CN102879256A - 从干燥的生物流体样品获取分析物的设备和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及从干燥的生物流体样品获取分析物的设备和方法，用于从干燥生物流体样品获取分析物的设备包括管、管的近端段中的基材以及管的远端段中的吸附剂床。生物流体样品被分配在基材上并干燥以形成干燥样品。使调节溶剂流入远端段中，以调节吸附剂床。使第一洗脱溶剂流动通过基材和吸附剂床。分析物被从干燥样品洗脱，并保留在吸附剂床上。使第二洗脱溶剂流动通过基材和吸附剂床。分析物被从吸附剂床洗脱，通过开口并被收集。或者，使洗脱溶剂流动通过基材和吸附剂床，使从干燥样品洗脱的分析物通过吸附剂床和开口用于收集，而非分析物被保留在吸附剂床上。
Description
技术领域
本发明一般地涉及干燥的生物流体样品的分析，并涉及在用于后续分析的制备中干燥的生物流体样品的形成和处理。
背景技术
对于制药公司，干燥的生物流体样品的分析(诸如干燥血斑点(DBS)分析)在临床试验中变得越来越流行。临床试验的收集位点可以在现场取样血斑点(或其它类型的生物流体斑点)，允许斑点干燥，然后以较之液体样品更低的成本运输该斑点(由于干燥血斑点的非生物危害状态以及对于温度控制的严格度较低的要求)。血点样技术(bloodspotting)在临床前工作中也变得有用，因为分析化学家被要求存储样品，用于已测样品再分析(ISR)研究，并且干燥血斑点已被证明为稳定分析物和基质的有效途径。通常，DBS样品通过如下方式来制备：将血滴(通常由人或动物的静脉穿刺获得)施加到具有合适组成的吸收基材(例如，滤纸)上。血使得基材饱和，并且在空气中干燥足以在基材上形成圆形干燥血斑点的阵列的一段时间(例如数小时)。包含斑点的基材然后可被存储在塑料容器内，并且根据需要进行运输，而不需要进行冷冻。此后，可以通过对干燥血斑点进行冲孔以生成单个的干燥血斑点圆盘，将干燥血斑点与大体积基材分离。然后，可以通过任何技术从干燥血斑点提取分析物，例如药物化合物、遗传材料等(即小分子或高分子量分子)，并进行分析测试。其它类型的生物流体样品可以类似的方式进行干燥并进行随后的处理。
干燥血斑点和其它类型的生物流体斑点的处理具有许多问题。例如，实验室通常将单个冲孔装置用于多个样品点样过程。即使采用清洁和消毒过程，样品冲孔装置的重复使用可能导致遗留和交叉污染。此外，常规的冲孔装置通常由钢构成，从而足够硬到或坚固到冲穿常规的点样基材。钢冲孔装置常常必须与锤子一起使用，以实现有效冲孔。而且，与其他类型的材料(诸如各种塑料)相比，钢一般不被认为是容易用后即丢弃的。更一般地，使用冲孔装置的常规过程的要求自身本身是费力和耗时的。此外，诸如分析物的提取和收集以及通道清洁之类的过程通常需要使用除冲孔装置之外的其他独立器具。在典型示例中，蛋白质沉淀或固相提取被用于将样品转移到合适的基质，去除干扰物，并且根据需要浓缩或稀释样品。并且，干燥生物流体斑点的传统处理与自动化(或机器手)化验和液体处理系统还是不兼容的。
鉴于前述，需要提供改进的用于处理干燥生物流体样品的设备和方法。还需要提供用于处理干燥生物流体样品的设备和方法，其中，该设备或方法不需使用冲孔装置来产生干燥生物流体样品，和/或不需用水性缓冲剂来稀释干燥生物流体样品。还需要提供用于处理干燥生物流体样品的设备和方法，其中，可以利用一个设备来实施各种固相提取(SPE)过程，包括样品清洁。此外，需要提供用于处理干燥生物流体样品的设备和方法，其中，所述设备容易处置，因此在使用一次后容易更换。
发明内容
为了解决上述问题的全部或一部分，和/或本领域的技术人员已经观察到的其它问题，如在下面阐述的实施方式中作为实施例所描述的，本公开提供了方法、工艺、系统、设备、仪器和/或设备。
根据一个实施方式，提供了一种用于从干燥生物流体样品获取分析物的方法。将生物流体样品分配在布置在管的近端段中的固定位置上的基材上。干燥所述基材上的所述生物流体样品，以形成干燥生物流体样品。使调节溶剂流入所述管的邻接所述近端段的远端段中，以调节布置在所述远端段中的固定位置上的吸附剂床。使洗脱溶剂流动通过所述基材和所述吸附剂床，其中，分析物被从所述干燥生物流体样品洗脱。通过所述远端段的开口的分析物被收集。
根据另一实施方式，被洗脱的分析物通过吸附剂床并到达开口，而将非分析物保留在所述吸附剂床上。
根据另一实施方式，将分析物从干燥生物流体样品洗脱的洗脱溶剂是第一洗脱溶剂，并且被洗脱的分析物保留在吸附剂床上。使第二洗脱溶剂流动通过基材和吸附剂床，其中，所述分析物被从所述吸附剂床洗脱并通过所述开口。在一些实施方式中，在流动所述第二洗脱溶剂之前，使洗涤溶剂流动通过所述基材和所述吸附剂床，以将残余的非分析物从所述管去除。
根据另一实施方式，提供了一种用于从干燥生物流体样品获取分析物的方法。将生物流体样品分配在布置在管的近端段中的固定位置上的基材上。干燥所述基材上的所述生物流体样品，以形成干燥生物流体样品。使调节溶剂流入所述管的邻接所述近端段的远端段中，以调节布置在所述远端段中的固定位置上的吸附剂床。使第一洗脱溶剂流动通过所述基材和所述吸附剂床。分析物被从所述干燥生物流体样品洗脱，并保留在所述吸附剂床上。使第二洗脱溶剂流动通过所述基材和所述吸附剂床。所述分析物被从所述吸附剂床洗脱并通过所述远端管开口。收集通过所述远端管开口的所述分析物。
