CN102786464B - 酞丁安衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种酞丁安衍生物及其制备方法和用途，属于酞丁安类药物合成技术领域。药理实验证明，本发明所述的酞丁安衍生物具有明显的细胞毒活性和抗病毒活性，可用于治疗肿瘤和疱疹、沙眼等病毒性疾病。

Description

酞丁安衍生物及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于酞丁安类药物合成技术领域，具体涉及一种新的酞丁安衍生物及其制备方法，含有它们的药物组合物，及其作为药物，尤其是作为抗肿瘤和抗病毒药物的用途。

背景技术

酞丁安(3-酞酰亚胺-2-氧正丁醛双缩硫代氨基脲，TDA)是中国医学科学院药物研究所创制的国内第一个化学合成的抗病毒药物，其结构如化学式1所示。1984年10月，TDA通过了临床鉴定，主要用于治疗单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒引起的疱疹、沙眼和人乳头瘤病毒引起的尖锐湿疣等疾病。

化学式1

如化学式1所示，酞丁安(TDA)结构上由三部分组成：N-取代的酞酰亚胺，α-正丁醛酮和双缩氨基硫脲。由于该化合物水溶性和脂溶性都很差，限制了它在临床上的应用。现有技术中，人们为解决酞丁安的水溶性问题进行了进一步的结构修饰，合成了多种酞丁安衍生物。专利号为200510137408.4的中国专利(公开日期2007年7月4日)公开了几种酞丁安衍生物及其制备方法和用途，但是文中并未提及链长增加对其生物活性的影响，同时也未提及该酞丁安衍生物是否具有抗肿瘤活性。

发明内容

针对现有技术中所存在的问题，本发明的目的在于提供一种新的酞丁安衍生物，该酞丁安衍生物具有更好的生物活性并具有抗肿瘤活性。

本发明的另一目的在于提供新的酞丁安衍生物的制备方法。

本发明的另一目的在于提供新的酞丁安衍生物及其组合物作为药物的应用。

为实现以上目的，本发明采用以下技术方案：

本发明一方面涉及通式(Ⅰ)所示的酞丁安衍生物，

通式(Ⅰ)中：R₁、R₂、R₃、R₄、R₆、R₇相同或不同，R₁、R₂、R₃、R₄、R₆、R₇彼此独立地代表氢、卤素、硝基、氨基、羟基、C1-18的烷基、烷氧基、烷氨基、芳基、供电子基团或吸电子基团取代的芳基、杂环、炔基、烯基、环烷基、杂原子取代的环烷基、脂肪酰基和芳香酰基；

n为0时，R₅代表卤素、硝基、氨基、羟基、C2-18的烷基、烷氧基、烷氨基、芳基、供电子基团或吸电子基团取代的芳基、杂环、炔基、烯基、环烷基、杂原子取代的环烷基、脂肪酰基和芳香酰基。

进一步，优选的通式(Ⅰ)化合物选自：

3-(4-溴-酞酰亚胺)-2-氧代正丁醛双缩(4-苯基-3-氨基硫脲)；

3-(4-溴-酞酰亚胺)-2-氧代正丁醛双缩[4-(4-氟苯基)-3-氨基硫脲]；

3-(4-溴-酞酰亚胺)-2-氧代正丁醛双缩[4-(4-氯苯基)-3-氨基硫脲]；

3-(3-硝基-酞酰亚胺)-2-氧代正丁醛双缩(4-苯基-3-氨基硫脲)；

3-(3-硝基-酞酰亚胺)-2-氧代正丁醛双缩[4-(4-氟苯基)-3-氨基硫脲]；

3-(4-溴-酞酰亚胺)-2-氧代正丁醛双缩[4-(4-氯苯基)-3-氨基硫脲]；

3-酞酰亚胺-2-氧代丙醛双缩(4-苯基-3-氨基硫脲)；

3-酞酰亚胺-2-氧代丙醛双缩[4-(4-氟苯基)-3-氨基硫脲]；

3-酞酰亚胺-2-氧代丙醛双缩[4-(4-氯苯基)-3-氨基硫脲]；

3-酞酰亚胺-4-苯基-2-氧代正丁醛双缩(4-苯基-3-氨基硫脲)；

3-酞酰亚胺-4-苯基-2-氧代正丁醛双缩[4-(4-氟苯基)-3-氨基硫脲]；

3-酞酰亚胺-4-苯基-2-氧代正丁醛双缩[4-(4-氯苯基)-3-氨基硫脲]；

3-酞酰亚胺-5-甲基-2-氧代正己醛双缩(4-苯基-3-氨基硫脲)；

3-酞酰亚胺-5-甲基-2-氧代正己醛双缩[4-(4-氟苯基)-3-氨基硫脲]；

3-酞酰亚胺-5-甲基-2-氧代正己醛双缩[4-(4-氯苯基)-3-氨基硫脲]。

n为1-10时，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇相同或不同，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇彼此独立地代表氢、卤素、硝基、氨基、羟基、C1-18的烷基、烷氧基、烷氨基、芳基、供电子基团或吸电子基团取代的芳基、杂环、炔基、烯基、环烷基、杂原子取代的环烷基、脂肪酰基和芳香酰基。

进一步，优选的通式(Ⅰ)化合物选自：

5-酞酰亚胺-2-氧代戊醛双缩[4-苯基-3-氨基硫脲]；

5-酞酰亚胺-2-氧代戊醛双缩[4-(4-氟苯基)-3-氨基硫脲]；

5-酞酰亚胺-2-氧代戊醛双缩[4-(4-氯苯基)-3-氨基硫脲]

5-酞酰亚胺-2-氧代戊醛双缩[4-(4-溴苯基)-3-氨基硫脲]；

5-酞酰亚胺-2-氧代戊醛双缩[4-(4-碘苯基)-3-氨基硫脲]。

本发明另一方面涉及通式(Ⅰ)所示酞丁安衍生物的制备方法，其特征在于，该方法包括反应路线(a)所示的步骤，

反应路线(a)中，

步骤一、化合物1在催化剂和溶剂的作用下与氨基取代脂肪羧酸反应得到化合物2，反应温度为50～150℃，反应时间为1～24小时；所述溶剂为冰醋酸、乙醇和甲醇中的一种或多种，优选的溶剂为冰醋酸或乙醇；所述催化剂为NaHCO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃、三乙胺和吡啶中的一种或多种；

