CN102803263B - 用作cb2激动剂的嘌呤化合物 - Google Patents
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Abstract
用于治疗疼痛的式(I)的化合物和药物组合物。
Description
大麻素受体CB1和CB2属于G-蛋白偶联受体类(GPCR)。CB1受体在中枢和外周两者表达,而CB2受体主要在外周,基本上在免疫细胞和组织上表达。
近期已经报道了(Br. J. Pharmacol. (2008) 153, 319-334)CB2受体的药理学的和治疗的潜能,将CB2鉴定为用于治疗疼痛,尤其为炎症性的和神经性疼痛的治疗靶点。
CB2激动剂,尤其是CB2选择性激动剂,提供了用于治疗疼痛的靶点,具有有限的中枢介导副作用。
WO
2004/037823涉及嘌呤化合物及其作为大麻素受体配体,尤其是作为CB1受体拮抗剂的用途。
由于与目前口服药剂相关的副作用,仍然需要开发用于治疗疼痛的替代疗法。
本发明提供了下式的化合物:
其中;
R1为Cl或CH3;
R2为C≡N、-CH2SO2CH3、-CONHCH3、-CH2NR4R5、或–CH2C≡N;
R3为C1-C2烷基、C1-C2氟烷基或C(O)CH3;
R4为H、C(O)CH3、CO2CH3或SO2CH3;和
R5为H或与R4结合形成吡咯烷-2-酮;或其可药用盐。
已经发现本发明的化合物为在体外CB2受体的激动剂。本发明的某些化合物展示出比现有的CB2激动剂更大的疗效。本发明的某些化合物为CB2选择性激动剂。本发明的某些化合物展示了比现有的CB2激动剂更大的CB2选择性。
本发明提供了一种药物组合物,其包含本发明的化合物、或其可药用盐、和可药用的稀释剂或载体。而且,本发明提供了一种药物组合物,其包含本发明的化合物、或其可药用盐、以及可药用的稀释剂或载体和任选地一种或多种治疗成分。
本发明提供了一种用于治疗的化合物或其可药用盐。本发明还提供了一种化合物或其可药用盐,用于治疗疼痛、尤其是骨关节炎疼痛或偏头痛。在本发明的另一方面,其中提供了一种化合物或其可药用盐的用途,该用途在于制造用于治疗疼痛、尤其是骨关节疼痛或偏头痛的药剂。
本发明提供了一种用于治疗疼痛的方法,其包括将有效量的本发明化合物、或其可药用盐给药于需要其的人类或动物。本发明还提供了用于治疗骨关节炎疼痛(osteoarthritic
pain)或偏头痛的方法,其包括将有效量的本发明化合物、或其可药用盐给药于需要其的人类或动物。
优选为将本发明的化合物用于治疗疼痛、尤其是骨关节疼痛或偏头痛。
已经将CB2受体激动剂鉴定为在治疗多发性硬化(multiple
sclerosis)的治疗中具有治疗潜能(Br. J. Pharmacol. (2008) 153,
216-225和J. Biol. Chem. (2008) 283, 13320-13329)。
本发明优选的类别为下式的化合物:
或其可药用盐,其中R2、R3、R4和R5如本文中所定义的。
某些种类的式I或II化合物是优选的。下面列举的选项描述了这样的优选类别:
1)R2为-CH2SO2CH3、-CH2NR4R5或–CH2C≡N;
2)R2为-CH2SO2CH3;
3)R3为甲基、乙基、2-氟乙基或C(O)CH3;
4)R3为甲基或乙基;
5)R4为C(O)CH3或CO2CH3;
6)R5为H;
7)R5为H并且R4为C(O)CH3或CO2CH3;
8)R2为-CH2SO2CH3、-CH2NR4R5或–CH2C≡N;R5为H并且R4 为C(O)CH3或CO2CH3;
9)R2为-CH2SO2CH3、-CH2NR4R5或–CH2C≡N;R5为H;R4为C(O)CH3或CO2CH3;并且R3为甲基、乙基、2-氟乙基或C(O)CH3;
10)R2为-CH2SO2CH3;R3为甲基、乙基、2-氟乙基或C(O)CH3;
11)R2为-CH2SO2CH3;R3为甲基或乙基。
将本发明的各个化合物的可药用盐认为是在本申请的范围之内。
如整个本说明书中所使用的,将被“本文定义的”或“定义于本文中的”基团理解为该基团包括初始发生的和最宽的限定以及该基团的各个和所有的具体限定。
如上面和整个本发明说明书中所使用的,下面的术语除了另行指定外将具有下方的含义:
如本文中所使用的,术语C1-C2烷基是指甲基或乙基。
如本文中所使用的,术语C1-C2氟烷基是指如本文中所定义的C1-C2烷基基团,其中一个或多个氢被氟取代,并包括三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、和2,2,2-三氟乙基。优选的C1-C2氟烷基基团为2-氟乙基。
如本文中所使用的,术语“可药用盐”是指对活的有机体基本无毒的本发明的化合物的盐类。这样的盐类和用于制得这样盐类的通常方法是本领域所已知的。参见,例如P.
Stahl等人, Handbook of Pharmaceutical Salts:
Properties Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH, 2002);和J. Pharm. Sci. 66, 2-19 (1977)。优选的可药用盐类为盐酸盐。
本发明的实施方案包括本文中所提供的实施例,并且尽管所提供的实施例可以为手性或构象形式、或其盐,但本发明的其它实施方案还包括所描述实施例的所有其它立体异构和/或构象形式以及其可药用盐的形式。
如本文中所使用的,术语“CB2选择性激动剂”或“CB2选择性”是指具有对CB2比CB1更大疗效的化合物。优选地,本发明化合物展现为≥50倍的CB2选择性。更优选地,本发明化合物展现为≥100倍的CB2选择性。最优选地,本发明化合物展现为≥500倍的CB2选择性。
优选地,将本发明的化合物配制为通过各种途径给药的药物组合物。优选地,这样的组合物是用于口服给药的。这样的药物组合物和用于制备该药物组合物的方法是本领域中已知的。参见,例如Remington:
The Science and Practice of Pharmacy (A. Gennaro等人主编,第19版,Mack Publishing公司,1995)。
提供下面的反应路线图、制备和实施例来更好地阐述本发明的实施。用于这些反应路线图、制备、和实施例的步骤的合适的反应条件是本领域中已知的,并且反应条件的适当改变,包括替换溶剂和共反应剂,在本领域技术人员的能力之内。
而且,本领域技术人员将理解,在某些情况下,引入各部分的顺序是不重要的。如本领域化学工作者所理解的,制备式I的化合物所要求的步骤的具体顺序取决于合成的具体化合物、起始化合物和被取代部分的相对易变性。本领域技术人员将理解,并不是所有的取代基都与所有的反应条件相容。通过本领域熟知的方法可以在合成中方便的点处对这些化合物进行保护或修饰。
合适的保护基团包括在T.W. Greene, “Protective
Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and
Sons, New York, N.Y., 1991中所记载的那些,后文中将其称为“Greene”。Greene指出本领域技术人员所使用的用于合适的保护基团的“保护”和“去保护”的适当条件。
还可以将本发明的中间体和终产物进一步纯化,如果需要的话,通过通常的技术,如重结晶或通过固态载体如硅胶或氧化铝进行层析。
借助于IUPAC命名功能,利用Symyx Version
3.1.NET来得到本发明的化合物的名称。
将本文中所使用的缩写定义如下:“Brine”是指饱和氯化钠水溶液;“BSA”是指牛血清白蛋白;“DDQ”是指2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌;“EDTA”是指乙二胺四乙酸;“GDP”是指鸟苷二磷酸;“HEPES”是指4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸;“MCPBA”是指间氯过氧苯甲酸;“MeOH”是指甲醇;“THF”是指四氢呋喃;“tBOC”是指叔丁氧基羰基。
反应路线图1
可以根据如反应路线图1所示的反应制备式(I)的化合物。
在步骤1中,4,6-二氯-2-甲基-嘧啶-5-基胺与胺(1)发生取代反应以提供二氨基嘧啶(2)。可以在合适的碱如三乙胺或二异丙基乙胺存在下,在溶剂如乙醇或异丙醇中,在升温如约90-160℃下,优选在密封管中进行该反应。替换地,可以利用微波辐射完成该反应。
在步骤2中,可以在酸催化剂如二氧化硅上的氯化铁或对甲苯磺酸存在下,由二氨基嘧啶(2)和苯甲醛(3)形成亚胺。该反应在合适的溶剂如1,4-二氧六环或甲苯中,在升温如约70-110℃下发生。在不存在二氧化硅时,可以加入分子筛以从该反应中除水。在过滤除去固体和浓缩之后,可以在合适的溶剂如二氯甲烷中、在氧化剂如DDQ存在下、在合适的温度如约-30-40℃下完成该亚胺的氧化环化以给出6-氯嘌呤(4)。
在步骤3中,6-氯嘌呤(4)经历了与哌嗪(5)的取代反应以提供式(I)的化合物。可以在合适的碱如三乙胺或二异丙基乙基胺存在下、在溶剂如甲醇、乙醇或异丙醇中、在升温如约50-100℃下进行该反应。替代地,可以利用微波辐射完成该反应。
本领域技术人员将意识到可以利用合适的保护基团如tBOC保护存在于哌嗪部分中的胺官能团。在步骤3的取代之后,随后可以移去该保护基团并进行该胺的酰化或烷基化以进一步制得式(I)的化合物。类似地,当R2包含胺官能团时,可以利用合适的保护基团如tBOC基团在上述反应顺序中保护所述胺。随后可以将其去保护并酰化或磺酰化以制得本发明另外的化合物。
另外,一些官能团可以在合成路线中的各个步骤经历另外的反应。例如,可以利用磷酰氯使乙酰胺中间体(其中R2 =
C(O)NH2)转化为腈。
反应路线图2
在反应路线图2中描述了用于制备式(9)化合物的方法。
在步骤1中,基本上如上方反应路线图1的步骤2所述,使6-氯-2-甲基-N4-(2-甲硫基乙基)嘧啶-4,5-二胺(6)与苯甲醛(3)反应以提供烷硫基嘌呤(7)。
在步骤2中,将烷硫基嘌呤(7)氧化为烷基磺酰基嘌呤(8)。该反应在合适的氧化剂如MCPBA存在下、在合适的溶剂如二氯甲烷中、在合适的温度如约0-40℃下进行。
在步骤3中,基本上如上方所示的反应路线图1的步骤3中所述,使氯代烷基磺酰基嘌呤(8)经过与合适的取代的哌嗪(5)的取代反应以提供哌嗪基嘌呤(9)。
反应路线图3
在反应路线图3中描述了合成式(9)的化合物的替代路线。
在步骤1中,在合适的溶剂如苯甲醚中、在升温如约120-150℃下、在约3-6天的时间中,6-氯-2-甲基-N4-(2-甲硫基乙基)嘧啶-4,5-二胺(6)与苯甲醛(3)和哌嗪(5)结合在一起以提供烷硫基哌嗪基嘌呤(10)。
在步骤2中,将烷硫基哌嗪基嘌呤(10)氧化为式(9)的砜。该反应在合适的溶剂例如THF和MeOH混合物中,利用过一硫酸氢钾复合盐(Oxone®)的水溶液、在合适的温度如约0-60℃下发生。替代地,可以利用MCPBA将烷硫基氧化。
制备1
6-氯-2-甲基-N4-(2-甲硫基乙基)嘧啶-4,5-二胺
在90℃下,将4,6-二氯-2-甲基-嘧啶-5-胺(46.0 g, 0.258
mol)、2-(甲硫基)乙胺(40.05
g, 0.439 mol)和三乙胺(53.3 g, 0.517 mol)的异丙醇(500 mL)溶液加热30小时。将该反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(2 L)中并用水(2×500 mL)和饱和氯化钠水溶液(500 mL)洗涤。利用固体硫酸钠干燥有机层、过滤并蒸发以获得棕色固体。在硅胶柱上利用乙酸乙酯洗脱来纯化该残余物以给出该标题化合物(56 g)。ES/MS (m/z) 233 (M+1)。
通过基本上按照如制备1中所描述的过程,利用合适的胺和4,6-二氯-2-甲基-嘧啶-5-胺制备下表中的二氨基嘧啶。借助于硅胶层析法,利用二氯甲烷/甲醇、乙酸乙酯/己烷(制备6)、或丙酮/己烷类(制备8)的洗脱液来纯化。
制备9
6-氯-8-(2-氯苯基)-2-甲基-9-(2-甲硫基乙基)嘌呤
将在1,4-二氧六环(15 mL)中的6-氯-2-甲基-N4-(2-甲硫基乙基)嘧啶-4,5-二胺(1.63 g, 0.007
mol)、2-氯苯甲醛(1.96
g, 0.014 mol)和SiO2上15%的FeCl3(4.89 g)的混合物加热至100℃,进行16小时。将该反应冷却并通过硅藻土过滤以除去二氧化硅。在减压下将滤液浓缩以给出残余物。将该残余物溶于干燥的二氯甲烷(10 mL)中并在0℃下加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(1.58 g, 0.007 mol)。在室温下将该反应混合物搅拌2小时。利用二氯甲烷将该反应混合物稀释,并利用1 N氢氧化钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。通过无水硫酸钠干燥有机层、过滤并浓缩以给出残余物。在硅胶柱上利用乙酸乙酯:己烷(15:85)洗脱来纯化该残余物以给出该标题化合物(1.9 g)。ES/MS
m/z 353 (M+1)。
通过基本上按照如制备9中所描述的过程,利用合适的二氨基嘧啶和合适的苯甲醛制备下表中的苯基嘌呤。借助于硅胶层析法,利用乙酸乙酯:己烷、二氯甲烷:甲醇、或己烷:丙酮的洗脱液来纯化。
制备15
2-[6-氯-8-(2-氯苯基)-2-甲基-嘌呤-9-基]乙酰胺
将在甲苯(50 mL)中的2-[(5-氨基-6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基)氨基]乙酰胺(2.2 g, 0.01 mol)、2-氯苯甲醛(2.86 g, 0.02 mol)、对甲苯磺酸(0.2 g)和分子筛(1.0 g)的混合物加热回流16小时。冷却并通过硅藻土过滤将该分子筛除去。在减压下将该滤液浓缩以得到残余物。将该残余物溶于干燥的二氯甲烷(50 mL)中并在0℃下加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(2.3 g, 0.01 mol)。使其加热至室温并搅拌2小时。利用二氯甲烷稀释该反应混合物,利用1 N氢氧化钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。利用无水硫酸钠干燥有机层、过滤并浓缩以给出残余物。在硅胶柱上利用二氯甲烷:甲醇(98:2)来纯化该残余物,以提供该标题化合物(0.3 g)。ES/MS
m/z 336 (M+1)。
通过基本上按照如制备15中所描述的过程,利用合适的二氨基嘧啶和2-氯苯甲醛制备下表中的苯基嘌呤。
制备17
2-[6-氯-8-(2-氯苯基)-2-甲基-嘌呤-9-基]乙腈
在110℃下,将2-[6-氯-8-(2-氯苯基)-2-甲基-嘌呤-9-基]乙酰胺(0.3 g, 0.8 mmol)和磷酰氯(2.5 mL)的溶液加热16小时。利用碳酸氢钠水溶液淬灭该反应并利用二氯甲烷萃取。利用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机物。利用无水硫酸钠干燥有机层、过滤并浓缩以给出该标题化合物(0.2 g)。ES/MS m/z 318 (M+1)。
制备18
6-氯-8-(2-氯苯基)-2-甲基-9-(2-甲磺酰基乙基)嘌呤
将间氯过氧苯甲酸(2.4
g, 0.014 mol)加入6-氯-8-(2-氯苯基)-2-甲基-9-(2-甲硫基乙基)嘌呤(1.98 g, 5.0 mmol)的二氯甲烷(15 mL)溶液中并加热回流6小时。将反应混合物冷却,利用饱和碳酸氢钠溶液淬灭,并利用乙酸乙酯萃取。利用无水硫酸钠干燥有机层、过滤并在减压下浓缩以给出残余物。在硅胶柱上利用二氯甲烷:甲醇(98:2)来纯化该残余物以得到该标题化合物(1.95 g)。ES/MS
m/z 385 (M+1)。
制备19
1-(2-氟乙基)哌嗪二盐酸盐
将N-叔丁氧基羰基哌嗪(1.600 g, 8.590
mmol)、碳酸钾(3.56 g, 25.77 mmol)、碘化钠(催化剂)(10 mg, 66.7 µmol)、1,4-二氧六环(20 mL)和1-溴-2-氟乙烷(704.0 µL 9.45
mmol)装入反应容器中。在回流温度下,加热该混合物并搅拌过夜。反应完成时,冷却至室温并在减压下浓缩。利用乙酸乙酯和水将所得的残余物分开。分离出有机层并通过无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩以给出纯的4-(2-氟乙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。GC-MS m/z 232
(M)。
在室温、氮气下,将1,4-二氧六环(21.52 mL, 86.1
mmol)中的4 N HCl加入4-(2-氟乙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.00 g, 8.61
mmol)的干燥二氯甲烷(60 mL)的搅拌的溶液中。在氮气下搅拌过夜。在减压下将该反应浓缩以给出该标题化合物(1.78
g)。ES/MS m/z 133 (M+1)。
实施例1
8-(2-氯苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-9-(2-甲磺酰基乙基)嘌呤盐酸盐
在90℃下,将在乙醇(15 mL)中的6-氯-8-(2-氯苯基)-2-甲基-9-(2-甲磺酰基乙基)嘌呤(0.3
g, 0.0007 mol)、N-甲基哌嗪(0.08
g, 0.0008 mol)和三乙胺(0.08 g, 0.0008 mol)的溶液加热16小时。冷却并在减压下浓缩该反应混合物。将该残余物溶于干燥的二氯甲烷中并利用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。利用无水硫酸钠干燥有机层、过滤并浓缩以给出残余物。在硅胶柱上将二氯甲烷:甲醇(96:4)用作洗脱液来纯化该残余物,以得到8-(2-氯苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-9-(2-甲磺酰基乙基)嘌呤(0.24 g)。ES/MS m/z 449 (M+1)。
在0℃下,将HCl(2.0 M乙醚溶液)(0.018 g, 0.0005
mol, 1.0 eq)加入8-(2-氯苯基)-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-(2-(甲磺酰基)乙基)-9H-嘌呤(0.24 g, 0.0005 mol)的乙醚(4 mL)溶液中,并在室温下搅拌2小时。过滤沉淀物并利用乙醚洗涤,在真空下干燥以提供为白色固体的该标题化合物(0.15
g)。ES/MS m/z 449 (M+1)。
通过基本上按照如实施例1中所描述的过程,利用合适的取代的哌嗪和取代的6-氯嘌呤制备下表中的苯基哌嗪基嘌呤。
制备24
8-(2-氯苯基)-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-(2-甲硫基乙基)嘌呤
在2 L圆底烧瓶中,将6-氯-2-甲基-N4-(2-(甲硫基)乙基)嘧啶-4,5-二胺(28.1 g, 120.7
mmol)和N-甲基哌嗪(14.76
ml, 132.81 mmol)溶于甲氧基苯中。一次性加入2-氯苯甲醛(20.38 mL, 181.1 mmol),升温至140℃并保持这个温度4天。冷却反应混合物并在减压下浓缩。利用2 N氯化氢水溶液(200 mL)稀释所得的油并利用二氯甲烷(500 mL)洗涤。丢弃有机层。利用氢氧化钠溶液处理水层直到达到pH=14。萃取至二氯甲烷中。利用无水硫酸钠干燥该有机物、过滤并浓缩以给出为棕色油的该标题化合物(43 g)。ES/MS m/z 417 (M+1)。
实施例11
8-(2-氯苯基)-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-(2-甲磺酰基乙基)嘌呤盐酸盐
将8-(2-氯苯基)-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-(2-甲硫基乙基)嘌呤(38.5 g, 92.3 mmol)溶于四氢呋喃(277
mL)和甲醇(277 mL)的溶液中。制备过一硫酸氢钾复合盐(Oxone®)(79.5
g, 129.3 mmol)在水(554 mL)中的溶液。在5分钟的时间内加入过一硫酸氢钾复合盐溶液(300 mL)并搅拌30分钟。然后加入另外的过一硫酸氢钾复合盐溶液(150
mL,然后30分钟后再50 mL)。最后添加完之后将该反应混合物搅拌30分钟。加入固体焦亚硫酸钠(metabisulfite,49.1 g, 258.5 mmol)并在室温下搅拌该混合物过夜。加入碳酸氢钠水溶液(400
mL)并萃取至乙酸乙酯(3 × 1 L)中。利用无水硫酸钠干燥合并的有机层、过滤并浓缩以得到橙色残余物。在硅胶柱上利用1:1二氯甲烷-己烷中的5-50%乙醇作为洗脱液纯化该残余物。合并并蒸发出合适的级分以得到固体。利用乙醚使固体变碎并在真空下干燥以得到8-(2-氯苯基)-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-(2-甲磺酰基乙基)嘌呤(11.4
g)。ES/MS m/z 449 (M+1)。
使8-(2-氯苯基)-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-(2-甲磺酰基乙基)嘌呤(11.3 g, 25.2 mmol)悬浮于乙醇(150
mL)中并加入1 N氯化氢水溶液(6.29
mL, 25.2 mmol, 1 eq)。使该混合物搅拌过夜并在减压下浓缩。通过过滤收集沉淀的固体、利用丙酮洗涤并在真空下干燥以得到该标题化合物(10.6
g)。ES/MS m/z 449 (M+1)。
实施例12
2-[8-(2-氯苯基)-6-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲基-嘌呤-9-基]乙胺盐酸盐
在0℃下,将三氟乙酸(3 mL)加入N-[2-[8-(2-氯苯基)-6-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲基-嘌呤-9-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.6 g, 1.2 mmol)的二氯甲烷(3 mL)溶液中,并在室温下搅拌2小时。利用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭该反应混合物,并利用二氯甲烷萃取。利用无水硫酸钠干燥有机层、过滤并浓缩以给出残余物。在硅胶柱上利用二氯甲烷-甲醇(96:4)作为洗脱液纯化该残余物,以给出2-[8-(2-氯苯基)-6-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲基-嘌呤-9-基]乙胺 (0.3 g)。ES/MS m/z 400
(M+1)。
在0℃下,将HCl (2.0 M乙醚溶液) (0.027 g, 0.7 mmol)加入2-[8-(2-氯苯基)-6-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲基-嘌呤-9-基]乙胺(0.3 g, 0.7 mmol)与乙醚(5 mL)的混合物中,并在室温下搅拌2小时。通过过滤收集沉淀物并利用乙醚洗涤。在真空下干燥以给出为白色固体的该标题化合物(0.25
g)。ES/MS m/z 400 (M+1)。
实施例13
N-[2-[8-(2-氯苯基)-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘌呤-9-基]乙基]氨基甲酸甲酯盐酸盐
在0℃下,将三氟乙酸(5 mL)加入N-[2-[8-(2-氯苯基)-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘌呤-9-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.51 g, 0.001 mol)的二氯甲烷(5 mL)溶液中。使该反应加热至室温并搅拌2小时。利用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭该反应混合物并然后利用二氯甲烷萃取。利用无水硫酸钠干燥有机层、过滤并浓缩以给出2-[8-(2-氯苯基)-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘌呤-9-基]乙胺(0.39 g)。ES/MS m/z 386
(M+1)。
在0℃下,将氯甲酸甲酯(0.25 g, 0.0027
mol)加入2-[8-(2-氯苯基)-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘌呤-9-基]乙胺(0.39 g, 0.0010
mol)和吡啶(4.0 mL)的干燥二氯甲烷(4 mL)溶液中。使升至室温并搅拌2小时。利用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭该反应混合物,并然后利用二氯甲烷萃取。利用无水硫酸钠干燥有机层、过滤并浓缩以给出残余物。在硅胶柱上利用二氯甲烷:甲醇(97:3)作为洗脱液纯化该残余物以给出N-[2-[8-(2-氯苯基)-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘌呤-9-基]乙基]氨基甲酸甲酯(0.3 g)。ES/MS m/z 444
(M+1)。
在0℃下,将HCl (2.0 M乙醚溶液) (0.024 g, 0.0006 mol)加入N-[2-[8-(2-氯苯基)-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘌呤-9-基]乙基]氨基甲酸甲酯(0.3 g, 0.0006
mol)的乙醚(6 mL)溶液中,并在室温下搅拌2小时。过滤沉淀物、利用乙醚洗涤并在真空下干燥以给出为白色固体的该标题化合物(0.28 g)。ES/MS m/z 444 (M+1)。
通过基本上按照如实施例13所述的过程由N-[2-[8-(2-氯苯基)-6-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基-嘌呤-9-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯或N-[2-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-8-(2-氯苯基)-2-甲基-嘌呤-9-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯起始制备下表中的实施例。去保护并与氯甲酸甲酯、甲磺酰氯或乙酸酐反应。
CB1和CB2的体外功能测试
利用SPA基GTP-γ-35S结合鉴定法以激动剂方式测试举例的化合物。在由20 mM HEPES、100 mM NaCl、5 mM
MgCl2(室温下pH 7.4)组成的测试缓冲剂中制备所有的测试组分。在含有BSA(最终0.125%)的测试缓冲剂中完成半对数化合物稀释。在96孔板模式下,采用全膜捕获技术用于CB1测试和采用上述抗体捕获技术的改性(DeLapp等人. J
Pharmacol Exp Ther 289:946-955, 1999)用于CB2测试,来测定GTP-γ-35S结合。所有培育都在室温下进行。
CB1:
将hCB1-CHO膜、GDP (最终1μM)和皂苷(最终10 μg/mL)加入测试缓冲剂中并搅匀。将稀释的化合物、GTP-γ-35S(最终500 nM)和膜加至测试平板并培育30分钟。然后,加入1mg/孔的Wheatgerm
Agglutinin SPA颗粒,并将该平板密封、涡旋并再培育一小时。然后以700 x g将平板离心10分钟并利用闪烁记数器每孔计数1分钟。
CB2-Sf9:
将hCB2-Sf9膜和GDP(最终1μM)加至测试缓冲剂中并搅匀。将稀释的化合物和膜加至该测试平板并预培育15分钟。然后,加入GTP-γ-35S(最终500 nM)并另外培育35分钟。接下来加入含有Nonidet P40清洁剂(最终0.2%)、抗Gi抗体(最终1:362的稀释)和1.25 mg抗兔抗体闪烁亲近测试颗粒的混合物。然后将该平板密封、涡旋、再培育2小时,如对CB1那样离心和计数。
为了分析数据,首先从所有孔中除去背景。通过将激动剂/反向激动剂的剂量响应数据相对于全部激动剂(methanandamide)的响应进行标准化来确定百分比激动剂功效。利用与Activity Base和XLFit3的4-参数逻辑简化拟合来分析数据。
基本上如上所述测试所有的举例化合物,并且发现各化合物对CB2的相对EC50值≤100 nM。实施例2对CB2的相对EC50值为17.2 nM,而对CB1为5560
nM。实施例16对CB2的相对EC50值为13.5 nM,而对CB1为>100000
nM。
因此,本发明的化合物显示出在体外的CB2活性。进一步地,本发明的化合物显示出对CB2的选择性好于CB1,并因此提供了对中枢介导的副作用的有限的可能性。
来自人类和大鼠的CB2受体的3H-CP55940的替代
通过最小的改性来利用Felder等人(Mol.
Pharmaocol. 48:443-450, 1995)的方法。具体地,通过离心分离来洗涤来自稳定地或瞬时地表达人类或大鼠的CB2受体的细胞的膜匀浆,并稀释至50 mM Tris HCl (pH 7.4)、5 mM MgCl2、2.5
mM EDTA和0.1% BSA缓冲剂中。将3H-CP55940的特异性结合限定为1 μM CP55940。在1%二甲基亚砜存在下,在一定浓度范围的Tris、MgCl2、EDTA、BSA缓冲剂中,通过在室温下、体积为300 μl、培育90分钟来测试化合物替代特异性3H-CP55940结合的能力。将用在水中的0.5%聚乙烯吡咯烷酮、0.1%聚山梨醇酯20预处理的Unifilter96孔微孔板用冷Tris缓冲剂洗涤三次。然后,在临近结束该培育之前,通过快速过滤和利用冷Tris缓冲剂的三次200 μl的洗涤,将该反应混合物转移至该过滤器平板。当该过滤器平板被干燥之后,将Microscint 20加至每个孔,密封该平板并计数以确定每分钟的分解(disintegrations)。绘制替代曲线并利用Graphpad Prism确定所得的Ki值。
实施例3具有人类受体的Ki值为27.8 nM,大鼠受体的Ki值为12.6 nM。实施例2具有人类受体的Ki值为28.4 nM,大鼠受体的Ki值为48.7 nM。
因此,本发明的化合物显示为在体外结合至人类和大鼠两者的CB2受体。
Monoiodoacetate
(MIA,单碘乙酸盐)模型
对于所有研究,将在注射MIA时约为8周龄大的雄性Lewis大鼠用于在MIA模型中测定疼痛。将这些大鼠以每笼2只或3只分组存放,并保持在恒定温度下并进行12小时光亮/12小时黑暗循环。除了数据采集期间之外,动物们可以在所有时间中具有自由饮食和喝水的途径。
在标准MIA模型中,向每只大鼠的右膝盖注射50μl盐水中的0.3 mg MIA并向左膝盖注射50μl盐水。在注射MIA之后的不同时间(通常不在MIA注射后的10天内),利用双足平衡测试测试疼痛。这样测得了注射MIA和盐水的膝盖之间的后肢承受重力的差别,并且每个测定都是3次分别测定的平均结果,每次测试都经过1秒。
对于针对CB2激动剂的研究,将大鼠随机分成剂量组(n=5或6)并然后将调查的化合物给药一次。为每只大鼠给药交错15分钟,并在用药后的预定时间(通常2小时),利用双足平衡测试测定疼痛。研究按惯例针对4组进行,赋形剂组(水中的1%羧甲基纤维素和0.25%山梨醇酯80)和3种化合物组(其可以是单次给药单独的化合物或3次给药同一种化合物)。结果报道为注射盐水和MIA的膝盖之间承受重量的差别,并且在赋形剂处理过的和化合物处理过的动物之间进行统计比较以评估该模型中化合物对膝盖疼痛的效果。
基本上如上所述,测试实施例1,并发现,相对于赋形剂,0.3和1 mg/kg的剂量降低了疼痛。基本上如上所述,测试实施例17,并发现,相对于赋形剂,0.1、0.3和1 mg/kg的剂量降低了疼痛。
因此,显示本发明的化合物在治疗疼痛中、特别是关节疼痛中是有用的。
硬脑膜血浆蛋白渗出( Plasma Protein Extravasation,PPE)的动物模型
利用戊巴比妥钠(腹腔内65 mg/kg)使雄性Harlan
Sprague-Dawley大鼠(250-350 g)麻醉并利用设置在-2.5
mm处的切齿棒(incisor bar)使其置于立体定位架(David Kopf仪器)。在切开中线羽状三辐骨针头皮之后,沿着颅骨钻两对两侧的孔(向后3.2
mm,向两侧1.8和3.8
mm,全部都参照前囱来协调)。沿着两个半球中的孔洞将不锈钢刺激电极对(在除了尖端之外是绝缘的)(Rhodes
Medical Systems公司)下降到9.2 mm的深度。
暴露股静脉并以1 mL/kg的用药量静脉注射(i.v.)一定剂量的测试化合物。静脉注射后约8分钟,再静脉注射20
mg/kg剂量的异硫氰酸荧光素牛血清白蛋白(FITC-BSA)。该FITC-BSA起到蛋白渗出标记的作用。该测试化合物注射后十分钟,利用具有PSIU6光电隔离单元(Grass-Telefactor)的Model
S48 Grass Instrument Stimulator以1.0 mA(5 Hz,持续5毫秒)的电流强度刺激左边三叉神经节5分钟。
替换地,通过管饲法以2 mL/kg的剂量为禁食过夜的大鼠口服测试化合物。约50分钟后,将这些动物麻醉并置于如上所述的立体定位架中。口服用药60分钟后,为这些动物服用FITC-BSA(静脉注射20
mg/kg)。口服用药1小时后,如上所述地刺激这些动物。
刺激后五分钟,通过驱血法利用40 mL盐水使这些动物安乐死。移掉颅骨顶部以帮助收集硬脑膜。将该膜样品从两个半球除去、用水冲洗并平铺在显微镜载玻片上。一旦干了,利用70%甘油/水溶液将该组织盖上盖玻片。
荧光显微镜(Zeiss)装有光栅单色仪并且分光光度仪用于量化各样品中FITC-BSA的量。使用约490 nm的激发波长并测定了535 nm的发射强度。该显微镜装有机械化的载物台并还与个人电脑相连。这样有利于在每个硬脑膜样品的25点(500 mm的间隔)上的荧光测试中电脑控制该载物台移动。通过电脑确定该测试的平均和标准方差。
所述三叉神经节的电刺激所诱导的溢出是身体同侧效应(即仅发生于该三叉神经节被刺激的硬脑膜的一侧)。这使得将另一半(未受刺激)的硬脑膜用作参照。计算出来自刺激一侧的硬脑膜中的溢出物的量与未受刺激一侧的溢出物的量的比。仅服用盐水的参照动物得到约2.0的比。相比之下,有效防止从刺激一侧的硬脑膜中溢出的化合物得到约1.0的比。
基本上如上所述,测试实施例1并发现,口服用药2小时后10 mg/kg下的溢出物比为1.12。基本上如上所述,测试实施例7并发现,口服用药2小时后10 mg/kg下的溢出物比为1.18。
因此,本发明的化合物显示为对疼痛、尤其是偏头痛的治疗是有用的。
Claims (12)
1.下式的化合物:
其中
R1为Cl或CH3;
R2为C≡N、-CH2SO2CH3、-CONHCH3、-CH2NR4R5或–CH2C≡N;
R3为C1-C2烷基;C1-C2氟烷基或C(O)CH3;
R4为H、C(O)CH3、CO2CH3或SO2CH3;和
R5为H或与R4结合形成吡咯烷-2-酮;或其可药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐,其中R1为Cl。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐,其中R2为-CH2SO2CH3、-CH2NR4R5或–CH2C≡N。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐,其中R2为-CH2SO2CH3。
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐,其中R3为甲基、2-氟乙基或C(O)CH3。
6.根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐,其中R3为甲基。
7.根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐,其中R5为H并且R4为C(O)CH3或CO2CH3。
8.根据权利要求1所述的化合物,其为8-(2-氯苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-9-(2-甲磺酰基乙基)嘌呤或其可药用盐。
9.一种药物组合物,其包含根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其可药用盐和可药用的稀释剂或载体。
10.根据权利要求9所述的药物组合物,其还包含一种或多种治疗成分。
11.根据权利要求1-8中任一项的化合物或其可药用盐在制造用于治疗需要其的人类或动物的疼痛的药剂中的用途。
12.根据权利要求11的用途,其用于治疗骨关节炎疼痛或偏头痛。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US31953210P | 2010-03-31 | 2010-03-31 | |
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