在一些实施方式中，第一洗脱溶剂流动通过近端段的近端管开口，通过近端段，通过远端段，通过远端段的远端管开口。在一些实施方式中，第二洗脱溶剂流动通过近端管开口，近端段，远端段和远端管开口。
在一些实施方式中，在流动所述第二洗脱溶剂之前，使洗涤溶剂流动通过基材和吸附剂床，以将残余的非分析物从所述管去除。
根据另一实施方式，提供一种用于从干燥生物流体样品获取分析物的方法。将生物流体样品分配在布置在管的近端段中的固定位置上的基材上。干燥所述基材上的所述生物流体样品，以形成干燥生物流体样品。使调节溶剂流入所述管的邻接所述近端段的远端段中，以调节布置在所述远端段中的固定位置上的吸附剂床。使洗脱溶剂流动通过基材和吸附剂床。分析物被从所述干燥生物流体样品洗脱，并通过所述吸附剂床和所述远端段的开口，而非分析物被保留在所述吸附剂床上。收集通过所述开口的所述分析物。
在一些实施方式中，洗脱溶剂流动通过近端段的近端管开口，通过近端段，通过远端段，通过远端段的远端管开口。
根据所述方法中的任意一种，基材通过如下方式安装：将基材通过所述近端段的开口插入，并且将所述基材的位置固定在所述近端段中。在各种实施方式中，基材的位置可以通过如下方式来固定：使得所述基材与所述近端段的内表面摩擦接触；使得所述基材与所述近端段的内部肩台接触；将所述基材布置在所述近端段的两个内部肩台之间；使得所述基材与布置在所述近端段中的环接触；将所述基材置于布置在所述近端段中的两个环之间；使得所述基材与布置在所述近端段中的釉料接触；或将所述基材置于布置在所述近端段中的两块釉料之间。
根据所述方法中的任意一种，可以对所收集的分析物进行分析过程，诸如蛋白质沉淀、分级收集、离心分离、分光谱测量、成像、核磁共振光谱测量、固相提取、色谱、质谱、遗传检测以及上述两种或更多种的组合。
根据所述方法中的任意一种，在一些实施方式中，生物流体样品可以是基于血的样品。
根据另一实施方式，用于从干燥生物流体样品获取分析物的设备包括管、基材和吸附剂床。管包括近端段和邻接所述近端段的远端段。所述近端段包括围出近端管开口的近管端。所述远端段包括围出远端管开口的远管端，所述远端管开口的内径小于所述近端管开口的内径。基材布置在所述近管端和所述远端段之间的所述近端段中的固定位置上，并且横跨所述近端段的横截面积。所述基材具有构造用于形成干燥生物流体样品的组成。吸附剂床布置在所述近端段和所述远管端之间的所述远端段中的固定位置上，并且横跨所述远端段的横截面积。所述吸附剂床具有构造用于固相提取的组成。所述设备建立了如下的流体流动通路：从所述近端管开口，通过所述管的近端段(包括通过所述基材)，通过所述管的远端段(包括通过吸附剂床)，并到达所述远端管开口。
在一些实施方式中，管可以包围处于近管端和远管端之间的体积，所述体积在从100μL到5000μL之间的范围内。
在一些实施方式中，所述近端管开口的内径大于所述基材的外径，所述近端段的内径从在所述近端管开口处的最大内径向最小内径渐缩，并且所述最小内径小于所述基材的所述外径。
在一些实施方式中，所述远端管开口的所述内径在从1mm到6mm的范围内。
在一些实施方式中，管的组成是有机聚合物、有机共聚物或有机聚合物共混物。在一些实施方式中，管的组成是聚烯烃、聚丙烯、聚乙烯、聚酰胺、聚丙烯酸酯或前述两种或更多种的组合。
在一些实施方式中，所述基材在所述近端段中是根据如下构造之一来布置的：所述基材与所述近端段的内表面摩擦接触；所述基材与所述近端段的内部肩台接触；所述基材被插入所述近端段的两个内部肩台之间；所述基材与布置在所述近端段中的环接触；所述基材被插入布置在所述近端段中的两个环之间；所述基材与布置在所述近端段中的釉料接触；或所述基材被插入布置在所述近端段中的两块釉料之间。
在一些实施方式中，所述基材的外径在1mm到10mm的范围内。
在一些实施方式中，所述基材的组成为硅石，纤维素类滤纸，玻璃纤维/纤维素复合材料，无纤维素玻璃纤维纸，聚酰胺，聚丙烯，硝基纤维素，聚醚砜，或者前述两种或更多种的组合。
在一些实施方式中，所述吸附剂床被布置在距所述远端管开口一定的轴向距离处，所述轴向距离在从1mm到5mm的范围内。
在一些实施方式中，所述吸附剂床的质量在从1mg到10mg的范围内。
在一些实施方式中，所述吸附剂床的组成为有机聚合物、有机共聚物、有机聚合物共混物、玻璃纤维纤维素、金属氧化物或准金属氧化物、离子交换改性的金属氧化物或准金属氧化物、官能化的金属氧化物或准金属氧化物、前述两种或更多种的组合。
在一些实施方式中，吸附剂床的组成被构造来保留来自干燥生物流体样品的分析物。在其他实施方式中，吸附剂床的组成被构造来保留非分析物组分，而使来自干燥生物流体样品的分析物通过。在其他实施方式中，吸附剂床的组成被构造来保留来自干燥生物流体样品的分析物并保留非分析物组分。
根据另一实施方式，提供了用于从干燥生物流体样品获取分析物的试剂盒。该试剂盒可以包括一个或多个管，一个或多个基材，以及一个或多个吸附剂床，在一些实施方式中，试剂盒可以还包括一个或多个釉料和/或一个或多个环。在一些实施方式中，试剂盒可以还包括有形介质，例如提供用于组装和/或使用包括管、基材和吸附剂床的设备的说明。