步骤二、化合物2在酰化剂、催化剂和溶剂的作用下与酰氯反应得到化合物3，反应温度为-15～100℃，反应时间为1～24小时；所述酰化剂为乙酰氯、SOCl₂和(COCl)₂中的一种或多种，优选的酰化剂为SOCl₂、(COCl)₂；所述催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)、三乙胺或二者的组合物；所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺(DMF)和四氢呋喃(THF)中的一种或多种，优选的溶剂为二氯甲烷、DMF；

步骤三、化合物3在溶剂中与重氮甲烷反应得到化合物4，反应温度为-15～50℃，反应时间为1～24小时；所述溶剂为乙醚、甲苯和DMF中的一种或多种，优选的溶剂为乙醚或甲苯；

步骤四、化合物4在溶剂中与卤化剂反应得到化合物5，反应温度为-15～50℃，反应时间为1～24小时；所述溶剂为DMF、THF或二者的组合物，优选的溶剂为THF；所述卤化剂为氢溴酸、氢氯酸和氢碘酸中的一种或多种，优选的卤化剂为氢溴酸；

步骤五、化合物5与氧化剂反应得到化合物6，反应温度为20～150℃，反应时间为1～12小时，所述氧化剂为二甲基亚砜(DMSO)、二氧化硒或二者的组合物，优选的氧化剂为DMSO；

步骤六、化合物6在溶剂中与4-取代-3-氨基硫脲反应得到通式(Ⅰ)所示的酞丁安衍生物，反应温度为20～150℃，反应时间为1～24小时；所述溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、乙腈和DMF中的一种或多种所述催化剂为二甲基亚砜，优选的溶剂为乙醇。

本发明还涉及一种药物组合物，其特征在于，该药物组合物包含有效剂量的所述酞丁安衍生物以及药效学上的常用载体。通常本发明组合物含有0.1-95％(重量)的本发明化合物。本发明化合物的药物组合物可以根据本领域公知的方法制作成可作为人药或兽药使用的适当的施用形式或剂量形式。

所述常用载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。

本发明再一方面涉及所述酞丁安衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明还涉及所述酞丁安衍生物在制备抗病毒药物中的应用。

药理实验证明，本发明提供的新的酞丁安衍生物具有明显的细胞毒活性和抗病毒活性，特别是，本发明的某些化合物的抗病毒选择性指数(SI)值还优于酞丁安(如实施例20所示)，因此，本发明提供的新的酞丁安衍生物可用于治疗肿瘤和疱疹、沙眼等病毒性疾病。

本发明化合物可以例如胶囊剂，片剂，粉剂，粒剂，糖浆或类似剂型形式口服给药，或通过注射，软膏，栓剂或类似剂型非肠胃给药。这些药物制剂可通过使用本领域熟知的辅助剂，如粘合剂，赋形剂，稳定剂，崩解剂，矫味剂，润滑剂等等以普通方法生成，虽然剂量随症状和病人的年龄，疾病或失调的性质及严重性和给药的途径和方式而变，但对成年病人口服给药的情况来说，本发明化合物正常给药为每天总剂量1至1000mg，优选为5至500mg，以为单剂量，或者为分剂量形式；例如每日二次或三次；对于静脉注射的情况，每天可以分一至三次给用0.1至100mg，优选为0.5至50mg的剂量。

具体实施方式

以下用具体实施例对本发明作进行一步说明。

实施例中所使用的试剂为本领域中常用的试剂，均可自市场上购得。

实施例1

以下通过实施例进一步阐述本发明，但不以任何方式限制本发明。

实施例13-(4-溴-酞酰亚胺)-2-氧代正丁醛双缩(4-苯基-3-氨基硫脲)的制备(P1)

1-a：2-(4-溴-酞酰亚胺)丙酸将3.00g(13.2mmol)4-溴邻苯二甲酸酐，丙氨酸1.20g(13.5mmol)，冰醋酸20mL，置于50mL反应瓶中，回流至无原料剩余，放冷，倒入50mL冷水中，析出白色固体，过滤，水洗，干燥得白色固体2.89g，收率73.4％(重量)。

¹HNMR(300M,CD₃COCD₃):δ1.67(d,3H),4.98(q,1H),7.81(d,1H),8.01-8.08(m,2H).

1-b：1-溴-3-(4-溴-酞酰亚胺)-2-丁酮将2-(4-溴-酞酰亚胺)丙酸2.50g(8.39mmol)，二氯亚砜10mL，置于50mL反应瓶中，回流至无原料剩余，减压旋干，得一棕色油状物，向其加入5mL甲苯备用。将15mL50％(重量)KOH水溶液加入到40mL乙醚中，置于冰浴下，分批缓慢加入6.00g(33.8mmol)亚硝甲基尿素，加毕，振摇10分钟，分出乙醚层，用片状KOH干燥2小时，得到含有重氮甲烷的乙醚溶液。将上述含有重氮甲烷的乙醚溶液放入100mL反应瓶中，置于冰浴下，缓慢滴加2mL含上述油状物的甲苯溶液，加毕，至反应完全，过滤，用乙醚冲洗，干燥所得固体备用。将固体溶于20mL四氢呋喃中，滴加2mL40％(重量)HBr水溶液，至反应完全，减压旋干。加入100mL乙酸乙酯，置于分液漏斗中，分别用饱和NaHCO₃、水、饱和NaCl溶液洗，无水Mg₂SO₄干燥。减压旋干，经95％(重量)乙醇重结晶，得到白色固体2.50g，收率79.5％(重量)。

¹HNMR(300M,CDCl₃):δ1.68(d,3H),3.98(s,2H),5.22(q,1H),7.77(dd,1H),7.91(dd,1H),8.01(dd,1H).

1-c：3-(4-溴-酞酰亚胺)-2-氧代正丁醛双缩(4-苯基-3-氨基硫脲)将1-溴-3-(4-溴-酞酰亚胺)-2-丁酮0.375g(1.0mmol)溶于1.5mLDMSO，外水浴80℃反应2小时，反应液逐渐变为黄色。加入1.5mL水，再加入1.5mL95％(重量)乙醇，得到黄色透明溶液A；将0.334g(2.0mmol)4-苯基-3-氨基硫脲加入4mL95％(重量)乙醇中，加热溶解后加入溶液A中。加热回流2小时，逐渐生成沉淀。趁热过滤，乙醇冲洗数次，干燥，经硅胶柱层析或重结晶得到目标化合物。

¹HNMR(DMSO-d₆):δ1.65(3H,d,J＝7.2Hz),5.65(1H,q,J＝7.2Hz),6.91-6.96(1H,m),7.20-7.43(6H,m),7.59-7.69(3H,m),7.88(1H,s),7.98-8.03(2H,m),8.33(1H,s),9.53(1H,s),9.77(1H,s),11.97(1H,s),12.20(1H,s).

