CN102795975B - 三白脂素结构简化物，其制法和其药物组合物与用途 - Google Patents

三白脂素结构简化物，其制法和其药物组合物与用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了三白脂素结构简化物，其制法和其药物组合物与用途。具体涉及式I所示的通式(I)化合物或其异构体及其盐类，这类化合物的制备方法。一种新的药物组合物，包括有效剂量的式I化合物和药效学上可接受的载体。本发明还公开这类化合物用于制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。所述的肿瘤包括神经胶质母细胞瘤、黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、口腔表皮癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、直肠腺癌。

Description

三白脂素结构简化物，其制法和其药物组合物与用途
技术领域
本发明涉及新的三白脂素结构简化物，其制备方法，含它们的药物组合物，及其作为药物，尤其作为抗肿瘤药物的用途，属于医药技术领域。
背景技术
目前认为，由于大多数实体瘤的血管存在结构与功能方面的异常，无法满足肿瘤细胞快速生长对营养成分和氧的需求，导致实体瘤产生特殊的低氧及酸性微环境，进而促使癌细胞对缺氧产生适应反应，缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)由于细胞内氧含量改变而引发一系列反应中起调控作用的转录因子，是癌细胞在缺血条件下依然存活的重要因素。免疫组织化学研究证实，HIF-1α在人和动物的多种实体瘤及其转移灶中高表达，而在癌旁正常组织及良性肿瘤中检测不到(CancerResearch.，2000；60(17)：4693.)最新研究结果显示HIF-1α是70余种缺氧诱导基因的关键上游转录因子，它可以上调下游靶基因的表达包括VEGF(CancerResearch.，2002；62(17)：5089)，多药耐药基因(MDR1)等(CancerResearch.，2002；62(12)：3387.)。因而HIF-1α的过表达不仅可促使肿瘤的组织的血管形成、它还可降低肿瘤对化疗的敏感性，诱发肿瘤细胞对抗癌药物的耐药，并与临床分级，放化疗失败及转移和预后密切相关(CancerRes.，2001；61；2911)。显然，选择HIF-1作为肿瘤治疗的靶点比选择单一或少数几种缺氧诱导基因如VEGF及其受体更具临床应用价值，因而开发特异性的以HIF-1α为靶点的药物已成为肿瘤治疗的新热点。
三白脂素-8(manassantinA，saucernetin-8)和三白脂素-7(manassantinB，saucernetin-7)是从中药三白草中分离得到的双木脂素类化合物(中草药，2001，32(1)，9-11)。近期文献报道三白脂素-8，三白脂素-7和三白脂素-7′都对人乳腺癌T47D细胞中的HIF-1α表达具有很强的选择性抑制作用，其抑制活性为IC503nmol。并对多种缺氧诱导的CDKN1A，VEGF和GLUT-1基因也有很强的抑制活性(J.Nat.Prod.，2004，67，767-771；Biochem.Biophy.Res.Commun.，2005，333，1026-1033.)，但这类，提取分离困难，因而来源有限。另外天然产物结构复杂，通过合成的方法制备困难。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供具有优良疗效且毒性低的具有HIF-1α抑制作用的一类新化合物。
本发明要解决的另一技术问题是提供这类化合物的制备方法。
本发明要解决的又一技术问题是提供含有这类化合物的药物组合物。
本发明要解决的再一技术问题是提供这类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
为解决本发明的技术问题，采用如下技术方案：
1.通式(I)化合物或其异构体及其盐类
R1选自氢，C1-4直链或支链烷基，三卤甲基，C1-4直链或支链烷氧基，三卤甲氧基，卤素；
R2选自氢，C1-4直链或支链烷基；
R3选自氢，羟基，O＝；
R4和R5独立的选自氢，C1-4直链或支链烷基，三卤甲基，C1-4直链或支链烷氧基，三卤甲氧基，羧基，COOC1-4直链或支链烷基，C1-5直链或支链烷酰基，卤素，羟基；
或者R4和R5形成-OCH2O相连成环。
优选的R1选自氢，C1-2直链或支链烷基，三卤甲基，C1-2直链或支链烷氧基，三卤甲氧基，卤素；
优选的R2选自氢，C1-2直链或支链烷基；
优选的R3选自氢，羟基，O＝；
优选的R4和R5独立的选自氢，C1-2直链或支链烷基，三卤甲基，C1-2直链或支链烷氧基，三卤甲氧基，羧基，COOC1-2直链或支链烷基，C1-5直链或支链烷酰基，卤素，羟基；
或者R4和R5形成-OCH2O相连成环。
优选的式(I)化合物，包括但不限定于式(Ia)所示
其中环戊烷环上1，3位取代基为顺式取代，7位，7′位，8位，8′位手性中心的构型可分别为R或S构型；
