CN102836429A - 修复受损组织的抗体靶向药物、给药方法及磁共振造影剂 - Google Patents
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Abstract
本发明揭示了一种修复受损组织的抗体靶向药物，包括干细胞特异性抗体和受损部位特异性抗体，干细胞特异性抗体和受损部位特异性抗体通过化学共价键直接偶联或同时偶联到纳米或微米级的铁颗粒上。其中，特异性抗体与铁颗粒偶联的靶向药物在给药过程中和给药后，可使用外加磁场覆盖病灶区域。且特异性抗体与铁颗粒偶联的靶向药物还可作为MRI造影剂。该修复受损组织的抗体靶向药物安全可靠，可优化人体自身干细胞的修复功能，并能靶向投递效应分子，是一种高效修复且安全无毒副作用的治疗新手段。外加磁场可以增强该靶向药物的靶向性，减小副作用。另外，由于该修复受损组织的抗体靶向药物可主动识别心血管病灶，还可以作为MRI造影剂。
Description
技术领域
本发明涉及药物，尤其涉及修复受损组织的抗体靶向药物、给药方法及磁共振造影剂。
背景技术
心血管疾病指的是一大类影响心脏和全身血管的疾病。根据所影响的身体部位，心血管疾病可以分为冠心病、脑血管疾病和间断性外周血管疾病。心血管疾病是目前世界头号健康杀手。根据世界卫生组织(WHO)2004年的报告，每三例死亡中就有一例是由心血管疾病导致。在中国，心血管疾病死亡率呈明显上升趋势，每年心血管疾病死亡人数约300万。
以心肌梗死为例，发展中国家心肌梗死是最大的死亡原因之一。在过去30年中，心肌梗死发生后直接的死亡率(发生后30日内)降低到了10％，但一年内的死亡率依然不变，约为50％。存活病人的情况也非常危险，因为健康的心肌如在10到15分钟内不能获得血液就会死亡，且不会重生。因此这些存活病人的心脏功能不断减弱，最终导致慢性心脏衰竭。目前，心肌梗死紧急治疗施用消拴药剂如链激酶、尿激酶等。血管成形手术作为一种手段也可以提高治疗效果。病人情况稳定后，病人需长期服用β受体抑制剂。但是，所有这些药物或手术的功效都在于消除血栓和防止血栓再次形成。
再以脑卒中为例，据统计我国每年发生脑中风病人达200万，发病率高达120人/10万人次。现幸存中风病人700万，其中450万病人不同程度丧失劳动力和生活不能自理，致残率高达75％。我国每年中风病人死亡120万。已得过脑中风的患者，还易再复发，每复发一次，加重一次。病人在恢复期所服用的药物也都是以预防再次脑卒中为主，并不能让死亡的脑细胞再生。
让因心肌梗死和脑卒中死亡的心肌细胞和脑细胞再生，这是使病人康复的根本所在。日渐得到科学界和医学界重视的干细胞疗法提供了完美的解决方案：将未分化的干细胞注射到病人的体内，这些干细胞游走到损伤部位，修复受损组织。但是，干细胞治疗有很大的局限性：1)自体干细胞不易获得，而异体移植则可能导致严重的免疫排斥反应；2)研究表明移植干细胞可能会产生肿瘤；3)使用胚胎干细胞受到伦理的限制；4)干细胞治疗的机理尚不明确。
与此同时，越来越多的最新科学研究表明：受损的器官会向整个人体发布信号，动员全身干细胞前往病灶区域。比如说：人的心脏在心肌梗死后会释放求救信号，动员全身干细胞前往心梗区域，修复坏死心肌细胞，再生健康心肌组织。可惜的是，这个干细胞动员过程虽然存在，但产生的修复作用不足以抵消心肌梗死导致的大面积细胞死亡。因此，科学界努力的趋势是如何放大和优化这个体内干细胞动员过程，使之达到可以治疗的能级。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种治疗心血管疾病的抗体靶向药物，该靶向药物可以修复坏死心肌细胞，再生健康心肌组织。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种修复受损组织的抗体靶向药物，包括干细胞特异性抗体和受损部位特异性抗体，干细胞特异性抗体和受损部位特异性抗体通过化学共价键直接偶联或同时偶联到纳米或微米级的铁颗粒上。
优选的，干细胞特异性抗体包括CD45、CD117、CD34、CD31、CD90、CD44、CD105、CD29、VEGF、FLK1、SCA1、CD133、Nestin、Neural Tubulin、BMP-4、BMP-2、GATA-4、NKx2.5、SCF其一或多种。受损部位特异性抗体包括MLC、MHC、ICAM-1、VCAM-1、Troponin、TNF-alpha、Annexin V、CD3、CD4、CD68其一或多种。
优选的，铁颗粒的粒径为1～20000nm，铁颗粒与干细胞特异性抗体和受损部位特异性抗体的重量比分别为1∶0.00001～1。
优选的，铁颗粒是铁磁性、亚铁磁性或超顺磁性铁粉，该铁粉表面经表面活化剂和表面改性剂处理，并经有机物或无机物修饰和包裹包被、或未经修饰和包裹包被。
优选的，铁粉比上表面活化剂或表面改性剂的原料重量比为1∶0.00001～1。铁粉比上有机物或无机物包裹包被物质的原料重量比为1∶0.0001～10。
优选的，铁粉的包裹包被成分载有活性修复因子，可包括VEGF，SCF，BMP4，BMP2，SDF1，IGF，HGF，PDGF，EGF，FGF2其一或多种。
优选的，该修复受损组织的抗体靶向药物分散在复合溶媒或纯水中成为注射剂。其中，修复受损组织的抗体靶向药物与复合溶媒或纯水的重量比为1∶0.5～100。复合溶媒为溶有无机、有机、生物、非生物物质的溶液，复合溶媒中纯水与无机、有机、生物、非生物物质的重量比为1∶0～0.2。
本发明采用的另一技术方案是：一种修复受损组织的抗体靶向药物的给药方法，该修复受损组织的抗体靶向药物包括干细胞特异性抗体和受损部位特异性抗体，干细胞特异性抗体和受损部位特异性抗体通过化学共价键同时偶联到纳米或微米级的铁颗粒上。在给药过程中和给药后，外加磁场覆盖病灶区域，外加磁场的强度为0.2～10Tesla(特斯拉)，作用时间为0.01～100小时。
本发明采用的还一技术方案是：一种磁共振造影(Magnetic ResonanceImaging，MRI)的造影剂，包括干细胞特异性抗体和受损部位特异性抗体，干细胞特异性抗体和受损部位特异性抗体通过化学共价键同时偶联到纳米或微米级的铁颗粒上。
本发明修复受损组织的抗体靶向药物的主要成分：抗体药物和铁药物都已经被广泛使用多年，被证明安全可靠。同时，该修复受损组织的抗体靶向药物可优化人体自身干细胞的修复功能，并能靶向投递效应分子，是一种高效修复且安全无毒副作用的治疗新手段。外加磁场可以增强该靶向药物的靶向性。另外，由于该修复受损组织的抗体靶向药物可主动识别心血管病灶，还可以作为MRI造影剂。
具体实施方式
本发明修复受损组织的抗体靶向药物是一种聚集体内干细胞并修复受损组织的抗体靶向药物，它的结构可以简单表述为：抗体A-抗体B，两种特异性抗体通过化学共价键偶联。其中抗体A为效应分子，它对游离在人体内的干细胞有较高特异性和亲和性，因此它可以主动识别和捕获修复干细胞。抗体B为导向分子，它对缺血性损伤组织(人心肌梗死后区域)有较高的特异性和亲和性，因此它可以主动识别损伤区域。这种靶向药物注射到人体内后所产生的功效是：捕获人体内游离的修复性干细胞，使其聚集到受损组织，从而起到修复组织的作用。
这种靶向药物的一种变形是：将前述特异性抗体偶联在纳米或微米级的铁颗粒上。其结构简单表述为：抗体A-铁-抗体B。这种靶向药物在前述抗体A-抗体B结构上，功能又有增强。其优点是：1)可以通过外加磁场，靶向投递该药物至病灶区域；2)可以使用MRI等设备观测该靶向药物在人体的分布。同时这种铁-抗体靶向药物还可以作为一种造影剂，用于心血管疾病的诊断。
构成本发明修复受损组织的靶向药物的抗体A和抗体B代表两类特异性的抗体，具体构成上，该靶向药物可以由两个或多个抗体偶联并具有生物活性，这些抗体至少具有下述两种特异性，也可以具有多重特异性：
其中至少一种抗体特异性针对体内的修复性干细胞，该特异性抗体可以选用但不局限于：CD45，CD117(c-kit)，CD34，CD31，CD90，CD44，CD105，CD29，VEGF，FLK1，SCA1，CD133，Nestin，Neural Tubulin，BMP-4，BMP-2，GATA-4，NKx2.5，SCF等其一或多种；
同时，其中至少一种抗体特异性针对受损组织，该特异性抗体可以选用但不局限于：MLC(myosin light chain)，MHC(myosin light chain)，ICAM-1(Inter-Cellular Adhesion Molecule 1；CD54)，VCAM-1(Vascular celladhesion protein 1；CD106)，Troponin，TNF-alpha(tumor necrosisfactor-alpha)，Annexin V，CD3，CD4，CD68等其一或多种。
抗体可以是多克隆抗体、单克隆抗体、抗体Fab片断或基因重组抗体。抗体Fab片断或基因重组抗体由于其分子量小、特异性和亲和力高，在免疫源性、穿透性、以及各种对蛋白酶的抵抗性上优于传统的单抗和多抗。
抗体可以是鼠源、兔源等动物源抗体，也可以是人源或人源化抗体。人源化抗体和人源抗体因为具有较小的免疫排斥反应，优于动物源抗体。
铁颗粒的粒径在1～20000nm，铁颗粒与干细胞特异性抗体和受损部位特异性抗体的重量比分别为1∶0.00001～1。铁颗粒可以是纳米级，粒径为1-5nm、5-10nm、10-20nm、20-30nm、30-40nm、40-50nm、50-100nm或100-1000nm。铁颗粒也可以是微米级，粒径为1-5μm、5-10μm或10-20μm。
铁颗粒是表面经过表面活化剂和表面改性剂处理、由有机物或无机物修饰和包裹包被或未经修饰和包裹包被的铁磁性、亚铁磁性和超顺磁性(SPIO)铁粉。铁颗粒表面经过一次或多次表面活化、改性、修饰、包裹包被的目的是使铁颗粒具有不同功能化的表面，如阴离子化表面、阳离子化表面、非离子化表面、氨基化表面(-NH2)、巯基化表面(-SH)、羟基化表面(-OH)、羧基化表面(-COOH)、无机物表面、有机物表面、聚合物表面、生物表面以及其他能与抗体偶联的功能化表面。铁粉比上表面活化剂和表面改性剂的原料重量比为1∶0.00001～1。铁粉和包裹包被物质的原料重量比在1∶0.0001～10。表面已经经过处理的铁颗粒可以自行制备也可以直接购买，如美国AMAG公司的Feraheme
，美国AMAG公司的Feridex
，法国Guerbet公司的Endorem
等等。
铁颗粒的包裹包被材料内可以载有对组织修复有利的药物和活性因子，可以选用但不局限于：VEGF，SCF，BMP4，BMP2，SDF1，IGF，HGF，PDGF，EGF，FGF2等等。这些因子会通过包被材料的降解而缓慢释放，协同干细胞修复，提高干细胞修复的疗效。
抗体和抗体，或抗体和铁粉，在水溶液、纯水或有机单质以及有机单质溶液中混合偶联成为抗体靶向药物。该靶向药物通过注射(如静动脉注射，腹腔注射)进入人体，再进一步通过抗体靶向和磁力靶向，高浓度集聚在心血管疾病病灶部位，通常抗体浓度可以是正常组织的1-1000倍。
本发明修复受损组织的抗体靶向药物通过冷冻干燥制成固体粉末，便于靶向药物的长期储存和保持药物的稳定性能。该固体粉末在使用前配制成注射剂。