实施例23-(4-溴-酞酰亚胺)-2-氧代正丁醛双缩[4-(4-氟苯基)-3-氨基硫脲]的制备(P2)

将1-溴-3-(4-溴-酞酰亚胺)-2-丁酮将0.375g(1.0mmol)溶于1.5mLDMSO，外水浴80℃反应2小时，反应液逐渐变为黄色。加入1.5mL水，再加入1.5mL95％(重量)乙醇，得到黄色透明溶液A；将0.370g(2.0mmol)4-(4-氟苯基)-3-氨基硫脲加入4mL95％(重量)乙醇中，加热溶解后加入溶液A中。加热回流2小时，逐渐生成沉淀。趁热过滤，乙醇冲洗数次，干燥，经硅胶柱层析或重结晶得到目标化合物。

¹HNMR(DMSO-d₆):δ1.65(3H,d,J＝6.9Hz),5.65(1H,q,J＝6.9Hz),7.11-7.28(4H,m),7.42-7.46(2H,m),7.56-7.72(3H,m),7.92(1H,s),7.99-8.02(2H,m),8.33(1H,s),9.56(1H,s),9.80(1H,s),12.03(1H,s),12.19(1H,s).

实施例33-(4-溴-酞酰亚胺)-2-氧代正丁醛双缩[4-(4-氯苯基)-3-氨基硫脲]的制备(P3)

将1-溴-3-(4-溴-酞酰亚胺)-2-丁酮将0.375g(1.0mmol)溶于1.5mLDMSO，外水浴80℃反应2小时，反应液逐渐变为黄色。加入1.5mL水，再加入1.5mL95％(重量)乙醇，得到黄色透明溶液A；将0.403g(2.0mmol)4-(4-氯苯基)-3-氨基硫脲加入4mL95％(重量)乙醇中，加热溶解后加入溶液A中。加热回流2小时，逐渐生成沉淀。趁热过滤，乙醇冲洗数次，干燥，经硅胶柱层析或重结晶得到目标化合物。

¹HNMR(DMSO-d₆):δ1.65(3H,d,J＝6.9Hz),5.65(1H,q,J＝6.9Hz),7.11-7.28(4H,m),7.42-7.46(2H,m),7.56-7.72(3H,m),7.92(1H,s),7.99-8.02(2H,m),8.33(1H,s),9.56(1H,s),9.80(1H,s),12.03(1H,s),12.19(1H,s).

实施例43-(3-硝基-酞酰亚胺)-2-氧代正丁醛双缩(4-苯基-3-氨基硫脲)的制备(P4)

4-a：2-(3-硝基-酞酰亚胺)丙酸将3.90g(20.2mmol)3-硝基邻苯二甲酸酐，丙氨酸2.20g(24.7mmol)，冰醋酸20mL，置于50mL反应瓶中，回流至无原料剩余，放冷，倒入50mL冷水中，析出白色固体，过滤，水洗，干燥得白色固体4.57g，产率85.7％(重量)。

¹HNMR(300M,DMSO-d₆):δ1.53(d,3H),4.89(q,1H),8.09(dd,1H),8.21(dd,1H),8.31(dd,1H),13.21(s,1H).

4-b：1-溴-3-(3-硝基-酞酰亚胺)-2-丁酮将2-(3-硝基-酞酰亚胺)丙酸2.64g(10.0mmol)，二氯亚砜10mL，置于50mL反应瓶中，回流至无原料剩余，减压旋干，得一棕色油状物，加入2mL甲苯备用。将15mL50％(重量)KOH水溶液加入到40mL乙醚中，置于冰浴下，分批缓慢加入6.00g(33.8mmol)亚硝甲基尿素，加毕，振摇10分钟，分出乙醚层，用片状KOH干燥2小时，得到含有重氮甲烷的乙醚溶液。将上述含有重氮甲烷的乙醚溶液放入100mL反应瓶中，置于冰浴下，缓慢滴加2mL含上述油状物的甲苯溶液，加毕，至反应完全，过滤，用乙醚冲洗，干燥所得固体备用。将固体溶于20mL四氢呋喃中，滴加2mL40％(重量)HBr水溶液，至反应完全，减压旋干。加入100mL乙酸乙酯，置于分液漏斗中，分别用饱和NaHCO₃、水、饱和NaCl溶液洗，无水Mg₂SO₄干燥。减压旋干，经柱层析分离，得到棕色油状物2.10g，收率61.8％(重量)。

¹HNMR(300M,DMSO-d₆):δ1.67(d,3H),4.43(dd,2H),5.24(q,1H),8.12-8.29(m,3H).

4-c：3-(3-硝基-酞酰亚胺)-2-氧代正丁醛双缩(4-苯基-3-氨基硫脲)将1-溴-3-(3-硝基-酞酰亚胺)-2-丁酮0.341g(1.0mmol)溶于1.5mLDMSO，外水浴80℃反应2小时，反应液逐渐变为黄色。加入1.5mL水，再加入1.5mL95％(重量)乙醇，得到黄色透明溶液A；将0.334g(2.0mmol)4-苯基-3-氨基硫脲加入4mL95％(重量)乙醇中，加热溶解后加入溶液A中。加热回流2小时，逐渐生成沉淀。趁热过滤，乙醇冲洗数次，干燥，经硅胶柱层析或重结晶得到目标化合物。

¹HNMR(DMSO-d₆):δ1.66(3H,d,J＝7.2Hz),5.70(1H,q,J＝7.2Hz),6.92-6.97(1H,m),7.19-7.41(7H,m),7.61-7.68(2H,m),7.91-7.99(2H,m),8.20-8.36(2H,m),9.77(1H,s),9.93(1H,s),12.01(1H,s),12.22(1H,s).

实施例53-(3-硝基-酞酰亚胺)-2-氧代正丁醛双缩[4-(4-氟苯基)-3-氨基硫脲]的制备(P5)

将1-溴-3-(3-硝基-酞酰亚胺)-2-丁酮0.341g(1.0mmol)溶于1.5mLDMSO，外水浴80℃反应2小时，反应液逐渐变为黄色。加入1.5mL水，再加入1.5mL95％(重量)乙醇，得到黄色透明溶液A；将0.370g(2.0mmol)4-(4-氟苯基)-3-氨基硫脲加入4mL95％(重量)乙醇中，加热溶解后加入溶液A中。加热回流2小时，逐渐生成沉淀。趁热过滤，乙醇冲洗数次，干燥，经硅胶柱层析或重结晶得到目标化合物。

¹HNMR(DMSO-d₆):δ1.66(3H,d,J＝6.9Hz),5.70(1H,q,J＝6.9Hz),7.11-7.26(4H,m),7.43-7.44(2H,m),7.61-7.66(2H,m),8.00-8.08(2H,m),8.24-8.33(2H,m),9.59(1H,s),9.80(1H,s),12.04(1H,s),12.20(1H,s).