R1选自氢，C1-4直链或支链烷基，三卤甲基，C1-4直链或支链烷氧基，三卤甲氧基，卤素；
R2选自氢，C1-4直链或支链烷基；
R3选自氢，羟基，O＝；
R4和R5独立的选自氢，C1-4直链或支链烷基，三卤甲基，C1-4直链或支链烷氧基，三卤甲氧基，羧基，COOC1-4直链或支链烷基，C1-5直链或支链烷酰基，卤素，羟基；
或者R4和R5形成-OCH2O相连成环。
优选的R1选自氢，C1-2直链或支链烷基，三卤甲基，C1-2直链或支链烷氧基，三卤甲氧基，卤素；
优选的R2选自氢，C1-2直链或支链烷基；
优选的R3选自氢，羟基，O＝；
优选的R4和R5独立的选自氢，C1-2直链或支链烷基，三卤甲基，C1-2直链或支链烷氧基，三卤甲氧基，羧基，COOC1-2直链或支链烷基，C1-5直链或支链烷酰基，卤素，羟基；
或者R4和R5形成-OCH2O相连成环。
优选的化合物，包括但不限定于
在本发明中，术语“卤素″是指氟、氯、溴、碘。
根据本发明，式(I)化合物可以异构体的形式存在，式(I)化合物可存在环戊烷1，3取代的顺反异构体，不对称中心具有S构型或R构型，本发明包括所有可能的立体异构体以及两种或多种异构体的混合物。
如果存在顺/反异构体，本发明涉及顺式形式和反式形式以及这些形式的混合物，如果需要单一异物体可根据常规方法分离或通过立体选择合成制备。
根据本发明，本发明由式(Ia)表示的式(I)化合物可通过如下反应路线I制备：
反应路线I：
1)母环1，3-顺式二取代苯基环戊烷的合成
i：取代ii：保护iii：偶联iv：氢化
A.式(II)化合物在I2作用下发生取代得到式(III)化合物；
B.式(III)化合物经苄基保护得到式(IV)化合物；
C.式(IV)化合物再与环戊烯在醋酸钯的催化下发生偶联反应得到式(Va)和式(Vb)化合物；
D.然后经过催化氢化得到式(VI)化合物；
2)母环与侧链的连接
v：烷基化vi：还原
将得到1，3-顺式二取代苯基环戊烷(式VI)与α-卤代取代的苯基烷基酮(式VII)经烷基化反应得到8位，8′位酮化物(式IX)，此化合物再还原得到8位，8′位羟基化物(式X)；其中R1，R2，R3，R4，R5如上所定义，X代表卤素。
本发明再一方面还涉及一种药物组合物，包括有效剂量的本发明化合物和药效学上可接受的载体。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
根据本发明，式(I)化合物及其异构体在抗肿瘤中显示出优良效果。因而可作为抗肿瘤药用于动物，优选用于哺乳动物，特别是人。本发明的化合物可用于制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。优选的肿瘤选自乳腺癌。优选的乳腺癌选自耐紫杉醇乳腺癌。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-60mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
本发明的优点
发明人发现以顺式1，3-芳基取代的环戊烷取代三白脂素结构中的7′，7″-反式芳基-8′，8″反式甲基取代的四氢呋喃环合成的结构简化物化合物9较天然产物三白脂素A的HIF-1α抑制活性明显增强。
对人乳腺癌T47D细胞中HIF-1α抑制活性的IC50为0.013nmol，其活性较天然产物三白脂素A强200多倍(结果见表1)。且其对人耐紫杉醇乳腺癌MX-1/T细胞在裸鼠异体移植瘤的生长有明显抑制作用。
本专利所设计合成的三白脂素结构简化物较三白脂素活性更好并且更加易于制备，成分更低。
尤其是抗紫杉醇耐药的实体肿瘤作用，其特点是作用靶点新颖，毒性低(结果见表2和表3)。
附图说明
图1三白脂素-8衍生物化合物9对人耐紫杉醇乳腺癌MX-1/Taxol肿瘤增殖的影响
图2三白脂素-8衍生物化合物9对人肺癌H460肿瘤增殖的影响
图3三白脂素-8衍生物化合物9对人耐紫杉醇肺癌H460/Taxol肿瘤增殖的影响
具体实施方式
下面的实施例及药物活性实验用来进一步说明本发明，但这并不意味着对本发明的任何限制。
下面的实施例用来解释本发明，但对本发明无任何限制。
使用的原料为已知化合物或按已知方法制备。
制备虽然不生成本发明的化合物，但是合成制备本通式(I)化合物的有用中间体。
实施例1：
步骤A：250mL圆底烧瓶中加入邻甲氧基苯酚10g(80.56mmol)，氢氧化钠5.76g(144mmol)，甲醇100mL，-4℃下加入单质碘20.4g(80.3mmol)，于此温度下反应1h，TLC显示完全，停止反应，倒入水中，乙酸乙酯提取，连二亚硫酸钠洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，硅胶短柱得粗品10.6g收率53％
1HNMR(300M，CDCl3，δppm)7.18(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，6.86(s，1H，Ar-H)，6.69(d，1H，J＝
8.1Hz，Ar-H)，5.57(s，1H，OH)3.88(s，1H，-OCH3)