在研究了下面的附图和详细描述之后，本领域技术人员将清楚本发明的其他装置、设备、系统、方法、特征和优点。所有这些附加的系统、方法、特征和优点都旨在被包括在本说明书中、落入本发明的范围内并受到所附权利要求保护。
附图说明
通过参考下面的附图可以更好地理解本发明。图中的部件不必按比例，而是重点在于说明本发明的原理。在附图中，类似的标号在不同的视图中始终指代相应的部分。
图1是根据本发明的实施方式用于从干燥生物流体样品提取分析物的设备的实施例的正视图。
图2是根据把基材布置在设备的内部肩台(或肋突)上的实施方式，图1中所示的设备的基板的横截面图。
图3是根据把基材布置在置于设备中的釉料或环上的另一实施方式，图1中所示的设备的基板的横截面图。
图4是在添加调节介质之后图1中所示的设备的正视图。
图5是在添加洗脱溶剂之后图1中所示的设备的正视图。
具体实施方式
在本公开的上下文中，术语“流体”一般是指液体相材料和气体相材料，除非明确指明液体相材料或气体相材料。术语“液体相”和“液体”被互换使用，“气体相”和“气体”被互换使用。液体相材料或液体可以是任何液体，诸如溶液、悬浮液、浆液、多相混合物等等，并且可以包括气体组分(例如气泡)和/或固体组分(例如颗粒)。气体相材料或气体可以是任何气体或蒸汽，并且可以包括液体组分(例如液滴)和/或固体组分(例如颗粒)。
在本公开的上下文中，术语“干燥流体样品”或“干燥流体斑点”一般是指最初以液体相提供、此后被干燥(诸如通过空气干燥)的材料。
在本公开的上下文中，术语“生物流体样品”一般是指从植物、动物、微生物材料、体外细胞培养物成分得到的生物流体样品，以及来自环境的样品。生物流体样品的非限制性实例包括血液、血浆、血清、淋巴、唾液、粪便、眼泪、粘液，头发、皮肤、口腔刮取物、乳头流出物等，以及从整个器官或其组织、细胞或组成部分的子集或其一部分或局部所制备的匀浆物、裂解物或提取物。
在本公开的上下文中，术语“分析物”一般是指任意所关注的样品分子，即期望对其进行分析(例如色谱分析)的分子。
在本公开的上下文中，术语“样品基质”是指分析物和非分析物的任意组合。分析物和非分析物的组合可以存在于液体相和/或气体相。在本上下文中，术语“非分析物”或“非分析组分”是指样品基质中的、其分析不受关注的组分，因为这样的组分不具有分析价值和/或不利地影响(例如干扰)期望的分析物的分析。非分析物的实例可以包括水、油或在其中可以发现期望的分析物的其他介质、不感兴趣的分子，以及溶剂、缓冲剂、试剂以及各种固体颗粒，诸如赋形剂、沉淀物、填料和杂质。
在本公开的上下文中，术语“直径”一般性地指任何形状的特征尺寸，因此不一定暗示圆形形状。作为示例，具有圆形横截面的管的特征尺寸可被认为是直径，具有椭圆形横截面的管的特征尺寸可被认为是长轴，具有多边形横截面的管的特征尺寸可被认为是侧边的长度(宽度)或两个内角之间的距离。为方便起见，术语“直径”涵盖所有上述类型的特征尺寸。
图1是根据本发明的实施方式用于从干燥生物流体样品提取分析物的设备100的实施例的正视图。在本实施方式中，设备100一般包括管(或吸液管等)104、基材108以及吸附剂床112(或吸附剂材料的插塞、团或包)。
管104大致沿纵轴116设置。在图1中并且在典型实施方式中，管104具有沿纵轴116大致直的方向，而在其他实施方式中，管104可以包括一个或多个弯曲或带角度部分。管104一般包括与纵轴116同轴的中空体120。中空体120可以包括单个管壁或两个或更多个邻接的壁。中空体120限定了从图1的视图来看与纵轴116垂直的内部横截面积。横截面积可以是圆形的，如在所示的实施例中那样，或者可以是椭圆的或多边形的。管104(即，中空体120)终止于远管端124和轴向相反的近管端128。远管端124围出远端管开口132，近管端128围出近端管开口136。在典型的实施方式中，远端管开口132的内径小于近端管开口136的内径。
管104还包括大致由中空体120的延伸到(终止于)远端管开口132的部分所限定的远端段(或吸液管尖端)140。远端段140或远端段140的最远端部分可以包括渐缩远端管壁144，使得远端段140(或至少远端段140的最远端部分)的内径沿轴向大致朝向远管端124渐缩，从而远端管开口132是远端段140的最小内径。远端段140的壁的内表面和外表面都可以是渐缩的(相对于纵轴116)，如图1所示。渐缩的几何结构可以或可以不在管104的剩余长度上连续。管104的上部分(靠近并包括近管端128)和/或管104的下部分(靠近并包括远管端124)可以根据需要构造来用于与任何合适的装置联接，所述任何合适的装置用于使得流体沿任一轴向或两个轴向流过管104(例如，真空岐管，正压泵，抽吸或填充管道等)。在一些实施方式中，管104的上部和/或下部可以被构造来用于与自动液体操作设备(例如机器手、自动取样器等)联接。