实施例63-(3-硝基-酞酰亚胺)-2-氧代正丁醛双缩[4-(4-氯苯基)-3-氨基硫脲]的制备(P6)

将1-溴-3-(3-硝基-酞酰亚胺)-2-丁酮0.341g(1.0mmol)溶于1.5mLDMSO，外水浴80℃反应2小时，反应液逐渐变为黄色。加入1.5mL水，再加入1.5mL95％(重量)乙醇，得到黄色透明溶液A；将0.403g(2.0mmol)4-(4-氯苯基)-3-氨基硫脲加入4mL95％(重量)乙醇中，加热溶解后加入溶液A中。加热回流2小时，逐渐生成沉淀。趁热过滤，乙醇冲洗数次，干燥，经硅胶柱层析或重结晶得到目标化合物。

¹HNMR(DMSO-d₆):δ1.66(3H,d,J＝7.2Hz),5.70(1H,q,J＝7.2Hz),7.33-7.36(2H,m),7.44-7.48(4H,m),7.71-7.75(2H,m),8.00-8.08(2H,m),8.24-8.27(2H,m),9.63(1H,s),9.94(1H,s),12.09(1H,s),12.28(1H,s).

实施例73-酞酰亚胺-2-氧代丙醛双缩(4-苯基-3-氨基硫脲)的制备(P7)

7-a：2-酞酰亚胺乙酸将14.8g(100mmol)邻苯二甲酸酐，氨基乙酸7.50g(100mmol)，冰醋酸30mL，置于100mL反应瓶中，回流至无原料剩余，放冷，倒入50mL冷水中，析出白色固体，过滤，水洗，干燥得白色固体18.0g，产率90.0％(重量)。

¹HNMR(300M,CDCl₃):δ4.50(s,2H),7.74-7.76(m,2H),7.89-7.91(m,2H).

7-b：1-溴-3-酞酰亚胺丙酮将2-酞酰亚胺乙酸2.05g(10.0mmol)，二氯亚砜10mL，置于50mL反应瓶中，回流至无原料剩余，减压旋干，得一棕色油状物，加入2mL甲苯备用。将15mL50％(重量)KOH水溶液加入到40mL乙醚中，置于冰浴下，分批缓慢加入6.00g(33.8mmol)亚硝甲基尿素，加毕，振摇10分钟，分出乙醚层，用片状KOH干燥2小时，得到含有重氮甲烷的乙醚溶液。将上述含有重氮甲烷的乙醚溶液放入100mL反应瓶中，置于冰浴下，缓慢滴加2mL含上述油状物的甲苯溶液，加毕，至反应完全，过滤，用乙醚冲洗，干燥所得固体备用。将固体溶于20mL四氢呋喃中，滴加2mL40％(重量)HBr水溶液，至反应完全，减压旋干。加入100mL乙酸乙酯，置于分液漏斗中，分别用饱和NaHCO₃、水、饱和NaCl溶液洗，无水Mg₂SO₄干燥。减压旋干，经95％(重量)乙醇重结晶，得到白色固体1.24g，收率44.0％(重量)。

¹HNMR(300M,CDCl₃):δ4.01(s,2H),4.78(dd,2H),7.75-7.77(m,2H),7.88-7.90(m,2H).

7-c：3-酞酰亚胺-2-氧代丙醛双缩(4-苯基-3-氨基硫脲)将1-溴-3-酞酰亚胺丙酮0.282g(1.0mmol)溶于1.5mLDMSO，外水浴80℃反应2小时，反应液逐渐变为黄色。加入1.5mL水，再加入1.5mL95％(重量)乙醇，得到黄色透明溶液A；将0.334g(2.0mmol)4-苯基-3-氨基硫脲加入4mL95％(重量)乙醇中，加热溶解后加入溶液A中。加热回流2小时，逐渐生成沉淀。趁热过滤，乙醇冲洗数次，干燥，经硅胶柱层析或重结晶得到目标化合物。

¹HNMR(DMSO-d₆):δ4.91(2H,s),7.20-7.61(10H,m),7.63-7.91(5H,m),9.77(1H,s),10.47(1H,s),11.31(1H,s),12.23(1H,s).HR-ESI-MS(negative)m/z:514.1118[M-H]^-(CalcdforC₂₅H₂₀N₇O₂S₂:514.1120).

实施例83-酞酰亚胺-2-氧代丙醛双缩[4-(4-氟苯基)-3-氨基硫脲]的制备(P8)

将1-溴-3-酞酰亚胺丙酮0.282g(1.0mmol)溶于1.5mLDMSO，外水浴80℃反应2小时，反应液逐渐变为黄色。加入1.5mL水，再加入1.5mL95％(重量)乙醇，得到黄色透明溶液A；将0.370g(2.0mmol)4-(4-氟苯基)-3-氨基硫脲加入4mL95％(重量)乙醇中，加热溶解后加入溶液A中。加热回流2小时，逐渐生成沉淀。趁热过滤，乙醇冲洗数次，干燥，经硅胶柱层析或重结晶得到目标化合物。

¹HNMR(DMSO-d₆):δ4.91(2H,s),7.12-7.32(4H,m),7.51-7.75(2H,m),7.74-7.80(3H,m),7.79-7.89(5H,m),9.75(1H,s),10.48(1H,s),11.33(1H,s),12.27(1H,s).

实施例93-酞酰亚胺-2-氧代丙醛双缩[4-(4-氯苯基)-3-氨基硫脲]的制备(P9)

将1-溴-3-酞酰亚胺丙酮0.282g(1.0mmol)溶于1.5mLDMSO，外水浴80℃反应2小时，反应液逐渐变为黄色。加入1.5mL水，再加入1.5mL95％(重量)乙醇，得到黄色透明溶液A；将0.403g(2.0mmol)4-(4-氯苯基)-3-氨基硫脲加入4mL95％(重量)乙醇中，加热溶解后加入溶液A中。加热回流2小时，逐渐生成沉淀。趁热过滤，乙醇冲洗数次，干燥，经硅胶柱层析或重结晶得到目标化合物。

¹HNMR(DMSO-d₆):δ4.91(2H,s),7.34-7.69(8H,m),7.81-7.90(5H,m),9.82(1H,s),10.53(1H,s),11.38(1H,s),12.32(1H,s).HR-ESI-MS(negative)m/z:582.0321[M-H]^-(CalcdforC25H19Cl2N7O2S2:582.0340).