步骤B：200mL圆底烧瓶中加入化合物110.6g(42.4mmol)，50mL无水DMF溶解，加入无水碳酸钾22g(159mmol)，于冰浴下缓慢滴加溴苄1.39mL(42.4mmol)，rt反应2h，TLC显示完全，停止反应，加大量的水终止反应，乙酸乙酯提取(total500mL)，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝0∶1-1∶100)，得纯品10g，收率69.4％
1HNMR(300M，CDCl3，δppm)7.30-7.43(m，5H，Ar-H)，7.15(d，1H，J＝6.6Hz)，6.91(s，1H，Ar-H)，6.62(d，1H，J＝8.7Hz)，5.12(s，2H，-OCH2)，3.86(s，3H，-OCH3)步骤C：100mL圆底烧瓶中加入环戊烯340mg(5mmol)，2-甲氧基-4-碘苄酚醚4.3g(12.65mmol)，醋酸钯220mg(0.33mmol，0.065eq)，四丁基氯化铵3.5g(12.59mmol)，KOAc3.4g(34.64mmol)，无水DMF25mL，氩气保护下于80℃下反应4h，TLC显示反应完全，将反应液冷却后，加500mL乙酸乙酯稀释，水洗(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20)得白色固体2.0g，重结晶精制得纯品1.8g，收率73.2％。
1HNMR(300M，CDCl3，δppm)7.45-7.28(m，10H，Ar-H)，7.08-6.64(m，6H，Ar-H)，6.07(s，1H，-CH＝)，5.17(s，2H，-OCH2-)，5.13(s，2H，-OCH2-)，3.99(s，1H)，3.91(s，3H，-OCH3)，3.87(s，3H，-OCH3)，2.81-2.67(m，2H，-CH2-)，2.58-2.47(m，1H，CH)，1.93-1.81(m，1H，CH).
13CNMR(75M，CDCl3，δppm)160.6，149.2，149.0，146.2，142.4，139.9，139.3，136.9，136.7，129.5，128.1，127.3，126.8，126.7，122.7，122.3，118.7，117.3，117.9，113.7，113.3，110.7，110.5，109.0，108.8，70.7，70.5，55.6，51.2，41.5，33.7，32.7
步骤D：100mL圆底烧瓶中加入1.65g(3.35mmol)化合物3，冰醋酸溶解，加入Pd-C(cat.)，常压氢化2h后反应完全，过滤，蒸除溶剂，硅胶短柱得白色固体1g，重结晶精制得纯品0.9g，收率85.7％。
1HNMR(300M，CDCl3，δppm)6.86-6.76(m，6H，Ar-H)，5.46(s，2H，-OH×2)，3.15(s，2H，CH×2)，2.42-2.38(m，1H)，2.21-2.17(m，2H)，1.82-1.69(m，3H)
13CNMR(75M，CDCl3，δppm)146.7，144.1，139.1，138.3，119.8，119.7，114.5，110.21，110.16，110.12，91.79，56.3，45.8，45.0，44.3，35.9，34.1
步骤E：500mL三颈瓶中加入L-乳酸乙酯4g(33.86mmol)，N，O-二甲基盐酸羟胺6.93g(7110mmol)，无水THF50mL，-20℃，氩气保护，滴加异丙基氯化镁(2M)80mL，30min内滴加完毕，-20℃反应1h，N，O-二甲基盐酸羟胺完全融解，0℃反应1h，0℃下滴加饱和氯化铵20mL终止反应，加少量水融解析出的固体，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取(60ml×3)，CH2Cl2提取(50ml×2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)分离得无色油状液体2.5g，收率55.6％.
[a]D-36.58(c＝1.2，CHCl3)；1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)4.46(q，1H，CH，J＝6.9Hz)，3.70(s，3H，OCH3)，3.23(s，3H，NCH3)，1.34(d，3H，CH3J＝6.9Hz)
步骤F：200mL三颈瓶中加入3，4-二甲氧基溴苯6.16g(28.4mmol)，无水THF50mL，冷却至-78℃，Ar气保护，滴加n-BuLi17.8mL(1.6M)(28.4mmol)，滴加完毕后，于-78℃下反应1h，将1.35g(10.1mmol)化合物5溶于10mL无水THF，滴加至反应液中，于-78℃下反应1h，TLC监测反应完毕，滴加30mL饱和氯化铵终止反应，加少量水融解固体，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取(100mL×3)，合并有机层，水、饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5)分离得无色油状液体1.58g，收率74.5％.