管104还包括大致由中空体120的延伸到(终止于)近端管开口136的部分所限定的近端段144。近端段144可以包括渐缩的远端管壁148，使得近端段144的内径沿轴向大致朝向远端段140渐缩，从而近端管开口136是近端段144的最大内径。近端段144的壁的内表面和外表面都可以是渐缩的(相对于纵轴116)，如图1所示。从近端段144向远端段140的过渡可以是突变的或渐变的。在图1所示的实施方式中，过渡是相对突变的，为阶梯外形或内径明显减小的形式。因此，在所示的实施方式中，管104可以具有如下特征：包括提供近端段144和远端段140之间的流体连通的过渡开口152。在其他实施方式中，从近端段144到远端段140的过渡可以是更渐变的，在此情况下，近端段144可以被大致限定为管104的包括基材108的部分。在任一情况下，管104的在近端段144的轴向长度上的内径(不管是否渐缩)一般可以大于管104在远端段140的轴向长度上的内径(不管是否渐缩)。
管104包围沿纵轴116从近端管开口136延伸到远端管开口132的体积。在典型实施方式中，该体积在从100μL到5,000μL(5mL)的范围内，而在其他实施方式中，该体积可以小于100μL或大于5mL。在一个非限制性实施例中，体积为450μL。在另一非限制性实施例中，体积为300μL。在典型的实施方式中，远端管开口132的内径在从1到6mm的范围内。在一些实施方式中，远端管开口132的内径在从3到4mm的范围内。在一些实施方式中，管104被用于插入多孔板的孔(或其他类型的容器)、离心管或其他贮藏器中。在这样的实施方式中，管104(至少管104的意欲插入贮藏器的那部分)的外径应稍小于管104将要插入到的贮藏器的内径。例如，在典型的多孔板中，每一个孔的内径在从3mm到8mm的范围内。
管104可以具有任何合适的惰性(即，非反应性和非结合性)组成，特别是有机聚合物。在本上下文中，术语“聚合物”涵盖均聚物、共聚物和聚合物共混物。合适的聚合物的实例包括但不限于：聚丙烯、聚乙烯、其他聚烯烃、聚酰胺、聚丙烯酸酯、前述的两种或更多种聚合物的组合，更一般地，任何可形成为管子(例如通过注射成型或其他合适的制造技术)的化学惰性塑料。在本实施方式中，设备100的使用消除了对于对干燥生物流体斑点进行冲制的需要。相应地，管104不被用作斑点冲孔装置，因此其材料组成不需要斑点冲孔装置的强度或硬度。
吸附剂床112可以被布置在距离远端管开口132一定的轴向距离处。吸附剂床112可以具有任何适于根据一般与固相提取(SPE)或色谱相关的机理保留分析物(或非分析物，诸如在通道清洁构造中)的构造。在一些实施方式中，吸附剂床112是一团颗粒，而在其他实施方式中是一团纤维，如本领域技术人员所理解的。颗粒可以是球形的或不规则的。由于设备100可用到的应用的广泛性，对于颗粒尺寸或孔尺寸(孔隙率)没有具体限制。在一个非限制性实施例中，颗粒尺寸(例如直径)可以在从1μm到200μm的范围内，孔尺寸可以在从50
到350
的范围内。颗粒尺寸的分散性可以是单分散的，或基本单分散的，或可以具有大致高斯分布，或可以具有多峰分布(即，两个或更多个极大尺寸)。颗粒可以或可以不是包封的，包封的目的例如是去极化。
吸附剂床112的组成的实例包括但不限于：各种有机聚合物(均聚物、共聚物或聚合物共混物)、玻璃纤维纤维素、硅石、经离子交换改性的硅石、C8、C18、酰胺、氨基、二醇、以及前述两种或更多种的组合。在一些实施方式中，吸附剂床112由包含(例如包埋有)结合相(诸如金属氧化物或准金属氧化物)的玻璃纤维基质组成。金属氧化物或准金属氧化物通常是能够与硅烷(诸如烷氧基硅烷、氨基硅烷、羟基硅烷或卤硅烷)反应的那些。合适的金属氧化物和准金属氧化物的实例包括但不限于：硅石、氧化铝、沸石、多铝红柱石、氧化锆、氧化钒或氧化钛、及其混合物或复合物。金属氧化物或准金属氧化物可以由官能团官能化(化学处理)。官能团的实例包括但不限于：烃基(例如C2-30烷基，烯基，炔基)，--NHC(O)--(酰胺基)，--C(O)NH--(氨基甲酰基)，--OC(O)NH--(氨基甲酸酯根)，--NHC(O)O--(氨基甲酸酯)，--NHC(O)NH--(氨基甲酰胺基或脲)，--NCO(异氰酸酯基)，--CHOHCHOH--(二醇)，CH2OCHCH2O--(缩水甘油氧基)，--(CH2CH2O)n--(乙氧基)，--(CH2CH2CH2O)n--(丙氧基)，--C(O)--(羰基)，--C(O)O--(羧基)，CH3C(O)CH2--(丙酮基)，--S--(硫醚)，--SS--(二硫醚)，--CHOH--(羟基)，--O--(醚)，--SO--(亚磺酰基)，--SO2--(磺酰基)，--SO3--(磺酸)，--OSO3--(硫酸根)，--SO2NH--，--SO2NMe--(磺胺)，--NH--，--NMe--，--NMe2 +--，--N[(CH2)n]2 +--(氨基)，--CN(氰基)，--NC(异氰基)，--CHOCH--(环氧)，--NHC(NH)NH--(胍基)，--NO2(硝基)，--NO(亚硝基)，和--OPO3--(磷酸根)，其中，Me是亚甲基或甲基，n是至多为30的整数，通常小于10。
吸附剂床112可通过任何合适的技术安装在管104中，诸如通过制造大量的吸附剂材料，将吸附剂材料经由近端管开口136插入管104中，并且利用针或其他工具将吸附剂材料定位在距远端管开口132期望的轴向距离处，以形成横跨(span)管104的横截面的流动横截面积的吸附剂床112。吸附剂床112可以根据需要进行压缩，以获得其期望的密度和间隙尺寸。吸附剂床112可以通过任何合适的手段被固定在远端段140中处于靠近远端管开口132的期望轴向高度的适当位置上，例如：吸附剂床112与远端段140的内表面或其他结构之间的摩擦接触、或保持在(即与之发生接触)位于远端段140中的一个或多个釉料或环(没有示出)上、或放置(插入)在位于远端段140中的一个或多个釉料或环(没有示出)之间。在典型的实施方式中，吸附剂床112被保持在距远端管开口132从约1mm到5mm范围内的轴向距离处的适当位置上。在一些实施方式中，吸附剂床112的质量在从1mg到20mg之间的范围内，在其他实施方式中，具有从1mg到10mg之间的质量。