实施例105-酞酰亚胺-2-氧代戊醛双缩(4-苯基-3-氨基硫脲)的制备(P10)

10-a：4-酞酰亚胺丁酸将3.00g(20.3mmol)邻苯二甲酸酐，4-氨基丁酸2.50g(24.2mmol)，冰醋酸30mL，置于100mL反应瓶中，回流至无原料剩余，放冷，倒入50mL冷水中，析出白色固体，过滤，水洗，干燥得白色固体3.60g，产率76.2％(重量)。

¹HNMR(300M,DMSO-d₆):δ1.78-1.85(m,2H),2.26(t,2H),3.59(t,2H),7.80-7.87(m,4H),12.05(s,1H).

10-b：1-溴-5-酞酰亚胺-2-戊酮将4-酞酰亚胺丁酸2.40g(10.3mmol)，二氯亚砜10mL，置于50mL反应瓶中，回流至无原料剩余，减压旋干，得一棕色油状物，加入2mL甲苯备用。将15mL50％(重量)KOH水溶液加入到40mL乙醚中，置于冰浴下，分批缓慢加入6.00g(33.8mmol)亚硝甲基尿素，加毕，振摇10分钟，分出乙醚层，用片状KOH干燥2小时，得到含有重氮甲烷的乙醚溶液。将上述含有重氮甲烷的乙醚溶液放入100mL反应瓶中，置于冰浴下，缓慢滴加2mL含上述油状物的甲苯溶液，加毕，至反应完全，过滤，用乙醚冲洗，干燥所得固体备用。将固体溶于20mL四氢呋喃中，滴加2mL40％(重量)HBr水溶液，至反应完全，减压旋干。加入100mL乙酸乙酯，置于分液漏斗中，分别用饱和NaHCO₃、水、饱和NaCl溶液洗，无水Mg₂SO₄干燥。减压旋干，经95％(重量)乙醇重结晶，得到白色固体2.40g，收率75.2％(重量)。

¹HNMR(300M,DMSO-d₆):δ2.00-2.04(m,2H),2.72(t,2H),3.73(t,2H),3.92(s,2H),7.71-7.74(m,2H),7.83-7.86(m,2H).

10-c：5-酞酰亚胺-2-氧代戊醛双缩(4-苯基-3-氨基硫脲)将1-溴-5-酞酰亚胺-2-戊酮0.310g(1.0mmol)溶于1.5mLDMSO，外水浴80℃反应2小时，反应液逐渐变为黄色。加入1.5mL水，再加入1.5mL95％(重量)乙醇，得到黄色透明溶液A；将0.334g(2.0mmol)4-苯基-3-氨基硫脲加入4mL95％(重量)乙醇中，加热溶解后加入溶液A中。加热回流2小时，逐渐生成沉淀。趁热过滤，乙醇冲洗数次，干燥，经硅胶柱层析或重结晶得到目标化合物。

¹HNMR(DMSO-d₆):δ1.78-1.82(2H,m),3.00(2H,t,J＝6.0Hz),3.72(2H,t,J＝5.4Hz),7.18-7.32(2H,m),7.34-7.38(4H,m),7.50-7.56(4H,m),7.75-7.78(4H,m),7.80(1H,s),9.83(1H,s),10.25(1H,s),11.27(1H,s),12.10(1H,s).HR-ESI-MS(negative)m/z:542.1434[M-H]^-(CalcdforC₂₇H₂₅N₇O₂S₂:542.1433).

实施例115-酞酰亚胺-2-氧代戊醛双缩[4-(4-氟苯基)-3-氨基硫脲]的制备(P11)

将1-溴-5-酞酰亚胺-2-戊酮0.310g(1.0mmol)溶于1.5mLDMSO，外水浴80℃反应2小时，反应液逐渐变为黄色。加入1.5mL水，再加入1.5mL95％(重量)乙醇，得到黄色透明溶液A；将0.370g(2.0mmol)4-(4-氟苯基)-3-氨基硫脲加入4mL95％(重量)乙醇中，加热溶解后加入溶液A中。加热回流2小时，逐渐生成沉淀。趁热过滤，乙醇冲洗数次，干燥，经硅胶柱层析或重结晶得到目标化合物。

¹HNMR(DMSO-d₆):δ1.77-1.81(2H,m),3.00(2H,t,J＝6.0Hz),3.71(2H,t,J＝5.1Hz),7.17-7.21(4H,m),7.46-7.54(4H,m),7.76-7.80(5H,m),9.83(1H,s),10.26(1H,s),11.29(1H,s),12.13(1H,s).

实施例125-酞酰亚胺-2-氧代戊醛双缩[4-(4-氯苯基)-3-氨基硫脲]的制备(P12)

将1-溴-5-酞酰亚胺-2-戊酮0.310g(1.0mmol)溶于1.5mLDMSO，外水浴80℃反应2小时，反应液逐渐变为黄色。加入1.5mL水，再加入1.5mL95％(重量)乙醇，得到黄色透明溶液A；将0.403g(2.0mmol)4-(4-氯苯基)-3-氨基硫脲加入4mL95％(重量)乙醇中，加热溶解后加入溶液A中。加热回流2小时，逐渐生成沉淀。趁热过滤，乙醇冲洗数次，干燥，经硅胶柱层析或重结晶得到目标化合物。

¹HNMR(DMSO-d₆):δ1.77-1.81(2H,m),3.00(2H,t,J＝6.0Hz),3.71(2H,t,J＝5.1Hz),7.39-7.42(4H,m),7.52-7.60(4H,m),7.76-7.80(5H,m),9.87(1H,s),10.31(1H,s),11.35(1H,s),12.19(1H,s).HR-ESI-MS(negative)m/z:610.0643[M-H]^-(CalcdforC₂₇H₂₃Cl₂N₇O₂S₂:610.0653).

实施例133-酞酰亚胺-4-苯基-2-氧代正丁醛双缩(4-苯基-3-氨基硫脲)的制备(P13)

13-a：2-酞酰亚胺苯丙酸将5.00g(33.8mmol)邻苯二甲酸酐，苯丙氨酸6.70g(40.6mmol)，冰醋酸30mL，置于100mL反应瓶中，回流至无原料剩余，放冷，倒入50mL冷水中，析出白色固体，过滤，水洗，干燥得白色固体9.30g，产率93.4％(重量)。

¹HNMR(300M,DMSO-d₆):δ3.32(dd,1H),3.47(dd,1H),5.11(dd,1H),7.09-7.16(m,5H),7.83(s,4H).