[α]D-36.58(c＝1.2，CHCl3)；1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)7.53(dd，1H，ArH，J1＝2.1Hz，J2＝8.4Hz)，7.51(d，1H，ArH，J＝2.1Hz)，6.90(d，1H，ArH，J＝8.4Hz)，5.11(q，1H，CH，J＝6.9Hz)，3.97(s，3H，OCH3)，3.95(s，3H，OCH3)，1.34(d，3H，CH3，J＝6.9Hz)
步骤G：50ml圆底瓶中加入化合物61.28g(6.1mmol)，吡啶6ml，0℃下分批加入对甲苯磺酸酐2.4g(7.32mmol)，0℃下反应1h，TLC监测反应完毕，蒸除大部分溶剂，加150ml乙酸乙酯稀释，用饱和硫酸铜洗50ml×3，分出有机层，水、饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)分离得浅黄色固体1.83g，收率87.7％.
m.p.80--81℃
[α]D-36.58(c＝1.2，CHCl3)；1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)7.76(d，2H，ArH，J＝6.6Hz)，7.58(d，1H，ArH，J＝2.1Hz，J＝8.4Hz)，7.44(d，1H，ArH，J＝2.1Hz)，7.27(d，1H，ArH，J＝6.6Hz，)，6.88(d，1H，ArH，J＝8.4Hz)，5.77(q，1H，CH，J＝6.9Hz)，3.96(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，2.41(s，3H，CH3)，1.34(d，3H，CH3，J＝6.9Hz)
步骤H：100mL圆底烧瓶中加入0.6g(1.91mmol)化合物4，20mL无水乙腈溶解，加入1.43g(4.4mmol)CS2CO3，化合物71.6g(4.4mmol)溶于5mL无水乙腈中，并于室温下滴入圆底烧瓶中，rt反应4.5h，TLC显示反应完全，停止搅拌，过滤，乙酸乙酯洗滤饼，蒸除溶剂，硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)得无色粘稠状液体1.3g，收率97.5％
1HNMR(300M，CDCl3，δppm)7.84-6.67(m，12H，Ar-H)，5.41-5.34(m，2H，CH×2)，3.93-3.82(m，18H，-OCH3×6)，3.11-3.07(m，2H，CH×2)，2.38-2.19(m，4H)，1.79-1.66(m，6H，-CH3×2)，1.576-1.476(m，2H)
13CNMR(75M，CDCl3，δppm)198.1，192.0，176.0，166.9，160.7，154.1，150.5，149.6，145.8，143.8，140.7，128.1，124.1，119.4，117.0，112.4，112.2，110.7，110.2，92.0，86.8，79.1，70.8，70.2，56.5，56.4，56.3，45.7，43.9，40.4，37.5，33.8，24.6，21.3，19.4
用类似的方法以化合物4为原料与α-溴-3，4-二甲氧基苯乙酮反应得到下列化合物收率89.5％
1HNMR(300M，CDCl3，δppm)7.69-6.77(m，12H，Ar-H)，5.27(m，4H，-OCH2CO-×2)，3.95-3.88(t，18H，-OCH3×6)，3.15(s，2H，-CH-×2)，2.42-2.38(m，1H)，2.21(m，2H)，1.91-1.81(m，2H)，1.76-1.69(m，1H)
用类似的方法以化合物4为原料与α-溴-3，4-二氯苯乙酮反应得到下列化合物收率50％
1HNMR(300M，CDCl3，δppm)8.29(s，2H，Ar-H)，7.89(d，2H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.57(d，2H，J＝8.1Hz，Ar-H)，6.80(m，6H)，5.19(s，4H，-OCH2-)，3.89(s，6H，-OCH3×2)，3.30-3.16(m，2H)，2.22(m，2H)，2.12(m，1H)，1.84-1.65(m，3H).
用类似的方法以化合物4为原料与α-溴苯乙酮反应得到下列化合物收率92.8％
1HNMR(300M，CDCl3，δppm)8.01(d，4H，J＝6.9Hz，Ar-H)，7.62(m，2H，Ar-H)，7.49(t，4H，J＝7.5Hz，Ar-H)，6.82-6.74(m，6H，Ar-H)，5.32(s，4H，-OCH2-)，3.88(s，6H，-OCH3×2)，3.15(m，2H)，2.40(m，1H)，2.19(m，2H)，1.84(m，2H)，1.73(m，1H)
用类似的方法以化合物4为原料与1-(1，3-苯并氧)2-溴乙酮反应得到下列化合物收率47％
1HNMR(300M，CDCl3，δppm)7.63(d，2H，J＝1.5Hz，Ar-H)，7.49(s，2H，Ar-H)，6.81(m，8H，Ar-H)，6.03(s，4H，-OCH2O-)，5.20(s，4H，-COCH2O-)，3.86(s，6H，-OCH3×2)，3.14(m，2H)，2.38(m，1H)，2.19(m，2H)，1.81(m，2H)，1.69(m，lH).