基材108可以具有任何适用于产生干燥生物流体样品的组成。基材108的组成(材料)的实例包括但不限于：硅石，各种纤维素类滤纸，玻璃纤维/纤维素复合材料，无纤维素玻璃纤维纸，聚酰胺(例如尼龙)，聚丙烯，硝基纤维素，以及聚醚砜。优选地，基材材料能够均一地吸附生物流体样品，以形成均匀的斑点，在一些实施方式中，所述斑点可以是圆形的或大致圆形的。在典型实施方式中，基材108可以是圆形的(例如盘状的)，但是更一般地，具有与近端段144的内横截面积一致的形状。在一些实施方式中，基材108的厚度在从0.010英寸到0.050英寸(0.25mm到1.3mm)的范围内。在一些实施方式中，基材108的(外)直径在从1mm到10mm的范围内。在一个非限制性实施例中，基材108的直径为6mm。
基材108可以通过任何合适的技术安装在管104中，例如：将基材108经由近端管开口136插入管104中，并且将基材108的位置固定在近端段144中。在一些实施方式中，可以使用针或其他工具将基材108定位在距近端管开口136期望的轴向距离处(或距所示的过渡开口152(如果存在)期望的轴向距离处)，使得基材108横跨近端段144的流动横截面积。近管端开口136的内径足够大，以允许将基材108插入近端段144。基材108可通过任何合适的手段(例如基材108与近端段144的内表面之间的摩擦接触)而被固定在近端段144中处于相对于近端管开口136(或相对于过渡开口152)期望的轴向高度的适当位置上。如上所述，近端段144可以是渐缩的，在此情况下，基材108可以被插入到近端段144中足够远处，直至与近端段144的渐缩的壁形成足够的摩擦接触。设备100以在基材108被预装在近端段144的情况下提供给终端用户，或者设备100和基材108单独地提供给终端用户，在此情况下，终端用户可以根据提供给终端用户的说明书安装基材108。
图2是根据另一实施方式的基材108的横截面图，在该实施方式中，基材108被布置(或接触)作为管104(图1)的近端段144的内表面的一部分的内部肩台(或肋突)204上。作为也在图2中示出的另一选择，基材108可被保持(或卡入，放入或插入)在下侧肩台(或肋突)204和上侧肩台(或肋突)206之间。基材108可以是充分可变形或柔性的，从而允许放置到下侧肩台(或肋突)204和上侧肩台(或肋突)206之间。下侧肩台(或肋突)204和上侧肩台(或肋突)206可以分别是单一的、连续的结构，该结构围绕近端段144的内表面沿圆周延伸，或者可以分别包括多个沿近端段144的内表面彼此沿周向间隔开的结构。
图3是根据另一实施方式的基板108的横截面图，在该实施方式中，基材108被布置在釉料304上，釉料304置于管104(图1)的近端段144中。或者，釉料304可以是环。釉料(或环)304可以通过与近端段144的内表面的摩擦接触被保持在适当位置上。在釉料304的情况下，釉料304可以通过保持在(即与之接触)内部肩台或肋突(例如图3中所示的内部肩台或肋突204和206)上(或两个内部肩台或肋突之间)，而被保持在适当位置上。在环的情况下，环可以起到与图3中所示的内部肩台或肋突204(或内部肩台或肋突204和206)相同或相似的功能。釉料(或环)304可以由与管104相同的材料组成。
将会理解的是，吸附剂床112可以通过类似于针对基材108在上文所述以及图2和图3中所示的那些的可选手段，被支撑在管104的远端段140中。
根据前面所述清楚的是，在本实施方式中，设备100通过如下方式来组装：将基材108安装在管104的近端段144中，并将吸附剂床112安装在管104的远端段140中。基材108和/或吸附剂床112可以利用摩擦接触或利用诸如图2和图3中所示的特征固定在适当位置上。以组装形式，设备100提供(或限定，或建立)如下的液体流动通路：从近端管开口136，通过近端段144(包括通过基材108)并进入远端段140(经由单独的过渡开口152，如果存在)，通过远端段140(包括通过吸附剂床112)，并到达远端管开口132。或者或此外，液体可以以相反方向流动。就是说，设备100可以或者或此外还提供(或限定，或建立)如下的液体流动通路：从远端管开口132，通过远端段140(包括通过吸附剂床112)并进入近端段144(经由单独的过渡开口152，如果存在)，通过近端段144(包括通过基材108)，并到达近端管开口136。在任一方向中，液体可以通过推动(例如，正位移)或拉动(例如，真空辅助)来流动。液体流动通过设备100的方向将取决于各种其发展预期会用到的设备100的方法。而且，具体方法(或方法步骤)可以不需要在设备100所提供的整个流动通路(例如从近端管开口136到远端管开口132，或从远端管开口132到近端管开口136)上流动。例如，液体可以经由远端管开口132流到远端段140中，而不到达基材108或近端段144的其他区域。
设备100可以一般地用于任何用于从包含一个或多个干燥生物流体斑点的生物流体样品获取分析物地方法。根据一个实施方式，设备100以图1中所示的组装形式提供。此时的设备100可以被手持，或装载到例如台架、SPE型岐管或液体操作设备。诸如通过将生物流体样品流动通过近端管开口136，将生物流体样品的合适一小份(例如10-20μL)分配到基材108上。这样的分配的生物流体样品被基材108的材料吸收，并被干燥以产生干燥生物流体样品。在一个实施方式中，生物流体样品在周围环境中(例如空气中)在室温下干燥2-24小时。在其他实施方式中，干燥可以通过任何合适的手段(诸如真空或加热)来辅助。
参考图4，通过如下方式来制备和活化吸附剂床112：将调节介质(或溶剂)402流动通过吸附剂床112，典型地通过将调节介质流动通过远端管开口132和通过远端段140的至少包含吸附剂床112的部分。调节介质402可以通过任何手段而流入到远端段140中，例如：通过推动或拉动调节介质402通过远端段140，或者通过将设备100的远端段140的至少一部分浸入包含调节介质402的贮液器中。调节介质402通常是溶剂，其实例包括但不限于甲醇(MeOH)和乙腈。在调节足够长的时间之后，可以通过合适的手段从设备100去除调节介质402。调节步骤可以包括平衡子步骤，该平衡子步骤在活化子步骤之后，以调节pH或控制(促进或抑制)电离，诸如通过使水和pH缓冲剂(例如甲酸)流动。在一些实施方式中，在调节步骤之前可以进行预调节步骤，其中，预调节溶剂被流动管104，以去除可能干扰分析的杂质。预调节溶剂可以例如与下面提到的溶剂(例如“第二”洗脱溶剂)之一相同。
参考图5，然后使得第一洗脱溶剂502(或多种溶剂的组合，根据需要加了或没有加缓冲剂或其他添加剂)从溶剂源(例如贮液器)流动通过设备100，通常沿从近端管开口136到远端管开口132的方向，使得第一洗脱溶剂152流动通过基材108和吸附剂床112。第一洗脱溶剂152的流动可以通过重力、离心、在远端管开口132处所施加的真空和/或在近端管开口136处所施加的正压(例如，经由注射器)来辅助。第一洗脱溶剂152使得分析物被从基材108洗脱，并被运送到吸附剂床112，并保留在吸附剂床112(上和/或中)。第一洗脱溶剂152可以被从管104排出到合适的贮藏器(没有示出)中。在一些实施方式中，然后可以使得洗涤溶剂(例如水、甲醇或两者，加有或不加缓冲剂)流过管104，以洗脱干扰物和杂质，而不洗脱分析物。在从基材108的洗脱完成之后，设备100随后可以被传送到合适的贮藏器(没有示出)，用于收集包含分析物的液体样品基质。例如，设备100可以被置于标准形式的多孔板的选定孔的上方或之中，或者置于单孔板或等同结构(例如，样品瓶、试管、容器等)的上方或之中，或被安装在离心分离机中等等。贮藏器可以被构造成与自动液体操作设备结合使用。然后，通过如下方式将分析物从吸附剂床112解吸附：使得第二洗脱溶剂流动通过管104和吸附剂床112，通常沿远端管开口132的方向。由第二洗脱溶剂运载的解吸附的分析物通过远端管开口132，进入贮藏器，从而收集适于后续分析的包含分析物的液体样品基质。
用于洗脱的溶剂的类型一般依赖于将被从基材108洗脱的样品的组分的类型和将被从吸附剂床112解吸附的组分的类型(例如，分析物或非分析物，极性程度等)。洗脱溶剂的实例包括但不限于：己烷，异辛烷，四氯化碳，氯仿，二氯甲烷，四氢呋喃，二乙醚，乙酸乙酯，乙醇，甲基叔丁基醚，丙酮，乙腈，异丙醇，甲醇，水和乙酸。
关于本文所述的各种方法，将会理解的是，涉及调节介质、洗脱溶剂、洗涤/清洗溶剂或其他流体的流动的任何步骤可根据需要被重复一次或多次。换句话说，任何使得流体流动的给定步骤可以适当地包括一次或多次通过管104，或者一次或多次重复将管104浸入容纳流体的容器中。
将会理解的是，设备100一般可以用于任何SPE或色谱过程中。例如，吸附剂床112的材料可以被构造为保留某些从基材108洗脱的分析物。由吸附剂床112保留的分析物随后可例如通过如上所述的基于溶剂的解吸附来收集。或者，如本领域技术人员所理解的，吸附剂床112可以被构造来在通道清洁过程中保留某些非分析物材料(例如，干扰物、杂质等等)。就是说，洗脱溶剂可以被分配到设备100中，使得分析物被从基材108洗脱，并通过吸附剂床112并进入到贮藏器中，而不会被保留，同时非分析物组分被吸附剂床112保留，因此通过一个洗脱步骤形成包含分析物的液体样品基质。然后，分析物可通过合适的技术浓缩或富集。非分析物材料可以是用户不感兴趣的任何化学或生物物质，并且一般取决于生物流体样品的类型和/或将要进行的分析。因此，非分析物材料的实例可以包括被认为是干扰物的组分、离子抑制组分、盐、表面活性剂、脂质、蛋白质等。在其他实施方式中，吸附剂床112可以被构造成当样品通过时保留分析物和某些非分析物组分两者，并且所保留的组分随后通过选择性洗涤或选择性洗脱来去除。在一个实施例中，通过使得一种或多种洗涤溶液流动通过吸附剂床112和管104一次或多次，将所保留的非分析物组分清洗出吸附剂床112和管104。该洗涤溶液可以是强到足以去除非分析物组分、但是弱到足以留下分析物(即，保留在吸附剂床112上，以随后由合适的洗脱溶剂解吸附)的任何合适的溶液。在另一实施例(其中，分析物和某些非分析物组分两者都被吸附剂床112保留)中，通过使得一种或多种溶剂流动通过吸附剂床112和管104一次或多次，将所保留的分析物清洗出吸附剂床112和管104。在此情况下所使用的溶剂可以是强到足以去除分析物、但是弱到足以留下非分析物组分(即，保留在吸附剂床112上，此后设备100可被丢弃，或在某些情况下，在适当的清洁和在调节之后被再使用)的任何合适的溶液。在所有这些方法中，吸附剂床112可被用于提高后续分析过程的灵敏度，并且更一般地，可以用于开发多种多样的不同方法。
在产生包含分析物的液体样品基质之后，可以以任何用于分离、浓缩、纯化和/或分析分析物(即，后续分析技术)的期望方式处理包含分析物的液体样品基质。后续分析技术的实例包括但不限于：蛋白质沉淀、分级收集(fraction collection)、离心分离、分光谱测量(或光学光谱测量)、显微镜测量或其他成像技术、核磁共振(NMR)光谱测量、各种类型的SPE(例如，常相的、反相的、离子交换等等)以及各种类型的色谱(例如，制备色谱、液相色谱(LC)、气相色谱(GC)等)，以及需要与质谱耦合的色谱的联用技术(LC/MSn，GC/MSn等)。其他后续分析技术包括遗传材料(诸如核糖核酸(RNA)或脱氧核糖核酸(DNA))的检测或处理(即，“遗传检测”)。遗传检测的实例包括但不限于：聚合酶链反应(PCR)，逆转录酶PCR(RT-PCR)，连接酶链反应(LCR)，杂交，基因组测序，标记，化验等等。如本领域技术人员理解的，液体样品基质可被收集在多孔板或其他贮藏器中，多孔板或其他贮藏器随后被置于液体操作机器手中，用于自动化的后续分析。或者，液体样品基质可以被从设备100抽吸并直接注入到分析仪器(例如，LC，GC，LC/MSn，GC/MSn等)，这可以手动或自动进行。设备100在使用之后可被丢弃。
在本公开的一些实施方式中，提供了用于从干燥生物流体样品获取分析物的试剂盒。该试剂盒可以包括一个或多个管104，一个或多个基材108，以及一个或多个吸附剂材料的插塞，它们的实例如上所述。在一些实施方式中，试剂盒可以进一步包括一个或多个釉料或环304和306，其实例如上所述。试剂盒可被构造为能够组装如图1所示的设备100。设备100的管104和其他构件可以是一次性的，即构造成使用一次。在试剂盒提供两个或更多个管104的情况下，管104可以分别具有相同的尺寸和形状，因此被构造成与特定类型的收集装置、样品载体(例如多孔板)、样品注射器(例如可以与分析仪器相关联)、液体操作机器手等结合使用。或者，管104可以具有不同的尺寸和/或形状，使得试剂盒与多于一种的收集装置、样品载体、样品注射器、液体操作机器手等兼容。在试剂盒提供两个或更多个基材108的情况下，基材108可以根据试剂盒预期的应用的期望范围而具有相同或不同的组成。例如，不同类型的基材108可以优化来吸收不同类型的生物流体样品，因此优化来产生不同类型的期望的生物流体样品。类似地，在试剂盒提供两个或更多个吸附剂材料插塞的情况下，吸附剂材料可以根据试剂盒预期的应用的期望范围而具有相同或不同的组成。例如，不同类型的吸附剂材料可被分别配置来保留分析物、非分析物、或分析物和非分析物两者，或者被优化来保留特定类型的分析物或非分析物。试剂盒可以提供基材108、吸附剂床112和/或釉料或环304和306(如果有的话)，这些可以与管104分开提供，或者可预组装(预装)在相应的管104中。在一些实施方式中，试剂盒可以包括有形介质(印刷物、计算机可读介质等等)，提供例如用于根据诸如本文所述的一种或多种方法组装和/或使用设备100的说明等。例如，试剂盒可以提供用于组装设备100，诸如用于由所提供的吸附剂材料产生吸附剂床112、安装吸附剂床112、安装基材108等的说明。
本文所公开的设备和方法的一个或多个实施方式可被用于药物化合物、其他与药物相关的化合物、或其它化学品、或高分子量(HMW)分子(诸如DNA、RNA、蛋白质或其他生物高分子)的各种各样的干燥生物样品分析。这样的分析包括如上所述的干燥血斑点(DBS)分析。该设备提供有效的、可靠的分析或制备技术，该技术不需要从包含斑点的基材(诸如传统的DBS卡片)冲制斑点。该设备被构造来与各种各样的容易获得的收集装置(诸如标准多孔板)一起使用，因此容易适用于自动化样品提取/清洁和分析。该设备被构造用于通过各种各样的技术从干燥生物流体样品生产液体样品基质。该设备可以完全由一次性材料制造，从而显著限制了遗留和交叉污染。
一般而言，诸如“连通”和“与......连通”的术语(例如，第一部件与第二部件“连通”)在本文中用于指示两个或更多个部件或元件之间的结构、功能、机械、电学、信号、光学、磁的、电磁的、离子或流体的关系。因此，一个部件被称为与第二部件连通这样的事实不是意在排除在第一和第二部件之间可以存在附加部件、和/或附加部件可以与第一和第二部件以可操作方式相关或联接的可能性。
将会理解的是，本发明的各个方面或细节可被变化，而不偏离本发明的范围。此外，前面的描述仅仅是为了说明的目的，而不是为了限制的目的，本发明应由权利要求来限定。
Claims (20)
1.一种用于从干燥生物流体样品获取分析物的方法，所述方法包括：
将生物流体样品分配在基材上，所述基材布置在管的近端段中的固定位置；
干燥所述基材上的所述生物流体样品，以形成干燥生物流体样品；
使调节溶剂流入所述管的、邻接所述近端段的远端段中，以调节布置在所述远端段中的固定位置上的吸附剂床；
使第一洗脱溶剂流动通过所述基材和所述吸附剂床，其中，分析物被从所述干燥生物流体样品洗脱并被保留在所述吸附剂床上；
使第二洗脱溶剂流动通过所述基材和所述吸附剂床，其中，所述分析物被从所述吸附剂床洗脱并通过所述远端段的开口；以及
收集通过所述开口的所述分析物。
2.如权利要求1所述的方法，包括：在分配所述生物流体样品之前，把所述基材安装在所述近端段中。
3.如权利要求2所述的方法，其中，安装所述基材的步骤包括：将所述基材通过所述近端段的开口插入，并且将所述基材的位置固定在所述近端段中。
4.如权利要求1所述的方法，包括：在流动所述第二洗脱溶剂之前，使洗涤溶剂流动通过所述基材和所述吸附剂床，以将残余的非分析物从所述管去除。
5.如权利要求1所述的方法，包括：使所收集的分析物受到分析过程，所述分析过程选自由如下项构成的组：蛋白质沉淀、分级收集、离心分离、分光谱测量、成像、核磁共振光谱测量、固相提取、色谱、质谱、遗传检测、以及上述两种或更多种的组合。
6.一种用于从干燥生物流体样品获取分析物的方法，所述方法包括：
将生物流体样品分配在基材上，所述基材布置在管的近端段中的固定位置；
干燥所述基材上的所述生物流体样品，以形成干燥生物流体样品；
使调节溶剂流入所述管的、邻接所述近端段的远端段中，以调节布置在所述远端段中的固定位置上的吸附剂床；
使洗脱溶剂流动通过所述基材和所述吸附剂床，其中，分析物被从所述干燥生物流体样品洗脱，并通过所述吸附剂床和所述远端段的开口，而非分析物被保留在所述吸附剂床上；以及
收集通过所述开口的所述分析物。
7.如权利要求6所述的方法，包括：在分配所述生物流体样品之前，把所述基材安装在所述近端段中。
8.如权利要求7所述的方法，其中，安装所述基材的步骤包括：将所述基材通过所述近端段的开口插入，并且将所述基材的位置固定在所述近端段中。
9.一种用于从干燥生物流体样品获取分析物的设备，所述设备包括：
管，所述管包括近端段和邻接所述近端段的远端段，所述近端段包括围出近端管开口的近管端，所述远端段包括围出远端管开口的远管端，所述远端管开口的内径小于所述近端管开口的内径；
基材，布置在所述近管端和所述远端段之间的、所述近端段中的固定位置上，所述基材横跨所述近端段的横截面积，并且其具有的组成被构造来形成干燥生物流体样品；以及
吸附剂床，布置在所述近端段和所述远管端之间的、所述远端段中的固定位置上，所述吸附剂床横跨所述远端段的横截面积，并且其具有的组成被构造来用于固相提取，
其中，所述设备建立了如下的流体流动通路：从所述近端管开口，通过包括所述基材在内的所述管的近端段，通过包括吸附剂床在内的所述管的远端段，并到达所述远端管开口。
10.如权利要求9所述的设备，其中，所述近端管开口的内径大于所述基材的外径，所述近端段的内径从在所述近端管开口处的最大内径向最小内径渐缩，并且所述最小内径小于所述基材的所述外径。
11.如权利要求9所述的设备，其中，所述远端管开口的所述内径在从1mm到6mm的范围内。
12.如权利要求9所述的设备，其中，所述管的组成选自由如下项构成的组：有机聚合物、有机共聚物、有机聚合物共混物。
13.如权利要求9所述的设备，其中，所述管的组成选自由如下项构成的组：聚烯烃、聚丙烯、聚乙烯、聚酰胺、聚丙烯酸酯、或前述两种或更多种的组合。
14.如权利要求9所述的设备，其中，所述基材在所述近端段中根据选自由如下项构成的组的构造而布置：所述基材与所述近端段的内表面摩擦接触；所述基材与所述近端段的内部肩台接触；所述基材被插入所述近端段的两个内部肩台之间；所述基材与布置在所述近端段中的环接触；所述基材被插入布置在所述近端段中的两个环之间；所述基材与布置在所述近端段中的釉料接触；所述基材被插入布置在所述近端段中的两块釉料之间。
15.如权利要求9所述的设备，其中，所述基材的外径在1mm到10mm的范围内。
16.如权利要求9所述的设备，其中，所述基材的组成选自由如下项构成的组：硅石、纤维素类滤纸、玻璃纤维/纤维素复合材料、无纤维素玻璃纤维纸、聚酰胺、丙烯、硝基纤维素、聚醚砜、前述两种或更多种的组合。
17.如权利要求9所述的设备，其中，所述吸附剂床被布置在距所述远端管开口一定的轴向距离处，所述轴向距离在从1mm到5mm的范围内。
18.如权利要求9所述的设备，其中，所述吸附剂床的质量在从1mg到10mg的范围内。
19.如权利要求9所述的设备，其中，所述吸附剂床的组成选自由如下项构成的组：有机聚合物、有机共聚物、有机聚合物共混物、玻璃纤维纤维素、金属氧化物或准金属氧化物、离子交换改性的金属氧化物或准金属氧化物、官能化的金属氧化物或准金属氧化物、前述两种或更多种的组合。
20.如权利要求9所述的设备，其中，所述吸附剂床的组成选自由如下项构成的组：被构造来保留来自干燥生物流体样品的分析物的组成；被构造来保留非分析物而使分析物通过的组成；被构造来保留来自干燥生物流体样品的分析物并保留非分析物组分的组成。
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