13-b：1-溴-3-酞酰亚胺-4-苯基-2-丁酮将2-酞酰亚胺苯丙酸2.95g(10.0mmol)，二氯亚砜10mL，置于50mL反应瓶中，回流至无原料剩余，减压旋干，得一棕色油状物，加入2mL甲苯备用。将15mL50％(重量)KOH水溶液加入到40mL乙醚中，置于冰浴下，分批缓慢加入6.00g(33.8mmol)亚硝甲基尿素，加毕，振摇10分钟，分出乙醚层，用片状KOH干燥2小时，得到含有重氮甲烷的乙醚溶液。将上述含有重氮甲烷的乙醚溶液放入100mL反应瓶中，置于冰浴下，缓慢滴加2mL含上述油状物的甲苯溶液，加毕，至反应完全，过滤，用乙醚冲洗，干燥所得固体备用。将固体溶于20mL四氢呋喃中，滴加2mL40％(重量)HBr水溶液，至反应完全，减压旋干。加入100mL乙酸乙酯，置于分液漏斗中，分别用饱和NaHCO₃、水、饱和NaCl溶液洗，无水Mg₂SO₄干燥。减压旋干，经95％(重量)乙醇重结晶，得到白色固体1.80g，收率48.4％(重量)。

¹HNMR(300M,CD₃COCD₃):δ3.39(dd,1H),3.63(dd,1H),4.48(dd,2H),5.44(dd,1H),7.06-7.19(m,5H),7.79-7.89(m,4H).

13-c：3-酞酰亚胺-4-苯基-2-氧代正丁醛双缩(4-苯基-3-氨基硫脲)将1-溴-3-酞酰亚胺-4-苯基-2-丁酮0.372g(1.0mmol)溶于1.5mLDMSO，外水浴80℃反应2小时，反应液逐渐变为黄色。加入1.5mL水，再加入1.5mL95％(重量)乙醇，得到黄色透明溶液A；将0.334g(2.0mmol)4-苯基-3-氨基硫脲加入4mL95％(重量)乙醇中，加热溶解后加入溶液A中。加热回流2小时，逐渐生成沉淀。趁热过滤，乙醇冲洗数次，干燥，经硅胶柱层析或重结晶得到目标化合物。

¹HNMR(DMSO-d₆):δ3.62-3.65(2H,m),5.80(1H,dd,J＝6.3,9.6Hz),7.05-7.26(8H,m),7.37-7.43(4H,m),7.63-7.81(8H,m),8.08(1H,s),9.63(1H,s),9.99(1H,s),12.00(2H,s).

实施例143-酞酰亚胺-4-苯基-2-氧代正丁醛双缩[4-(4-氟苯基)-3-氨基硫脲]的制备(P14)

将1-溴-3-酞酰亚胺-4-苯基-2-丁酮0.372g(1.0mmol)溶于1.5mLDMSO，外水浴80℃反应2小时，反应液逐渐变为黄色。加入1.5mL水，再加入1.5mL95％(重量)乙醇，得到黄色透明溶液A；将0.370g(2.0mmol)4-(4-氟苯基)-3-氨基硫脲加入4mL95％(重量)乙醇中，加热溶解后加入溶液A中。加热回流2小时，逐渐生成沉淀。趁热过滤，乙醇冲洗数次，干燥，经硅胶柱层析或重结晶得到目标化合物。

1HNMR(DMSO-d6):δ3.52-3.63(2H,m),5.73(1H,dd,J＝6.3,9.6Hz),7.01-7.23(9H,m),7.58-7.77(7H,m),8.03(1H,s),9.57(1H,s),9.95(1H,s),11.97(1H,s),11.98(1H,s).

实施例153-酞酰亚胺-4-苯基-2-氧代正丁醛双缩[4-(4-氯苯基)-3-氨基硫脲]的制备(P15)

将1-溴-3-酞酰亚胺-4-苯基-2-丁酮0.372g(1.0mmol)溶于1.5mLDMSO，外水浴80℃反应2小时，反应液逐渐变为黄色。加入1.5mL水，再加入1.5mL95％(重量)乙醇，得到黄色透明溶液A；将0.403g(2.0mmol)4-(4-氯苯基)-3-氨基硫脲加入4mL95％(重量)乙醇中，加热溶解后加入溶液A中。加热回流2小时，逐渐生成沉淀。趁热过滤，乙醇冲洗数次，干燥，经硅胶柱层析或重结晶得到目标化合物。

¹HNMR(DMSO-d₆):δ3.53-3.65(2H,m),5.75(1H,dd,J＝6.6,9.6Hz),7.02-7.18(6H,m),7.41-7.41(3H,m),7.45-7.81(8H,m),8.03(1H,s),9.65(1H,s),9.98(1H,s),12.03(2H,s).

实施例163-酞酰亚胺-5-甲基-2-氧代正己醛双缩(4-苯基-3-氨基硫脲)的制备(P16)

16-a：2-酞酰亚胺-4-甲基戊酸将2.00g(13.5mmol)邻苯二甲酸酐，亮氨酸2.13g(16.2mmol)，冰醋酸15mL，置于50mL反应瓶中，回流至无原料剩余，放冷，倒入50mL冷水中，析出白色固体，过滤，水洗，干燥得白色固体2.20g，产率63.0％(重量)。

¹HNMR(300M,CD₃COCD₃):δ0.92-0.97(m,6H),1.54-1.56(m,1H),1.92-1.98(m,1H),2.30-2.40(m,1H),4.95(dd,1H),7.90-7.91(m,4H).

16-b：1-溴-3-酞酰亚胺-5-甲基-2-己酮将2-酞酰亚胺-4-甲基戊酸2.60g(10.0mmol)，二氯亚砜10mL，置于50mL反应瓶中，回流至无原料剩余，减压旋干，得一棕色油状物，加入2mL甲苯备用。将15mL50％(重量)KOH水溶液加入到40mL乙醚中，置于冰浴下，分批缓慢加入6.00g(33.8mmol)亚硝甲基尿素，加毕，振摇10分钟，分出乙醚层，用片状KOH干燥2小时，得到含有重氮甲烷的乙醚溶液。将上述含有重氮甲烷的乙醚溶液放入100mL反应瓶中，置于冰浴下，缓慢滴加2mL含上述油状物的甲苯溶液，加毕，至反应完全，过滤，用乙醚冲洗，干燥所得固体备用。将固体溶于20mL四氢呋喃中，滴加2mL40％(重量)HBr水溶液，至反应完全，减压旋干。加入100mL乙酸乙酯，置于分液漏斗中，分别用饱和NaHCO₃、水、饱和NaCl溶液洗，无水Mg₂SO₄干燥。减压旋干，经95％(重量)乙醇重结晶，得到白色固体3.00g，收率88.7％(重量)。

¹HNMR(300M,CD₃COCD₃):δ0.90-0.96(m,6H),1.47-1.56(m,1H),1.93-2.02(m,1H),2.06-2.28(m,1H),4.62(dd,2H),5.20(dd,1H),7.87-7.91(m,4H).

16-c：3-酞酰亚胺-5-甲基-2-氧代正己醛双缩(4-苯基-3-氨基硫脲)将1-溴-3-酞酰亚胺-5-甲基-2-己酮0.338g(1.0mmol)溶于1.5mLDMSO，外水浴80℃反应2小时，反应液逐渐变为黄色。加入1.5mL水，再加入1.5mL95％(重量)乙醇，得到黄色透明溶液A；将0.334g(2.0mmol)4-苯基-3-氨基硫脲加入4mL95％(重量)乙醇中，加热溶解后加入溶液A中。加热回流2小时，逐渐生成沉淀。趁热过滤，乙醇冲洗数次，干燥，经硅胶柱层析或重结晶得到目标化合物。

¹HNMR(DMSO-d₆):δ0.86(3H,d,J＝6.6Hz),0.91(3H,d,J＝6.6Hz),1.45-1.52(1H,m),1.94-2.04(1H,m),2.14-2.24(1H,m),5.51-5.53(1H,m),6.88-6.93(1H,m),7.16-7.37(7H,m),7.58-7.87(6H,m),8.35(1H,s),9.36(1H,s),9.79(1H,s),11.97(1H,s),12.20(1H,s).

实施例173-酞酰亚胺-5-甲基-2-氧代正己醛双缩[4-(4-氟苯基)-3-氨基硫脲]的制备(P17)

将1-溴-3-酞酰亚胺-5-甲基-2-己酮0.338g(1.0mmol)溶于1.5mLDMSO，外水浴80℃反应2小时，反应液逐渐变为黄色。加入1.5mL水，再加入1.5mL95％(重量)乙醇，得到黄色透明溶液A；将0.370g(2.0mmol)4-(4-氟苯基)-3-氨基硫脲加入4mL95％(重量)乙醇中，加热溶解后加入溶液A中。加热回流2小时，逐渐生成沉淀。趁热过滤，乙醇冲洗数次，干燥，经硅胶柱层析或重结晶得到目标化合物。

¹HNMR(DMSO-d₆):δ0.89(3H,d,J＝6.6Hz),0.94(3H,d,J＝6.6Hz),1.49-1.53(1H,m),1.98-2.06(1H,m),2.18-2.26(1H,m),5.51-5.56(1H,m),7.12-7.32(4H,m),7.45-7.50(2H,m),7.70-7.85(6H,m),8.36(1H,s),9.43(1H,s),9.86(1H,s),12.04(1H,s),12.23(1H,s).

实施例183-酞酰亚胺-5-甲基-2-氧代正己醛双缩[4-(4-氯苯基)-3-氨基硫脲]的制备(P18)

将1-溴-3-酞酰亚胺-5-甲基-2-己酮0.338g(1.0mmol)溶于1.5mLDMSO，外水浴80℃反应2小时，反应液逐渐变为黄色。加入1.5mL水，再加入1.5mL95％(重量)乙醇，得到黄色透明溶液A；将0.403g(2.0mmol)4-(4-氯苯基)-3-氨基硫脲加入4mL95％(重量)乙醇中，加热溶解后加入溶液A中。加热回流2小时，逐渐生成沉淀。趁热过滤，乙醇冲洗数次，干燥，经硅胶柱层析或重结晶得到目标化合物。

¹HNMR(DMSO-d₆):δ0.89(3H,d,J＝6.6Hz),0.95(3H,d,J＝6.6Hz),1.49-1.53(1H,m),1.98-2.06(1H,m),2.18-2.26(1H,m),5.51-5.56(1H,m),7.34-7.37(2H,m),7.47-7.51(4H,m),7.75-7.85(6H,m),8.36(1H,s),9.43(1H,s),9.99(1H,s),11.96(1H,s),12.09(1H,s).

实施例19体外细胞毒实验

19-1细胞培养

采用含有10％(重量)牛胎血清，100U/mL青霉素和100mg/L链霉素的RRMI1640培养基，将细胞在37℃，5％(重量)CO₂饱和湿度培养箱中传代培养，实验选用对数生长期细胞。

19-2细胞株

A549(人肺腺癌细胞)，Bel7402(人肝癌细胞)，BGC(人胃癌细胞)，HCT-8

(人结肠癌细胞)，A2780(人卵巢癌细胞)。

19-3仪器设备

BIORAD550型酶标仪。

19-4实验方法

取对数生长期细胞，消化后充分吹打成单细胞悬液，计数后稀释成1×10⁴cell/mL，接种到96孔培养板中(每孔100μL)，每一样品设4～5个浓度级别，然后在试样孔中加入100μL不同浓度级别样品的培养基，每一浓度级别平行3孔。对照组加入等体积溶剂，将96孔培养板置于37℃、5％(重量)CO₂饱和湿度培养箱中培养96小时后，弃去培养液，每孔加入新鲜配制的含0.20mg/mLMTT(噻唑蓝)的无血清培养基，37℃下继续培养4小时后，离心，除去上清液，每孔加入150μLDMSO溶解formazan(甲臜)沉淀，置微量振荡器上振荡5min使其充分溶解。在MR700型酶标仪上测定570λm处的光密度值，按下列公式计算肿瘤细胞生成抑制率，再以药物浓度对肿瘤细胞生成抑制率做图得到计量曲线，从曲线上读取药物的半数抑制浓度(IC₅₀)值。

肿瘤细胞的生成抑制率(％)＝(1－实验孔测定值/对照孔测定值)

表1

实施例20体外抗病毒实验

20-1细胞:Vero细胞(非洲绿猴肾)自行传代培养。

20-2病毒:HSV-1(VR733),HSV-2(SAV)

20-3试剂、实验用品及仪器

20-3-1试剂：EaglesMEM干粉，美国GIBCO公司产品；新生牛血清，天津川页生化制品有限公司产品；碳酸氢钠，天津氨基酸公司人民制药厂出品；青霉素、链霉素和卡那霉素均为华北制药厂产品。

20-3-2实验用品及仪器：培养瓶，江苏江阴市科技玻璃仪器厂出品；培养板96孔板，美国Costa公司产品；二氧化碳孵箱，美国MALLINCKRODT公司产品。

20-3-3细胞培养液及试剂配制MEM培养液100mL：含新生牛血清10％(重量)，谷氨酰胺,青霉素,链霉素,和卡那霉素各100U/mL，NaHCO₃5％(重量)；细胞消化液：0.25％(重量)胰酶，用Hanks液配制，0.02％(重量)EDTA。

20-4实验方法

在长满细胞的培养瓶内加0.25％(重量)胰酶0.2mL，0.02％(重量)EDTA4mL，37℃消化20～25分钟，废弃消化液，加培养液吹打，1:3传代，3天长满，配制成每毫升20～30万个细胞，接种96孔细胞培养板，每孔0.1mL，37℃,5％CO₂(重量)培养24小时，细胞长成单层后进行实验。长满单层的细胞，弃培养液，加入适量病毒，吸附1-1.5小时后，弃病毒液，加含有不同浓度倍比稀释药物的培养液，同时设病毒对照组，置37℃，5％CO₂(重量)培养箱培养，待病毒对照组达4个加号时，观察细胞病变，每次实验均设定细胞对照孔3孔，结果用Reed-Muench法计算半数有效浓度IC₅₀，如下式所示：

${\mathrm{IC}}_{50}=\mathrm{Anti}\log (B+\frac{50-B}{A-B}\×C)$

式中：A＝log>50％药物浓度B＝log<50％药物浓度C＝log稀释倍数

表2

aSI：选择性指数，SI＝TD₅₀/IC₅₀；

bTDA：酞丁安；

从体外细胞毒实验(实施例19)的实验结果来看，所筛选的部分新衍生物的细胞毒活性IC₅₀值均在μg/mL水平，和临床上常用的抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶(5-Fu)的细胞毒活性相当。

从体外抗病毒实验(实施例20)的实验结果来看，化合物P7,P9,P10,P12对病毒细胞HSV-1(VR733)都有较小的IC₅₀，化合物P12的选择性指数(SI)值还高于酞丁安。

本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (7)

1.具有通式(Ⅰ)所示的酞丁安衍生物：

通式(Ⅰ)中：R₁、R₂、R₃、R₄相同或不同，R₁、R₂、R₃、R₄彼此独立地代表氢、卤素、硝基、氨基、羟基、C1-18的烷基；R₆、R₇彼此独立地代表氢、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基；

R₅代表C2-18的烷基或苄基；

n为0。

2.酞丁安衍生物，其特征在于，所述酞丁安衍生物为：

3-(4-溴-酞酰亚胺)-2-氧代正丁醛双缩(4-苯基-3-氨基硫脲)；

3-(4-溴-酞酰亚胺)-2-氧代正丁醛双缩[4-(4-氟苯基)-3-氨基硫脲]；

3-(4-溴-酞酰亚胺)-2-氧代正丁醛双缩[4-(4-氯苯基)-3-氨基硫脲]；

3-(3-硝基-酞酰亚胺)-2-氧代正丁醛双缩(4-苯基-3-氨基硫脲)；

3-(3-硝基-酞酰亚胺)-2-氧代正丁醛双缩[4-(4-氟苯基)-3-氨基硫脲]；

3-(3-硝基-酞酰亚胺)-2-氧代正丁醛双缩[4-(4-氯苯基)-3-氨基硫脲]；

3-酞酰亚胺-4-苯基-2-氧代正丁醛双缩(4-苯基-3-氨基硫脲)；

3-酞酰亚胺-4-苯基-2-氧代正丁醛双缩[4-(4-氟苯基)-3-氨基硫脲]；

3-酞酰亚胺-4-苯基-2-氧代正丁醛双缩[4-(4-氯苯基)-3-氨基硫脲]；

3-酞酰亚胺-5-甲基-2-氧代正己醛双缩(4-苯基-3-氨基硫脲)；

3-酞酰亚胺-5-甲基-2-氧代正己醛双缩[4-(4-氟苯基)-3-氨基硫脲]；

3-酞酰亚胺-5-甲基-2-氧代正己醛双缩[4-(4-氯苯基)-3-氨基硫脲]。

3.权利要求1至2之一所述的酞丁安衍生物的制备方法，其特征在于，该方法包括反应路线(a)所示的步骤：

步骤一、化合物1在催化剂和溶剂的作用下与氨基取代脂肪羧酸反应得到化合物2；

步骤二、化合物2在酰化剂、催化剂和溶剂的作用下与酰氯反应得到化合物3，反应温度为-15～100℃，反应时间为1～24小时；

步骤三、化合物3在溶剂中与重氮甲烷反应得到化合物4，反应温度为-15～50℃，反应时间为1～24小时；

步骤四、化合物4在溶剂中与卤化剂反应得到化合物5，反应温度为-15～50℃，反应时间为1～24小时；

步骤五、化合物5与氧化剂反应得到化合物6，反应温度为20～150℃，反应时间为1～12小时；所述氧化剂为二甲基亚砜、二氧化硒或二者的组合物；

步骤六、化合物6在溶剂中与4-取代-3-氨基硫脲反应得到通式(Ⅰ)所示的酞丁安衍生物，反应温度为20～150℃，反应时间为1～24小时；所述溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、乙腈、二甲基甲酰胺中的一种或多种。

4.如权利要求3所述的酞丁安衍生物的制备方法，其特征在于，

步骤一中，所述溶剂为冰醋酸、乙醇和甲醇中的一种或多种，所述催化剂为NaHCO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃、三乙胺和吡啶中的一种或多种；

步骤二中，所述酰化剂为乙酰氯、SOCl₂和(COCl)₂中的一种或多种，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶、三乙胺或二者的组合物，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃中的一种或多种；

步骤三中，所述溶剂为乙醚、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；

步骤四中，所述溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或二者的组合物，所述卤化剂为氢溴酸、氢氯酸和氢碘酸中的一种或多种；

步骤五中，所述氧化剂为二甲基亚砜；

步骤六中，所述溶剂为乙醇。

5.一种药物组合物，其特征在于，包括有效剂量的权利要求1至2之一所述的酞丁安衍生物以及药效学上的常用载体。

6.权利要求1至2之一所述的酞丁安衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

7.权利要求1至2之一所述的酞丁安衍生物在制备抗病毒药物中的应用。