用类似的方法以化合物4为原料与α-溴-3，4-二氯苯乙酮反应得到下列化合物收率67.2％
1HNMR(300M，CDCl3，δppm)7.98-7.84(m，4H，Ar-H)，6.59-7.31(m，8H，Ar-H)，5.15(s，4H，-OCH2CO-)，3.88(s，6H，-OCH3×2)，3.14-3.16(m，2H)，2.43-2.37(m，lH)，2.22(m，2H)，1.85-1.83(m，2H)，1.76-1.65(m，1H).
用类似的方法以化合物4为原料与(s)-2-对甲苯磺酰氧基苯丙酮反应得到下列化合物
收率73.4％
1HNMR(300M，CDCl3，δppm)8.11(d，4H，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.58(m，2H，Ar-H)，7.46(m，4H，Ar-H)，6.72(m，6H，Ar-H)，5.45(q，2H，J＝6.9Hz，-OCHCO-)，3.81(s，6H，-OCH3×2)，3.11(m，2H)，2.35(m，1H)，2.17(m，2H)，1.85-1.83(m，2H)，1.788(m，2H)，1.68(m，7H).
13CNMR(100MHz，CDCl3)δ(ppm)199.09，149.91，145.05，140.34，134.54，133.36，128.93，128.58，118.85，116.64，111.60，78.32，55.92，45.29，43.54，33.47，18.85.
步骤I：100mL圆底烧瓶中加入1.33g(1.9mmol)化合物8，5mLCH2Cl2溶解，加入40mL甲醇，于搅拌下加入PS-brohydride11g(27.5mmol)，室温搅拌24h，TLC显示反应完全，过滤，甲醇，乙酸乙酯，CH2Cl2洗涤，蒸除溶剂，硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得纯品1.33g，收率99.5％
1HNMR(300M，CDCl3，δppm)6.96-6.82(m，12H，Ar-H)，4.64(s，1H，CH)，4.62(s，1H，CH)，4.19(s，2H，CH×2)，4.09-4.07(m，2H，CH×2)，3.92-3.87(m，18H，-OCH3×6)，3.22-3.21(m，2H，CH×2)，2.25-2.16(m，3H)，1.87-1.73(m，3H)，1.17-1.15(d，6H，-CH3×2)
13CNMR(125M，CDCl3，δppm)150.6，149.0，148.8，145.9，141.1，132.6，120.0，119.2，119.1，111.1，110.8，110.0，84.4，78.4，55.9，55.8，45.5，33.5，29.7，17.2
用类似的方法以化合物10为原料得到下列化合物收率85％
1HNMR(300M，CDCl3，δppm)7.00-6.64(m，12H，Ar-H)，5.04-4.98(m，2H，-CHOH)，4.16(dd，2H，J＝10.2Hz，2.7Hz)，4.08(d，2H，J＝7.8Hz)，4.05-3.89(m，18H，-OCH3×6)，3.44-3.28(m，2H)，2.49-2.41(m，1H)，2.25-2.18(m，2H)，1.95-1.89(m，2H)，1.76-1.69(m，1H)
用类似的方法以化合物12为原料得到下列化合物
收率59.4％
1HNMR(300M，CDCl3，δppm)7.56(s，2H，Ar-H)，7.43(d，2H，J＝8.1Hz，Ar-H)，7.25(d，2H，J＝6.6Hz)，6.87(m，6H)，5.02(d，2H，J＝8.4Hz)，4.14(m，2H)，3.9(complex，8H)，3.4-3.2(m，2H)，2.15(m，2H)，2.12(m，1H)，1.87-1.68(m，3H)
用类似的方法以化合物14为原料得到下列化合物收率66.7％
1HNMR(300M，CDCl3，δppm)7.44-7.30(m，10H，Ar-H)，6.90-6.80(m，6H)，5.08(d，2H，J＝9.9Hz)，4.18(dd，2H，J1＝2.7Hz，J2＝10.2Hz)，3.96(d，2H，J＝9.6Hz)，3.89(s，6H，-OCH3×2)，3.18(m，2H)，2.44(m，1H)，2.24(m，2H)，1.80(m，2H)，1.71(m，1H).
用类似的方法以化合物16为原料得到下列化合物收率93.5％
1HNMR(300M，CDCl3，δppm)6.94-6.77(m，12H，Ar-H)，5.95(s，4H，-OCH2O-)，4.98(d，2H，J＝8.7Hz)，4.12(d，2H，J＝9.3Hz)，3.92(d，2H，J＝15.3Hz)，3.89(s，6H，-OCH3×2)，3.20(s，2H)，2.43(m，1H)，2.24(m，2H)，1.86(m，2H)，1.74(m，1H)
用类似的方法以化合物18为原料得到下列化合物收率65％
1HNMR(300M，CDCl3，δppm)7.28-6.78(m，12H，Ar-H)，5.01(d，2H，J＝8.7Hz，-CHOH)，4.15(dd，2H，J1＝7.5Hz，J2＝2.7Hz，-OCH2C-)，3.91-3.85(m，8H，-OCH3×2，-OCH2C-)，3.18(m，2H，2.23(m，1H)，2.04(m，2H)，1.85(m，2H)，1.75-1.63(m，1H).
