnostics, Inc. | Devices comprising multiple capillarity inducing surfaces |
US5947124A (en) | 1997-03-11 | 1999-09-07 | Biosite Diagnostics Incorporated | Diagnostic for determining the time of a heart attack |
US6057098A (en) | 1997-04-04 | 2000-05-02 | Biosite Diagnostics, Inc. | Polyvalent display libraries |
US20040253637A1 (en) * | 2001-04-13 | 2004-12-16 | Biosite Incorporated | Markers for differential diagnosis and methods of use thereof |
FR2872579B1 (fr) * | 2004-06-30 | 2006-11-24 | Pasteur Institut | Detection de la tuberculose et de l'infection par mycobacterium tuberculosis a l'aide de hbha |
AU2006210794A1 (en) * | 2005-02-01 | 2006-08-10 | Government Of The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Biomarkers for tissue status |
US7608413B1 (en) * | 2005-03-25 | 2009-10-27 | Celera Corporation | Kidney disease targets and uses thereof |
US7623910B2 (en) * | 2006-03-10 | 2009-11-24 | University Of Rochester | ECG-based differentiation of LQT1 and LQT2 mutation |
WO2008084331A2 (en) * | 2006-06-21 | 2008-07-17 | Hopitaux Universitaires De Geneve | Biomarkers for renal disorders |
ES2457243T3 (es) * | 2006-09-08 | 2014-04-25 | The Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford | Diagnóstico clínico de una fibrosis hepática utilizando APOL1 de suero humano como biomarcador |
US8592170B2 (en) * | 2008-03-12 | 2013-11-26 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | High molecular weight Ngal as a biomarker for chronic kidney disease |
-
2011
- 2011-02-04 EP EP11740470.7A patent/EP2531622B1/en not_active Not-in-force
- 2011-02-04 WO PCT/US2011/023832 patent/WO2011097541A2/en active Application Filing
- 2011-02-04 JP JP2012552129A patent/JP5998055B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-02-04 NZ NZ601648A patent/NZ601648A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-02-04 MX MX2012008955A patent/MX339765B/es active IP Right Grant
- 2011-02-04 AU AU2011213686A patent/AU2011213686B2/en not_active Ceased
- 2011-02-04 EA EA201290627A patent/EA201290627A1/ru unknown
- 2011-02-04 US US13/577,244 patent/US20130230871A1/en not_active Abandoned
- 2011-02-04 CA CA2788829A patent/CA2788829A1/en not_active Abandoned
- 2011-02-04 CN CN201180015316.2A patent/CN102884205B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-02-08 HK HK13101784.3A patent/HK1174367A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-08-12 JP JP2015159649A patent/JP6186400B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Elevation of inflammatory and Procoagulant Biomarkers in Elderly Persons With Renal Insufficiency;Michael G. shlipak et al.;《Circulation》;20031202;第107卷;87-92 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US12091701B2 (en) | 2016-03-29 | 2024-09-17 | Karydo Therapeutix, Inc. | Screening method for candidate substances for active component to prevent or treat at least one disease selected from the group consisting of renal hypofunction, chronic kidney disease and kidney failure |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NZ601648A (en) | 2015-05-29 |
EP2531622A4 (en) | 2013-07-17 |
JP2016006430A (ja) | 2016-01-14 |
JP6186400B2 (ja) | 2017-08-23 |
JP2013519866A (ja) | 2013-05-30 |
MX2012008955A (es) | 2012-11-23 |
MX339765B (es) | 2016-06-08 |
WO2011097541A2 (en) | 2011-08-11 |
JP5998055B2 (ja) | 2016-09-28 |
EP2531622A2 (en) | 2012-12-12 |
CA2788829A1 (en) | 2011-08-11 |
AU2011213686A1 (en) | 2012-08-30 |
US20130230871A1 (en) | 2013-09-05 |
WO2011097541A3 (en) | 2011-11-10 |
EP2531622B1 (en) | 2016-04-06 |
HK1174367A1 (zh) | 2013-06-07 |
CN102884205A (zh) | 2013-01-16 |
EA201290627A1 (ru) | 2013-05-30 |
AU2011213686B2 (en) | 2015-11-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102792161B (zh) | 肾损伤和肾衰竭的诊断及预后的方法及组合物 | |
CN102725636B (zh) | 用于肾损伤和肾衰竭的诊断及预后的方法和组合物 | |
CN102439441B (zh) | 用于肾损伤和肾衰竭的诊断及预后方法和组合物 | |
CN102791885B (zh) | 用于肾损伤和肾衰竭的诊断及预后的方法和组合物 | |
CN103874923B (zh) | 用于肾损伤和肾衰竭的诊断及预后的方法和组合物 | |
CN102369293B (zh) | 肾损伤和肾衰竭的诊断及预后 | |
CN102576011B (zh) | 用于肾损伤和肾衰竭的诊断及预后的组合物和方法 | |
CN102711827B (zh) | 用于肾损伤和肾衰竭的诊断及预后的方法和组合物 | |
CN105074466A (zh) | 用于肾损伤和肾衰竭的诊断及预后的方法和组合物 | |
CN102597258B (zh) | 肾损伤和肾衰竭的诊断及预后 | |
CN102725635B (zh) | 用于肾损伤和肾衰竭的诊断及预后的方法和组合物 | |
CN103080743B (zh) | 用于肾损伤和肾衰竭的诊断及预后的方法和组合物 | |
CN103238068B (zh) | 用于肾损伤和肾衰竭的诊断及预后的方法和组合物 | |
CN103858008B (zh) | 用于肾损伤和肾衰竭的诊断及预后的方法和组合物 | |
CN102884205B (zh) | 用于肾损伤和肾衰竭的诊断及预后的方法和组合物 | |
CN102576012B (zh) | 用于肾损伤和肾衰竭的诊断及预后方法和组合物 | |
CN107003325A (zh) | 用于诊断和预后肾损伤和肾衰竭的方法和组合物 | |
CN104379758A (zh) | 用于肾损伤和肾衰竭的诊断及预后的方法和组合物 | |
CN104335045B (zh) | 用于肾损伤和肾衰竭的诊断及预后的方法和组合物 | |
CN104583774A (zh) | 用于肾损伤和肾衰竭的诊断及预后的方法和组合物 | |
CN105209914B (zh) | 用于肾损伤和肾衰竭的诊断及预后的方法和组合物 | |
CN103189394A (zh) | 利用透明质酸评价肾损伤的方法和组合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1174367 Country of ref document: HK |
|
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1174367 Country of ref document: HK |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20160504 Termination date: 20170204 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |