CN102821856A - 并行分离系统 - Google Patents

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Abstract

一种在分离系统中的方法，该分离系统包括均包括分离模块的并行流体路径。根据本发明，所述方法包括如下步骤：将可调节流动限制器设置在每个流体路径中；通过连续且分开地测量每个流体路径的液力阻力，同时使穿过所有其他流体路径的流体流停止，识别具有最高液力阻力的流体路径；通过连续且分开地调节每个流体路径中的可调节流动限制器，同时使穿过所有其他流体路径的流体流停止，将并行流体路径中的每一个的液力阻力调节成基本上相同，使得所述流体路径的液力阻力等于或高于识别成具有最高液力阻力的流体路径的阻力。

Description

并行分离系统
技术领域
本发明涉及在分离系统中的方法，该分离系统包括均包括分离模块的并行流体路径，并且涉及包括许多并行流体路径的系统，其中，每个并行流体路径包括分离模块。
背景技术
处于并行构造的诸如色谱柱或筒(cartridge)的分离模块的使用可能降低成本并且提高试验性和过程规模(pilot and process scale)生物制造中的灵活性。然而，存在与该构想相关的许多问题。问题中的一个是分离效率将由于并行组件中的单个模块上面的非均匀流而降低。
发明内容
本发明的一个目的是通过实现并行组件中的所有单个模块上面的均匀流而提高分离模块的并行组件的分离效率。
该目的以根据权利要求1的方法和根据权利要求10的系统实现。因此，实现方法和系统，其中，每个并行流体路径的液力阻力(hydraulic resistance)可调节成使得系统的所有流体路径具有基本上相同的液力阻力。
本发明的另一个目的是提供处于并行构造的分离系统，其满足并且超过质量系统的要求，该质量系统使用在活性药物组分、诊断、食物、药物产品和医疗装置的制造和试验中。用于这种质量系统的实例是“良好操作规范”或“GMP”，其概述可影响产品的质量的生产和试验的方面。GMP中的基本原理例如是制造过程需要被清楚地限定和控制。所有关键过程需要验证以确保与规范一致和符合该规范。此外，记录将在制造期间人工地或通过仪器进行，并且这些记录应当使待追踪的批量的完整历史能够以可理解且可取得的形式保持。GMP例如在1938年的食品、药物及化妆品法案(21USC351)的第501(B)节下由管理机构(在美国由美国食品及药物管理局)执行。规章使用短语“现行良好操作规范”(CGMP)以描述这些准则。
本发明的另一个目的是特别地满足在使用处于并行构造的分离系统时归入GMP的验证(validation)要求，诸如过程和清洁验证。
本发明的另一个目的是特别地满足在使用处于并行构造的分离系统时归入GMP的确认(qualification)要求，诸如过程和设计确认(DQ)、组分确认(CQ)、安装确认(IQ)、操作确认(OQ)、过程确认(PQ)。
本发明的又一个目的是特别地满足在使用处于并行构造的自动分离系统时归入GMP的文件编制(documentation)要求，并且尤其是提供满足并且超过验证和确认要求所需的电子数据和记录。
在从属权利要求中描述本发明的又一些合适实施例。
附图说明
图1示意性地示出了根据本发明的一个实施例的包括分离模块的并行组件的分离系统。
图2是根据本发明的一个实施例的本发明的方法的流程图。
图3示出了用于包括三个分离模块的并行组件的一个实例的脉冲响应图表。
图4示意性地示出了根据本发明的一个实施例的包括传感器的分离系统。
图5示出了用于根据图4中示出的实施例的一个实例的脉冲响应图表。
具体实施方式
图1示意性地示出了根据本发明的一个实施例的包括分离模块M1,M2,….Mn的并行组件3的分离系统1。并行组件3包括许多并行流体路径F1,F2,…..Fn。三个流体路径在此处被示出，但是它可为任何数量的并行流体路径。每个流体路径F1,F2,…...Fn包括分离模块M1,M2,…...Mn。根据本发明，每个流体路径F1,F2,…Fn还包括可调节流动限制器R1,R2,….Rn。可调节流动限制器R1,R2,….Rn应当可以完全打开，即，调节到不在其处提供流动限制的位置。合适地，流动限制器还应当可以完全关闭，即，调节成使得完全没有流可经过。可选地或补充地，阀可设置在每个流体路径F1,F2,…Fn中，使得流体路径可为开放或闭合的。分离系统1进一步包括进入并行组件3的入口流体路径5和离开并行组件3的出口流体路径7。入口流体路径5在该实施例中包括泵9、流量计11和压力传感器13。可选地，流量计可定位在并行组件3下游，该流量计示出为流量计11’。在另一个可选实施例中，分离系统中的泵9是计量类型的泵，因此通过从泵转数、排出体积(displaced volume)等的计算而允许输送流率的预先确定。在该替代性方案中，当预先确定流率时，以上描述的流量计11和11’可省略。系统的又一个可选实施例可使用用于系统泵的校准曲线(calibration curve)以消除对系统中的流量计的需要。
分离模块可为填充有多孔基质的色谱柱，其属于固定床的种类。可选地，分离模块可为膨胀或流态化床柱。显而易见的是，本发明还可应用于反应模块和柱，该反应模块和柱在此处包括固定床系统以及膨胀和流态化床系统，其目的在于通过与反应器中的颗粒物体接触而改变、偶联(coupling)或修改物质。
分离模块优选为一次性模块，因此允许便宜标准一次性模块以并行方式的使用以适应特定应用中要求的能力。
单次使用系统(也被称为一次性系统)越来越多地使用在生物过程工业中。例如，诸如色谱系统、过滤器系统或生物反应器系统的分离或反应系统当前已经至少部分地设置为一次性系统。这消除在处理之前、在过程和循环中间或者在常规可重复使用装备所需的重复使用之前的处理之后对清洁和清洁验证的需要。利用一次性系统避免交叉污染。
可调节限制器R1,R2,….Rn的弄湿部分可为对应分离模块本身的部分，并且因此可为一次性的并且具有低成本。可调节限制器的控制单元可为可重复使用的，例如类似夹阀(pinch valve)原理。
图2是根据本发明的一个实施例的本发明的方法的流程图。在下面按顺序描述方法步骤。
S1：完全打开流动限制器R1,R2,…Rn中的一个，并且同时完全关闭所有其他流动限制器，即，将仅存在穿过分离模块M1,M2,….Mn中的一个的流。
S2：调节流率用于液力阻力测量。液力阻力通过使流体线路上面的测量压降与该线路中的实际流率相关而测量，后者可通过流量计测量，或者在计量泵的情况下或在使用校准曲线时可为已知的。在该实例中，流率调节到限定恒定流率。实际上，将通常与并行组件中的模块的数量成比例地调节流率。例如，对于建立有5个模块的系统(该5个模块应当以所有模块上面的100 l/h的系统流率并行地操作)，当进行每个单个模块处的液力阻力的连续识别时和还当随后调节液力阻力时，100/5=20 l/h的流率合适地施加于单个模块。然而，可施加任何恒定流率，只要任何恒定流率允许液力阻力的可预测且可测量的测量和调节，其确保由本发明描述的并行组件的同步。假定遵循该条件，甚至可施加不同的流率，用于测量和调节(多个)液力阻力。优选地，选定的流率实际上将是恒定的，并且在适合于分离模块和并行组件的典型操作流率的范围内。
S3：测量系统(即，开放的唯一流体路径)的液力阻力。液力阻力通过由压力传感器(图1中的压力传感器13)测量开放流体路径上面的压力损失而合适地测量，该压力传感器定位在待特征化的并行流体路径上游。
S3中测量的系统的液力阻力基本上等于流动限制器已经完全打开的流体路径中的分离模块的液力阻力。
S5：完全打开流动限制器R1,R2,….Rn中的另一个，并且完全关闭其他流动限制器。
S6：使流率保持在与S2中相同的恒定水平处。如果流体路径和分离模块上面的压力损失与在更宽范围内的流率成线性比例，则液力阻力可在所述线性范围内在不同流率处测量。然而，实际上，流率将选定到相同恒定水平，用于测量所有并行线路中的阻力。
S7：测量系统的液力阻力，即，包括现在完全打开的流动限制器的流体路径上面的压力损失。该测量现在是包括在该流体路径中的分离模块的液力阻力的测量。
S9：重复步骤S5至S7直到所有流动限制器R1,R2,…Rn已经完全打开，并且分离模块中的每一个的液力阻力已经被单独测量。
S11：确定分离模块M1,M2,…Mn中的哪一个具有最高液力阻力。这通过比较来自以上的S3和S7的测量结果而确定。
S13：调节可调节流动限制器R1,R2,….Rn，使得所有并行流体路径F1,F2,….Fn的液力阻力与具有最高液力阻力的分离模块的液力阻力基本上相同。目的是实现所有并行流体路径中的相同液力阻力。基本上相同在此处仅用于宣告：难以实现完全相同的液力阻力，并且小差别还应当被本发明涵盖。差别不应当大于10%，优选为小于5%，并且最优选为小于2.5%。因此，设置在包括具有最高液力阻力的分离模块的流体路径中的流动限制器不需要调节而是保持打开，并且所有其他流动限制器需要调节成使得每个流体路径中的总液力阻力(即，分离模块和流动限制器的液力阻力)等于具有最高液力阻力的分离模块的液力阻力。当执行调节时，流率保持在与S2和S6中相同的恒定水平处。仅包括待调节的流动限制器的流路径是开放的，并且所有其他流路径是闭合的，并且开放流路径上面的压力损失通过压力传感器观看。开放流体路径的可调节限制器被调节，直到测量的压力损失等于测量用于具有在S3和S5中测量的最高压力损失(换言之，液力阻力)的流体路径的压力损失。通过调节每个流路径中的液力阻力以匹配以上描述的具有最高阻力的流路径的特征，整个并行组件上面的最终压降将分别保持尽可能低和是所需的。可选地，当然可以调节并行组件中的每个流体路径中的液力阻力以匹配液力阻力，其高于最高阻力的流体路径中的测量最高液力阻力。因此，使所有流体路径之间的液力阻力同步的总目的仍将被实现，然而，这将以在操作流率处的系统上面的更高总压降为代价。
以上描述的测量液力阻力的程序的替代性方案将是连续地测量除了一个流体路径之外的所有流体路径的液力阻力，并且附加地测量整个系统的液力阻力，并且使用这些测量(即，用于整个系统的液力阻力减去每个分开地测量的流体路径的液力阻力)，用于还获得最后流体路径的液力阻力。
作为图1中描述的优选实施例(其中，单一压力传感器13用于确定在液力阻力的调节期间的每个和所有流体线路上面的压降)的替代性方案，压力传感器可设置在相应分离模块M1…Mn上游的并行组件3的每个流体路径中以测量流体路径F1..Fn中的压降。然而，本发明的目的是简化调节并行组件所需的仪器和装备，并且因此，并行组件3上游的系统1中的单一压力传感器的使用是优选的。
以上描述的这些方法步骤可合适地为自动的。在该情况下，设置控制系统，其a)测量，存储并且比较用于每个流体线路的关于压降和流率的传感器信号和信息，b)控制连续程序，用于使液力阻力同步，并且c)控制限制器的位置。
以上描述的方法步骤还可在过程循环或过程步骤之间合适地重复。如果流体路径的液力阻力将由于例如分离模块内的色谱基质的老化、变更等而在一段时间之后稍微变化，则该重复可为合适的。
图3示出了用于包括三个分离模块(在此处为色谱柱)的并行组件的一个实例的脉冲响应图表。这只是虚构实例，其示出了并行组件的流体路径中的不同液力阻力可如何影响响应。在此处假设，所有柱具有相同的目标容量(关于容积/柱体积)和关于板高度(plate height)的相同色谱效率。它们应当仅由于它们的单个液力阻力而不同。在图表中示出第一曲线21，并且该第一曲线是额定响应，即，系统中的理想输出脉冲，其中，所有流体路径的液力阻力作为对发送到系统中的脉冲的响应是相等的。第二曲线23是由三个分离模块的并行组件产生的该特定虚构实例中的实际响应，该三个分离模块关于它们的液力阻力是不同步的，并且其中，所有三个模块具有不同的液力阻力。由曲线23示出的分离系统的实际响应指示，当该实际响应偏离理想响应(曲线21)时，不同流体路径的液力阻力是不相等的。第三、第四和第五曲线25a、25b、25c是来自流体路径中的每一个的响应的理论曲线。在此处，清楚的是，第四和第五曲线25b，25c对应于两个流体路径，其具有比对应于第三曲线25a的流体路径大的液力阻力，这通过如下事实是显而易见的：用于曲线25a的平均停留时间小于用于曲线25b和25c的平均停留时间。更小停留时间由与其他两个线路相比的该流体线路上面的更小液力阻力引起。
根据本发明的并行组件中的液力阻力的调节将理想地导致脉冲响应图表，其中，所有曲线将与额定脉冲响应(曲线21)重叠。
图4示意性地示出了根据本发明的一个实施例的包括分离模块M1’,M2’,….Mn’的并行组件33的分离系统31。并行组件33包括许多并行流体路径F1’,F2’,…..Fn’。三个流体路径在此处被示出，但是它可为任何数量的并行流体路径。每个流体路径F1’,F2’,……Fn’包括分离模块M1’,M2’,……Mn’。根据本发明，每个流体路径F1’,F2’,…Fn’还包括以上描述的可调节流动限制器R1’,R2’,….Rn’。分离系统31进一步包括进入并行组件33的入口流体路径35和离开并行组件33的出口流体路径37。入口流体路径35在该实施例中包括泵39、流量计41和压力传感器43。根据本发明的该实施例，每个流体路径F1’,F2’,…Fn’还包括传感器S1,S2,….Sn，并且系统31中的出口流体路径37包括至少一个系统传感器45。传感器S1..Sn和系统传感器45适合于在使分离模块并行地运转时测量每个单个分离模块M1’,M2’,….Mn’上面的停留时间和/或色谱效率，并且同时，这些特征还可借助于系统传感器45在系统水平上测量。因此，由系统传感器45测量的在系统水平上的总响应可与由传感器S1..Sn测量的每个分离模块的单个响应比较。在本发明的可选实施例中，传感器S1,....Sn仅设置在除了一个流体路径之外的所有流体路径中。来自最后流体路径的传感器响应还可通过使用来自系统传感器的响应并且减去其他传感器响应而计算。合适地，这些传感器是测量不同流体特性(诸如例如流率、浓度、力、压力、温度、传导率、pH或光的吸收、反射或发射，例如UV吸收的测量)的一次性探测器。
图5示出了用于根据图4中示出的实施例的一个实例的脉冲响应图表。在该实例中，存在三个流体路径F1’,F2’,F3’和因此三个分离模块M1’,M2’,M3’。指示为51的曲线示出了系统水平上(即，由系统传感器45测量)的实际响应。在此处，停留时间测量为通过曲线上面的积分计算的平均停留时间。在简化程序中，停留时间可从最大脉冲响应(波峰的最大高度)处的停留时间推导出。曲线的前置暗示，并行系统中的一个(或更多个)模块可关于停留时间偏离额定响应，或者至少一个模块可具有示出过度前置的填充床效率。然而，总响应信号不单独给出关于单个模块的状态和曲线的前置的根本原因的详细信息。该信息可仅由来自单个模块的信号提供。指示为53的曲线示出以第一流体路径F1’中的第一传感器S1测量的实际响应。该实际响应因此是来自与系统的其他分离模块M2’,M3’并行地运转时的第一分离模块M1’的实际响应。指示为55的曲线示出以第二流体路径F2’中的第二传感器S2测量的实际响应。该实际响应因此是来自与系统的其他分离模块M1’,M3’并行地运转时的第二分离模块M2’的实际响应。指示为57的曲线示出以第三流体路径F3’中的第三传感器S3测量的实际响应。该实际响应因此是来自与系统的其他分离模块M1’,M2’并行地运转时的第三分离模块M3’的实际响应。对于在此处讨论的实例，所有分离模块具有对称形状的停留时间曲线，但是一个分离模块(第一分离模块M1’)具有减小的平均停留时间。这分别揭示，用于该模块的液力阻力低于其他模块，并且实际流率高于其他模块。因此，子系统水平上的信号的评估给出GMP制造过程所需的并行组件的效率的全面理解。用于单个分离模块的性能以及用于并行组件的总性能(利用传感器45测量)的接受标准可在并行组件的安装时以及在过程之前和在整个过程中被设定和监测。对于色谱模块的并行组件，三个主要参数将被典型地测量和评价：
a)与系统水平上的响应曲线中的平均停留时间相比的、用于并行组件中的每个模块的平均停留时间，
b)关于与系统水平上的用于响应曲线的波峰宽度相比的、用于并行组件中的每个模块的波峰宽度(谱带增宽)的色谱效率，和
c)与系统水平上的响应曲线中的对称相比的、用于并行组件中的每个模块的用于响应曲线的波峰对称。
为了降低本发明中描述的为了控制和测量的系统的复杂性和成本，可使用多路传输(multiplexing)技术。多路传输技术允许来自或到控制系统的共同信号处理通道的组合使用，以便连续地到达和修改例如控制阀的位置。此外，多路传输技术分别允许到发送器或控制系统的传感器信息的连续或同时读取。在本发明中描述的流体线路的液力阻力的连续调节期间，多路传输原理尤其适合于建造控制系统。关于描述用于分离模块的性能监测的传感器信息的读取，由于将在柱模块和系统处监测的脉冲响应信号的相当缓慢的变化，故能够实现为离散传感器信号的连续且循环的读取的多路传输也是可适用的。