用类似的方法以化合物24为原料得到下列化合物收率83％
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)6.86-7.35(m，16H，Ar-H)，4.91(d，2H，J＝2.4Hz)，4.35-4.38(m，2H)，3.91(s，6H)，3.22(m，2H)，2.46-2.50(m，1H)，2.27(m，2H)，1.89(m，2H)，1.17(d，6H，J＝6.6Hz).
药理实验
实验例1、三白脂素-8及衍生物对HIF-1活性抑制作用
(一)方法
报告基因实验(Reportgeneassay)
采用瞬时共转染pGL2-TK-3HRE/pRL-CMV质粒的T47D细胞模型进行检测。pGL2-TK-3HRE为含有HRE(HIF-1结合反应元件)的萤火虫荧光素酶质粒，pRL-CMV为海肾荧光素酶质粒。缺氧条件下pGL2-TK-3HRE在细胞中高表达萤火虫荧光素酶，pRL-CMV不受影响。
1.人乳腺癌细胞T47D(ATCC)用含10％FBS，penicillin(100IU/ml)，streptomycin(100g/ml)的RPMI-1640，于常氧21％O2、5％CO2条件下进行培养。T47D细胞接种于96孔板，45000细胞/孔，21％O2、5％CO2培养48h后，融合度约90-95％，应用lipofectamine2000进行瞬时共转染，每孔加入0.5μllipo2000，pGL2-TK-3HRE、pRL-CMV分别为0.2μg、0.01μg，转染后6h换液，18h加入不同浓度的待测化合物，每个浓度设3个复孔，常氧培养30min后，转入1％O2、5％CO2低氧20h，弃去培养液，加入50μlDual-Glo荧光素酶底物液，3min后将液体转入96孔Costar白板，GloMax96孔板发光检测仪，检测萤火虫荧光素酶相对荧光强度，后加入50μlStop-Glo，混匀检测海肾荧光素酶相对荧光强度，得出归一化结果。
2.结果判定：
用以下公式计算化合物对HIF-1活性抑制率，并按中效方程计算IC50。抑制率％＝(空白对照归一化值-待测物归一化值)/空白对照归一化值)×100％，计算待测化合物IC50。
(二)结果
表1.三白脂素-8及衍生物化合物9对HIF-1活性抑制作用
注：MA为三白脂素-8，缺氧/常氧条件下萤火虫荧光素酶表达升高约20倍。
应用此模型筛选化合物2个，母体化合物三白脂素-8(MA)对HIF-1抑制的IC50为5.04×10-8mol/L，其衍生物化合物9的IC50在10-11mol/L水平。
表2三白脂素-8及衍生物化合物9对HIF-1活性抑制作用
注：MA为三白脂素-8，结果为三次实验平均值。
母体化合物三白脂素-8(MA)对HIF-1的IC50为5.2×10-8mol/L，其衍生物化合物9IC50为1.3×10-11mol/L。
表3.化合物9及衍生物对HIF-1活性抑制初筛结果
对化合物9的11个衍生物进行HIF-1活性抑制作用检测，结果显示，对HIF-1活性抑制的IC50在10-10mol/L有4个(其强度与化合物9相当)，分别为化合物14、化合物16、化合物23、化合物25，在10-9mol/L有1个为化合物15。
实验例2、三白脂素-8及衍生物常氧条件下对肿瘤细胞生长抑制作用
(一)方法
MTT法测定三白脂素及衍生物对肿瘤细胞生长抑制作用
将对数生长期的细胞，用0.25％胰酶-EDTA消化后，配制成一定浓度的单细胞悬液，根据细胞生长速度的差异，按100-2000个/孔接种于96孔板，每孔加入细胞悬液100μL。24h后，加入含不同浓度化合物及相应溶剂对照的新鲜培养基，每孔加100μL(DMSO终浓度＜0.1％)，每种受试化合物设5～7个剂量组，每组至少设3个平行孔，于37℃继续培养120h后，弃上清，每孔加入100μL新鲜配制的含0.5mg/mLMTT的无血清培养基，继续培养4h，弃上清后，每孔加入200uLDMSO溶解MTT甲簪沉淀，微型振荡器振荡混匀后，在酶标仪参考波长450nm，检测波长570nm条件下测定光密度值(OD)，以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，用以下公式计算化合物对肿瘤细胞的抑制率，并按中效方程计算IC50。
抑制率(％)＝(对照组平均OD值-给药组平均OD值)/对照组平均OD值×100％
(二)结果
表4.三白脂素-8对肿瘤细胞生长抑制作用
注：U251：人神经胶质母细胞瘤细胞株；HEPG2：人肝癌细胞株；MCF-7：人乳腺癌细胞株；BxPC3：人胰腺癌细胞株
表5.三白脂素-8及衍生物化合物9在常氧条件下对肿瘤细胞生长抑制作用
表5(续1)
表5(续2)
表5(续3)
注：MA：三白脂素-8。
MX-1、T47D、MCF-7、MD-MBA-231：人乳腺癌细胞株；MX-1/Taxol：人乳腺癌耐Taxol细胞株；MCF-7/Taxol：人乳腺癌耐Taxol细胞株；A549：人非小细胞肺癌细胞株；A549/Taxol：A549耐Taxol细胞株；SW-1990：人胰腺癌细胞株A375：人黑色素瘤细胞株；HT-29：人结直肠腺癌细胞株；HCT-8：人结肠癌细胞株；HepG2：人肝癌细胞株；BGC-823：人胃癌细胞株；U251：人神经胶质母细胞瘤细胞株；CRL-1611：人肾癌细胞株；Kert-3：人肾癌细胞株；H460：人非小细胞肺癌细胞株。
表7.三白脂素-8及衍生物化合物9在常氧条件下对人胰腺癌细胞生长抑制作用
注：MA：三白脂素-8。
MIA-PacaII、Capan-2、SW-1990、PANC-1：人胰腺癌细胞株。
三白脂素-8衍生物化合物9在常氧条件下对不同器官组织来源的实体瘤细胞生长的抑制作用具有明显的选择性，其中对人乳腺癌细胞、人肾癌细胞和人胰腺癌细胞生长抑制作用明显。
实验例3、三白脂素-8衍生物化合物9对裸鼠异体移植瘤的生长抑制作用
(一)方法
1、实验材料与动物
药品配制：化合物9用0.5％羧甲基纤维素钠配制，配制浓度分别为7.5mg/ml、3.8mg/ml和6mg/ml、3mg/ml，灌胃给药体积为20ml/kg。LX2-32C为紫杉烷类化合物，配制为3mg/ml，腹腔注射给药体积为10ml/kg。Taxol为紫杉醇注射液，购于北京协和药厂，生理盐水1∶1稀释，配制为3mg/ml，腹腔注射给药体积为10ml/kg。
动物：Nu/Nu裸鼠(16-18g)，雌性，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供。合格证号：SCXK京2006-0009。
2实验操作
无菌条件下收集MX-1/Taxol、H460/Taxol、H460肿瘤细胞，用灭菌生理盐水调整细胞密度至5×107个/ml，取0.2ml接种于裸鼠腋窝皮下，待肿瘤生长至直径为1cm大小时，无菌条件下取出，切成约1mm×1mm×1mm大小的瘤块，均匀接种于裸鼠腋窝皮下。接种后待瘤体积达到100～200mm3，按照瘤体积将裸鼠随机分组并开始给药。共分为3组，每组4～9只，设空白对照组，阳性药Lx2-32C30mg/kg或紫杉醇30mg/kg，为腹腔注射给药，给药体积均为10ml/kg，每3d一次，共给药3～4次。化合物9灌胃给药剂量为150mg/kg、75mg/kg(在MX-1/T瘤株)，120mg/kg、60mg/kg(在H460瘤株)给药组。化合物9每日灌胃给药，每日称体重、测量瘤径。按下述公式计算肿瘤体积：体积(V)＝a×b2/2(a：长径，b：短径)。绘制肿瘤增殖曲线，比较各组肿瘤的生长情况，计算相对瘤体积(RTV＝Tn/To)与肿瘤增殖速率(T/C％＝RTVt/RTVc)。实验结束时脱颈椎处死动物并剥出肿瘤，称量动物体重及瘤重，计算肿瘤生长抑制率(％)，并将结果进行统计学处理。
抑瘤率(％)＝(对照组平均瘤重-治疗组平均瘤重)/对照组平均瘤重×100％
(二)结果
在对三白脂素-8衍生物化合物9进行的体内活性研究显示，对裸鼠人乳腺癌、人非小细胞肺癌均具有较强的生长抑制作用，对裸鼠人耐紫杉醇乳腺癌MX-1/T异体移植瘤抑瘤率可达73.5％，对裸鼠耐紫杉醇人肺癌H460/T及亲本株H460的抑瘤率分别为44.3％和51.9％。
1.化合物9对裸鼠人耐紫杉醇乳腺癌MX-1/Taxol的生长抑制作用
化合物9对裸鼠移植瘤MX-1/Taxol的生长抑制作用(肿瘤重量)
注：LX2-32C为紫杉烷类化合物。**P＜0.01，与阴性对照组比较。
化合物9对裸鼠移植瘤MX-1/Taxol的生长抑制作用(肿瘤体积)
注：LX2-32C为紫杉烷类化合物。**P＜0.01，与阴性对照组比较。
三白脂素-8衍生物化合物9对人耐紫杉醇乳腺癌MX-1/Taxol肿瘤增殖的影响见图1.