该修复受损组织的抗体靶向药物分散在复合溶媒或纯水中成为注射剂。其中，修复受损组织的抗体靶向药物比上复合溶媒或纯水的重量比为1∶0.5～100。复合溶媒为溶有无机、有机、生物、非生物物质的溶液，复合溶媒中纯水与无机、有机、生物、非生物物质的重量比为1∶0～0.2。复合溶媒包括生理盐水、磷酸盐缓冲液(PBS)、聚乙二醇，及以有无机、有机、生物、非生物物质为溶质的溶液。注射剂中，靶向药物与复合溶媒或纯水的重量比例在1∶0.5～100。复合溶媒中，纯水与有机、无机、生物、非生物物质的重量比例在1∶0～0.2。制成注射剂的药物分散成微小颗粒，具有良好的组织穿透性，与相关的病灶组织有高度的特异性和亲和性，但和正常细胞无交互作用。
本发明修复受损组织的抗体靶向药物在给药的过程中和给药后，可以通过覆盖病灶区域的外界磁场(永久性磁铁或电磁体)的导向作用，使靶向药物在病灶部位集聚，进一步提高靶向投递效率，减小副作用。外界磁场的强度在0.2～10Tesla，作用时间在0.01～100小时。该修复受损组织的抗体靶向药物在给药过程中和给药后，可以通过MRI观测靶向药物在人体内的分部，确定靶向药物是否投递至理想部位，并检测靶向药物在人体内的降解过程。
该靶向药物具有生物降解性，药物应用剂量通常小于150mg。该靶向药物适用任何可以通过干细胞修复治疗的组织损伤疾病，包括但不局限于：心肌梗死，心衰，脑卒中，肢体缺血等等。
以下结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
将1-5nm、5-10nm、10-20nm、20-30nm、30-40nm、40-50nm、50-100nm、100-1000nm的铁颗粒经过油酸钠、聚乙二醇等进行表面活化和改性再经过葡聚糖、脂质体、纳米二氧化硅包裹包被制成超顺磁性铁粉(SPIO)。将此铁粉以重量配比为1∶1，1∶0.2，1∶0.1，1∶0.05，1∶0.001，1∶0.0001与CD117和MLC在Imject
EDC交联缓冲液中偶联得到靶向药物CD117-SPIO-MLC。通过SDS page和A280方法测得偶联效率大于85％。
实施例2
直接购得Feraheme颗粒(30nm粒径)。将此铁粉以重量配比为1∶1，1∶0.2，1∶0.1，1∶0.05，1∶0.001或1∶0.0001与CD117和MLC在Imject
EDC交联缓冲液中偶联得到靶向药物CD117-Feraheme
-MLC。通过SDS page和A280方法测得偶联效率大于85％。
实施例3
将1-5nm、5-10nm、10-20nm、20-30nm、30-40nm、40-50nm、50-100nm、100-1000nm的铁颗粒通过油酸钠、聚乙二醇等进行表面活化和改性，再经过葡聚糖、脂质体、纳米二氧化硅包裹包被，制成超顺磁性铁粉(SPIO)。将此铁粉以重量配比为1∶1，1∶0.2，1∶0.1，1∶0.05，1∶0.001，1∶0.0001与CD3和CD68在Imject
EDC交联缓冲液中偶联得到靶向造影剂CD3-SPIO-CD68。通过SDS page和A280方法测得偶联效率大于85％。
实施例4
将1-5nm、5-10nm、10-20nm、20-30nm、30-40nm、40-50nm、50-100nm、100-1000nm的铁颗粒经过油酸钠、聚乙二醇等进行表面活化和改性再经过葡聚糖、脂质体、纳米二氧化硅包裹包被制成超顺磁性铁粉(SPIO)。将此铁粉以重量配比为1∶1，1∶0.2，1∶0.1，1∶0.05，1∶0.001，1∶0.0001与CD34和ICAM1在Imject
EDC交联缓冲液中偶联得到靶向药物CD34-SPIO-ICAM1。通过SDS page和A280方法测得偶联效率大于85％。
实施例5
将上述实施例1、2、3、4中的靶向药物经PBS洗涤离心后在分散在PBS制成1％的水溶液，作为靶向药物注射剂。
实施例6
将上述实施例5中靶向药物注射剂离心，除去上清液，冷冻干燥制成靶向药物固体粉末。
实施例7
提取初生大鼠心肌细胞(NRCM)，体外培养，并用穿透剂(如Triton X-100)处理，得到细胞膜损伤的心肌细胞(模拟心肌梗死后的情况)。将上述实施例1中靶向药物CD117-SPIO-MLC与受损的NRCM混合，在37℃共培养1小时。用PBS洗涤。带荧光标记的二抗染色，免疫组化方法确定CD117-SPIO-MLC颗粒特异性标识受损心肌细胞。如在一小时共培养过程中加入外界磁场，在培养皿底部固定永久磁铁，CD117-SPIO-MLC吸附受损心肌细胞效率进一步提高。将上述实施例2中靶向药物CD117-Feraheme
-MLC重复该试验，得到同样结果。
实施例8
提取大鼠巨噬细胞和T细胞，体外培养，流失细胞仪检测表明巨噬细胞表达CD68，T细胞表达CD3。将上述实施例3中靶向药物CD3-SPIO-CD68与巨噬细胞和T细胞混合，在37℃共培养1小时。用PBS洗涤。带荧光标记的二抗染色，免疫组化方法确定CD3-SPIO-CD68颗粒特异性标识巨噬细胞和T细胞。如在一小时共培养过程中加入外界磁场，在培养皿底部固定永久磁铁，CD3-SPIO-CD68颗粒特异性标识巨噬细胞和T细胞效率进一步提高。将CD3-SPIO-CD68颗粒特异性标识巨噬细胞和T细胞分散到纯水中，入MRI机器7 TeslaClinScan animal MRI scanner扫描，引起特异性MRI信号衰减。信号衰减程度和CD3-SPIO-CD68颗粒数量正相关。
实施例9
先建立大鼠心肌梗死(缺血-再灌注)模型。取Wistar-Kyoto大鼠，麻醉，器官插管，手术开胸，结扎前降支冠状动脉(LAD)，闭胸。三小时后再麻醉，开胸，解开结扎，使血液再灌注。三天后，心超(echocardiography)确认大鼠左心室射血指数(LVEF)从正常均值80％降到均值35％。尾静脉注射实施例1中所述的CD117-SPIO-MLC(剂量为7mg靶向药物/千克大鼠体重)。对照组：尾静脉注射无靶向药物的溶液PBS。注射三天后，处死大鼠。制作心脏切片，并免疫组化染色。CD117-SPIO-MLC组每个显微镜高倍视野内CD117阳性干细胞数量为对照组的10.5倍。该试验证明CD117-SPIO-MLC有效提高心脏内CD117阳性干细胞数量，并集中在心肌梗死的边缘区域。在之前试验基础上再加入一组，注射CD117-SPIO-MLC同时，在大鼠心脏区域绑定一块直径在1cm的磁铁，并在注射后继续绑定24小时。免疫组化染色表明，心脏内CD117阳性干细胞数量进一步提高到CD117-SPIO-MLC(无磁铁组)的3.2倍，PBS对照组的33.6倍。此试验证明，磁力靶向进一步提高靶向药物在心脏内的分部，提高干细胞集聚效率。在此试验基础上，注射三天后不处死大鼠，4周后，心超测定心功能。对照组左心室射血指数LVEF从基线值平均35％下降到26％。CD117-SPIO-MLC(无磁铁组)从基线值平均35％上升到43％。CD117-SPIO-MLC(加磁力靶向组)从基线值平均35％上升到48％。此试验证明，CD117-SPIO-MLC对心急梗死有治疗作用，磁力靶向进一步提高疗效。心超测定心功能试验完成后，处死所有大鼠。取心脏、肝、脾、肾、肺检验，未发现肿瘤或其他副作用表达。大鼠血液中ferritin和transferrin含量正常。大鼠在4周试验过程中未见不良反应和体重下降。此试验证明CD117-SPIO-MLC靶向药物的安全性。取实施例2中CD117-Feraheme-MLC重复该试验，疗效和安全性相似。
实施例10
建立实施例8所述的大鼠心肌梗死(缺血-再灌注)模型。三天后，尾静脉注射实施例3中所述CD3-SPIO-CD68靶向造影剂。对照组注射无CD3-SPIO-CD68靶向造影剂的PBS。1小时后，使用磁共振机器7 Tesla ClinScan animalMRI scanner对动物心脏区域扫描，发现特异性信号。MRI后，处死大鼠。对心脏切变免疫组化染色，发现CD68阳性巨噬细胞和CD3阳性T细胞。Prussian blue染色显示，该区域CD3-SPIO-CD68靶向造影剂的存在。并且，该染色区域和磁共振信号衰减区域吻合。该试验表明，CD3-SPIO-CD68可以作为一种新型造影剂，用于诊断心血管病变。重复该试验，试验过程延长至四周，大鼠在4周试验过程中未见不良反应和体重下降。4周后处死所有大鼠。取心脏、肝、脾、肾、肺检验，未发现肿瘤或其他副作用表达。此试验证明CD3-SPIO-CD68靶向造影剂的安全性。
实施例11
先建立大鼠脑卒中模型。取Wistar-Kyoto大鼠，麻醉，结扎颈总动脉，二小时后松开，使血液再灌注。大鼠出现行动受限、平衡能力下降等脑卒中症状。三天后，尾静脉注射实施例4中所述的CD34-SPIO-ICAM1(剂量为7mg靶向药物/千克大鼠体重)。对照组：尾静脉注射无靶向药物的溶液PBS。注射三天后，处死大鼠。制作大脑切片，并免疫组化染色。CD34-SPIO-ICAM1组每个显微镜高倍视野内CD34阳性干细胞数量为对照组的8.2倍。该试验证明CD34-SPIO-ICAM1有效提高心脏内CD34阳性干细胞数量，并集中在脑梗死的边缘区域。在之前试验基础上再加入一组，注射CD34-SPIO-ICAM1同时，在大鼠头部区域绑定一块直径在1cm的磁铁，并在注射后继续绑定24小时。免疫组化染色表明，心脏内CD34阳性干细胞数量进一步提高到CD34-SPIO-ICAM1(无磁铁组)的3.5倍，PBS对照组的28.7倍。此试验证明，磁力靶向进一步提高靶向药物在脑梗死区域内的分部，提高干细胞集聚效率。在此试验基础上，注射三天后不处死大鼠，3周后，对照组大鼠脑卒中后遗症无明显改善。CD34-SPIO-ICAM1(无磁铁组)大鼠具有更好的活动能力和平衡能力。CD34-SPIO-ICAM1(加磁力靶向组)在3个实验组中具有最好的活动能力和平衡能力。三周后处死大鼠，脑切片和免疫组化染色证明CD34-SPIO-ICAM1组大脑的毛细血管数量比对照组明显增多，死亡细胞数量和炎症因子显著减少。此试验证明，CD34-SPIO-ICAM1对脑卒中有治疗作用。磁力靶向进一步提高疗效。大鼠在3周试验过程中未见不良反应和体重下降。4周后处死所有大鼠。取心脏、肝、脾、肾、肺检验，未发现肿瘤或其他副作用表达。此试验证明CD34-SPIO-ICAM1靶向药物的安全性。
实施例12
将CD117抗体和MLC抗体直接通过蛋白质修饰试剂2-亚氨氢氯化硫醇，2-Iminothiolane hydrochloride和4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-1-羧酸磺酸基琥珀酰亚胺酯钠盐(Sulpho-SMCC)偶联，得到抗体靶向药物CD117-MLC。建立大鼠心肌梗死(缺血-再灌注)模型。三天后，尾静脉注射实施例1中所述的CD117-MLC。对照组：尾静脉注射无靶向药物的溶液PBS。注射三天后，处死大鼠。制作心脏切片，并免疫组化染色。CD117-MLC组每个显微镜高倍视野内CD117阳性干细胞数量为对照组的11.2倍。该试验证明CD117-MLC有效提高心脏内CD117阳性干细胞数量，并集中在心肌梗死的边缘区域。在此试验基础上，注射三天后不处死大鼠，4周后，心超测定心功能。对照组左心室射血指数LVEF从基线值平均35％下降到26％。CD117-MLC从基线值平均35％上升到42.7％。心超测定心功能试验完成后，处死所有大鼠。取心脏、肝、脾、肾、肺检验，未发现肿瘤或其他副作用表达。大鼠在4周试验过程中未见不良反应和体重下降。此试验证明CD117-MLC靶向药物的安全性。因为没有SPIO铁颗粒成分，因此该靶向药物无法使用磁力靶向，也无法通过MRI观测，但亦具有疗效。