Claims (14)

1. 一种在分离系统(1;31)中的方法，所述分离系统(1;31)包括均包括分离模块(M1,M2,…Mn;M1’,M2’,…Mn’)的并行流体路径(F1,F2,…Fn;F1’,F2’,…Fn’)，所述方法包括如下步骤：
将可调节流动限制器(R1,R2,…Rn;R1’,R2’,…Rn’)设置在每个流体路径中；
通过连续且分开地测量每个流体路径的液力阻力，同时使穿过所有其他流体路径的流体流停止，或可选地，连续地测量除了一个流体路径之外的所有流体路径的所述液力阻力，并且附加地测量整个系统的所述液力阻力，并且使用这些测量用于还获得最后流体路径的所述液力阻力，识别具有最高液力阻力的所述流体路径；
通过连续且分开地调节所述流体路径中的所述可调节流动限制器，同时使穿过所有其他流体路径的所述流体流停止，将所述并行流体路径中的每一个的所述液力阻力调节成基本上相同，使得每个流体路径的所述液力阻力等于或高于识别成具有最高液力阻力的所述流体路径的液力阻力。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，识别和调节的所述方法是自动的。
3. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述分离模块(M1,M2,…Mn;M1’,M2’,…Mn’)是色谱柱。
4. 根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其特征在于，所述分离模块(M1,M2,…Mn;M1’,M2’,…Mn’)是一次性的。
5. 根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其特征在于，进一步包括如下步骤：
将相同类型的传感器(S1,S2,…Sn)至少设置在除了一个并行流体路径之外的所述并行流体路径(F1’,F2’,…Fn’)中的每一个中；
利用所述并行流体路径中的所述传感器中的至少一个来测量特征流体特性；
利用定位在所述分离系统(31)的出口中的系统传感器(45)可能地测量相同的特征流体特性；和
比较测量的特征流体特性以评价和/或确认所述分离系统的性能。
6. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述分离系统的评价包括停留时间和/或色谱效率的测量。
7. 根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于，进一步包括将来自所述流体路径中的一个中的至少一个传感器的传感器响应与来自所述系统传感器(45)的传感器响应比较。
8. 根据权利要求5至7中的任一项所述的方法，其特征在于，所述特征流体特性具有如下类型：流体流率、浓度、传导率、pH、力、压力、温度或者光或能量的吸收、反射或消灭的变化。
9. 根据权利要求5至8中的任一项所述的方法，其特征在于，所述传感器响应的比较为了确认、监测或者文件编制所述系统的性能而进行。
10. 一种分离系统，其包括许多并行流体路径(F1,F2,…Fn;F1’,F2’,…Fn’)，其中，每个并行流体路径包括分离模块(M1,M2,…Mn;M1’,M2’,…Mn’)和可调节流动限制器(R1,R2,…Rn;R1’,R2’,…Rn’)，所述分离系统进一步包括测量整个分离系统上面的压力损失的压力传感器(13;43)。
11. 根据权利要求10所述的分离系统，其特征在于，所述分离模块是一次性的。
12. 根据权利要求10或11所述的分离系统，其特征在于，进一步包括至少设置在除了一个并行流体路径之外的所有并行流体路径中的相同类型的一个传感器(S1,S2,…Sn)。
13. 根据权利要求12所述的分离系统，其特征在于，所述传感器(S1,S2,…Sn)是测量传导率或UV吸收的一次性探测器。
14. 根据权利要求10至13中的任一项所述的分离系统，其特征在于，进一步包括测量用于整个分离系统的特征的一个系统传感器(45)。
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