2.三白脂素-8衍生物化合物9对人肺癌裸鼠移植瘤H460及耐紫杉醇H460/Taxol的生长抑制作用
2.1化合物9对裸鼠移植瘤H460的生长抑制作用
化合物9对裸鼠移植瘤H460的生长抑制作用(肿瘤重量)
**P＜0.01，与阴性对照组比较。
化合物9对裸鼠移植瘤H460的生长抑制作用(肿瘤体积)
*P＜0.05，**P＜0.01，与阴性对照组比较。
三白脂素-8衍生物化合物9对人肺癌H460肿瘤增殖的影响见图2.
2.2三白脂素-8衍生物化合物9对裸鼠移植瘤H460/Taxol的生长抑制作用
化合物9对裸鼠移植瘤H460/Taxol的生长抑制作用(肿瘤重量)
*P＜0.05、**P＜0.01，与阴性对照组比较。
化合物9对裸鼠移植瘤H460/Taxol的生长抑制作用(肿瘤体积)
＊P＜0.05，与阴性对照组比较。
三白脂素-8衍生物化合物9对人耐紫杉醇肺癌H460/Taxol肿瘤增殖的影响见图3

Claims (10)

1.通式(I)化合物或其盐类
R1选自氢，C1-4直链或支链烷基，三卤甲基，C1-4直链或支链烷氧基，三卤甲氧基，卤素；
R2选自氢，C1-4直链或支链烷基；
R3选自氢，羟基，O＝；
R4和R5独立的选自氢，C1-4直链或支链烷基，三卤甲基，C1-4直链或支链烷氧基，三卤甲氧基，羧基，COOC1-4直链或支链烷基，C1-5直链或支链烷酰基，卤素，羟基；
或者R4和R5形成-OCH2O相连成环。
2.根据权利要求1的化合物或其盐类，其特征在于，
R1选自氢，C1-2直链烷基，三卤甲基，C1-2直链烷氧基，三卤甲氧基，卤素；
R2选自氢，C1-2直链烷基；
R3选自氢，羟基，O＝；
R4和R5独立的选自氢，C1-2直链烷基，三卤甲基，C1-2直链烷氧基，三卤甲氧基，羧基，COOC1-2直链烷基，C1-5直链或支链烷酰基，卤素，羟基；
或者R4和R5形成-OCH2O相连成环。
3.根据权利要求1的化合物或其盐类，其特征在于，所述化合物如式(Ia)所示
其中环戊烷环上1，3位取代基为顺式取代，7位，7′位，8位，8′位手性中心的构型可分别为R或S构型；
R1选自氢，C1-4直链或支链烷基，三卤甲基，C1-4直链或支链烷氧基，三卤甲氧基，卤素；
R2选自氢，C1-4直链或支链烷基；
R3选自氢，羟基，O＝；
R4和R5独立的选自氢，C1-4直链或支链烷基，三卤甲基，C1-4直链或支链烷氧基，三卤甲氧基，羧基，COOC1-4直链或支链烷基，C1-5直链或支链烷酰基，卤素，羟基；
或者R4和R5形成-OCH2O相连成环。
4.根据权利要求3的化合物或其盐类，其特征在于，
R1选自氢，C1-2直链烷基，三卤甲基，C1-2直链烷氧基，三卤甲氧基，卤素；
R2选自氢，C1-2直链烷基；
R3选自氢，羟基，O＝；
R4和R5独立的选自氢，C1-2直链烷基，三卤甲基，C1-2直链烷氧基，三卤甲氧基，羧基，COOC1-2直链烷基，C1-5直链烷酰基，卤素，羟基；
或者R4和R5形成-OCH2O相连成环。
5.根据权利要求1-4任一项的化合物或其盐类，其特征在于，所述化合物选自
6.制备权利要求1-5中任一项的化合物的方法，其包括以下步骤：
1)母环式(VI)化合物的合成
A.式(II)化合物在I2作用下发生取代得到式(III)化合物；
B.式(III)化合物经苄基保护得到式(IV)化合物；
C.式(IV)化合物再与环戊烯在醋酸钯的催化下发生偶联反应得到式(Va)和式(Vb)化合物；
D.然后经过催化氢化得到式(VI)化合物；
2)母环与侧链的连接
将得到式VI表示的1，3顺式二取代苯基环戊烷与式VII表示的α-卤代取代的苯基烷基酮经烷基化反应得到式VIII表示的8位，8′位酮化物，此化合物再还原得到式IX表示的8位，8′位羟基化物；
其中R1，R2，R4，R5如权利要求1-5中任一项所定义，X代表卤素。
7.一种药物组合物，包括有效剂量的权利要求1-5中任一项的化合物或其盐类和药效学上可接受的载体。
8.权利要求1-5中任一项的化合物用于制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。
9.根据权利要求8的应用，所述的肿瘤选自神经胶质母细胞瘤、黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、口腔表皮癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、直肠腺癌。
10.根据权利要求9的应用，所述的乳腺癌选自耐紫杉醇的乳腺癌，所述的肺癌选自非小细胞肺癌。
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