本发明修复受损组织的抗体靶向药物是由抗体和抗体，或抗体和铁颗粒偶联构成的抗体靶向药物。该靶向药物充分体用人体的自主修复功能，识别和捕获人体内干细胞，靶向集聚至病灶区域。由于靶向药物颗粒微小且可生物降解，其在体内具有良好的穿透性和生物相容性，在血液中可长期稳定循环。它具有主动靶向功能，因此副作用微小。根据不同种类的干细胞特异性和病灶组织特异性，该修复受损组织的抗体靶向药物可以治疗因心肌梗死、慢性心衰、脑卒中、严重肢体缺血所引起的损伤。由于铁颗粒的存在，该修复受损组织的抗体靶向药物可通过外界磁场进行磁力靶向投递以及MRI监测。并且，它还可以作为一种新型的造影剂，通过MRI诊断心血管疾病病灶部位。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。
Claims (10)
1.一种修复受损组织的抗体靶向药物，其特征在于：所述修复受损组织的抗体靶向药物包括干细胞特异性抗体和受损部位特异性抗体，所述干细胞特异性抗体和受损部位特异性抗体通过化学共价键直接偶联或同时偶联到纳米或微米级的铁颗粒上。
2.根据权利要求1所述的修复受损组织的抗体靶向药物，其特征在于：所述干细胞特异性抗体包括CD45、CD117、CD34、CD31、CD90、CD44、CD105、CD29、VEGF、FLK1、SCA1、CD133、Nestin、Neural Tubulin、BMP-4、BMP-2、GATA-4、NKx2.5、SCF其一或多种；所述受损部位特异性抗体包括MLC、MHC、ICAM-1、VCAM-1、Troponin、TNF-alpha、Annexin V、CD3、CD4、CD68其一或多种。
3.根据权利要求1所述的修复受损组织的抗体靶向药物，其特征在于：所述铁颗粒的粒径为1～20000nm，所述铁颗粒与所述干细胞特异性抗体和受损部位特异性抗体的重量比分别为1∶0.00001～1。
4.根据权利要求1所述的修复受损组织的抗体靶向药物，其特征在于：所述铁颗粒是铁磁性、亚铁磁性或超顺磁性铁粉，所述铁粉表面经表面活化剂和表面改性剂处理，并经有机物或无机物修饰和包裹包被、或未经修饰和包裹包被。
5.根据权利要求4所述的修复受损组织的抗体靶向药物，其特征在于：所述铁粉比上表面活化剂或表面改性剂的原料重量比为1∶0.00001～1；所述铁粉和包裹包被物质的原料重量比为1∶0.0001～10。
6.根据权利要求4所述的修复受损组织的抗体靶向药物，其特征在于：所述铁粉的包裹包被材料内载有对组织修复有利的药物和活性因子。
7.根据权利要求6所述的修复受损组织的抗体靶向药物，其特征在于：所述对组织修复有利的活性因子包括VEGF、SCF、BMP4、BMP2、SDF1、IGF、HGF、PDGF、EGF、FGF2其一或多种。
8.根据权利要求1所述的修复受损组织的抗体靶向药物，其特征在于：所述修复受损组织的抗体靶向药物分散在复合溶媒或纯水中成为注射剂，所述修复受损组织的抗体靶向药物比上复合溶媒或纯水的重量比为1∶0.5～100，所述复合溶媒为溶有无机、有机、生物、非生物物质的溶液，所述复合溶媒中纯水与无机、有机、生物、非生物物质的重量比为1∶0～0.2。
9.一种修复受损组织的抗体靶向药物的给药方法，其特征在于：所述修复受损组织的抗体靶向药物包括干细胞特异性抗体和受损部位特异性抗体，所述干细胞特异性抗体和受损部位特异性抗体通过化学共价键同时偶联到纳米或微米级的铁颗粒上；在给药过程中和给药后，外加磁场覆盖病灶区域，所述外加磁场的强度为0.2～10Tesla，作用时间为0.01～100小时。
10.一种磁共振造影剂，其特征在于：所述磁共振造影剂包括干细胞特异性抗体和受损部位特异性抗体，所述干细胞特异性抗体和受损部位特异性抗体通过化学共价键同时偶联到纳米或微米级的铁颗粒上。
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