CN102755914A - 制造微阵列生物芯片的装置以及方法 - Google Patents

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Abstract

一种制造微阵列生物芯片的装置，其包括旋转台、至少一载具以及至少一基板。载具固定于旋转台上，其中载具包括至少一条微流管道，且微流管道包括一入口端以及一出口端。基板附着在载具的微流管道的出口端。使用上述装置来制造微阵列生物芯片的方法，包括将样品从载具的微流管道的入口端或出口端注入。启动旋转台以提供载具离心力，使得样品从微流管道的入口端流向出口端，进而定锚于芯片的表面上。

Description

制造微阵列生物芯片的装置以及方法
技术领域
本发明是有关于一种制造微阵列生物芯片的装置以及方法。
背景技术
生物芯片可以实现同时观察数百种甚至上千种基因或蛋白质的表现，并从中挑选出有意义的基因或蛋白质。另外，通过DNA芯片技术，也可大量地快速寻找标的基因并发展出基因探针或所谓的报导基因(reportergene)来建立分子影像。因此，生物芯片将在未来成为非常重要的生物医学研究工具。
一般来说，生物芯片是指将与生物有关的分子(如基因、蛋白质、碳水化合物或细胞等)利用高精密度的制作技术，精确地点制在芯片上。而依点制在芯片上的物质的不同，可以分成基因芯片与蛋白质芯片两大类型。通常，含有生物分子的液体以各式各样的点制方法点制在芯片上之后，通常需要很长一段时间让生物分子定锚(immobilze)在芯片上。究其原因，就是生物分子在液珠中是以自由扩散运动、自由沉积来接触芯片表面。因此必须给予充分的时间来确保有足够量的生物分子可以定锚在芯片上，另外，这种自由接触的定锚方式，不仅点制区域中的生物分子分布不均匀，且单位密度也不高，因此降低了生物芯片的检测灵敏度与精确度，为目前各种制作方法所共同面临的问题；同时，由于传统点制设备需要高精密度的移动平台及高精密度的控制系统，所以设备成本高昂，这也是制作成本高昂的原因之一。
发明内容
本发明提出一种制造微阵列生物芯片的装置，其包括旋转台、至少一载具以及至少一基板。载具固定于旋转台上，其中载具包括至少一条微流管道，且微流管道包括一入口端以及一出口端。基板附着在载具的微流管道的出口端。
本发明提出一种制造微阵列生物芯片的方法，包括提供至少一载具，所述载具上包括至少一条微流管道，且微流管道包括入口端以及出口端。将至少一基板附着在载具上的微流管道的出口端。将样品从载具的微流管道的入口端或出口端注入。将载具以及芯片固定于旋转台上。启动旋转台，以提供载具离心力，使得样品从微流管道的入口端流向出口端，进而定锚(immobilize)于基板的表面上。
为让本发明的上述特征能更明显易懂，下文特举实施例，并配合所附图式作详细说明如下。
附图说明
图1是根据一实施例的制造微阵列生物芯片的装置的示意图。
图2是根据一实施例的载具的示意图。
图3A至图3F是根据多个实施例的载具中的微流管道的示意图。
图4是根据一实施例的制造微阵列生物芯片的装置的示意图。
图5A至图5B是利用图1的装置来制造微阵列生物芯片的流程示意图。
图5C是利用图1的装置所制造出的微阵列生物芯片的示意图。
图6A至图6B是根据一实施例的制造微阵列生物芯片的流程示意图。
图7是根据另一实施例的载具的示意图。
图8A至图8E是图7的载具的分解图。
图9A至图9B是根据一实施例的制造微阵列生物芯片的流程示意图。
图10是利用图9A及图9B的方法所制造出的微阵列生物芯片的示意图。
图11是根据另一实施例的载具的示意图。
图12A至图12E是图11的载具的分解图。
图13A至图13B是根据一实施例的制造微阵列生物芯片的流程示意图。
图14是根据另一实施例的载具的示意图。
图15A至图15B是根据一实施例的制造微阵列生物芯片的流程示意图。
图16是利用图15A及图15B的方法所制造出的微阵列生物芯片的示意图。
图17A至图17B是根据一实施例的制造微阵列生物芯片的流程示意图。
图18A是根据一实施例的载具的示意图，且图18B是图18A的载具的分解示意图。
图19是根据另一实施例的载具的示意图。
图20A至图20B是根据一实施例的制造微阵列生物芯片的流程示意图。
图21是利用图20A及图20B的方法所制造出的微阵列生物芯片的示意图。
图22是根据另一实施例的载具的示意图。
图23A是根据一实施例的载具的示意图，且图23B是图23A的载具的分解示意图。
图24A至图24B是根据一实施例的制造微阵列生物芯片的示意图。
图25A是根据一实施例的载具的示意图，且图25B是图25A的载具的分解示意图。
图26是根据一实施例的载具的分解示意图。
图27是根据一实施例的制造微阵列生物芯片的示意图。
图28是根据一实施例的载具的分解示意图。
图29是根据一实施例的载具的分解示意图。
【主要元件符号说明】
100：旋转台
100a：马达
100b：转盘
200，210，250，1200，2200，3200，4200，5200：载具
200a，2200a：上表面
200b，2200b：下表面
200c，2200c：侧表面
202，202a～202e，212，252，1202，2202，3202，4202，5202：微流管道
202a，212a，252a，1202a，2202a，4202a，5202a：入口端
202b，212b，252b，1202b，2202b，4202b，5202b：出口端
210a，250a，1200a，3200a，4200a，4300a，5300a，5400a：顶部盘片
210b～210e，250b～250e，1200b～1200f，3200b～3200c，4200b～4200f，4300b～4300c，5300b～5300c，5400b～5400c：通道盘片
211，211a～211e，251，251a～251e：旋转轴孔
222a～222d，262a～262d：注入孔
224a～224d，226a～226c，228a～228b，229，264a～264d，266a～266c，268a～268b，269：注入开口
230a～230d，270a～270d：流道
300，2300：芯片
300a，2300a：表面
400：垫片
402：贯孔
500：样品
3200a：内侧表面
3200b：外侧表面
4202c，5202c：收集区
4204a，4202b：旋转方向
4206：液面
4208a，4208b，5208：方向
4210：中间区域
502：生物分子或粒子
5204：离心力
具体实施方式
<第一实施例>
图1是根据一实施例的制造微阵列生物芯片的装置的示意图。请参照图1，本实施例的制造微阵列生物芯片的装置包括旋转台100、至少一载具200以及至少一基板300。
在本实施例中，旋转台100包括旋转马达100a以及装设于旋转马达100a上的旋转盘100b。当启动旋转马达100a时，旋转马达100a可带动旋转盘100b进行顺时针旋转或逆时针旋转。另外，通过调整旋转马达100a的转速，也可以控制旋转盘100b的旋转速度。
载具200固定于旋转台100上。更详细来说，载具200是固定于旋转台100的旋转盘100b上。在本实施例中，载具200为块状载具，其包括上表面200a、下表面200b以及多个侧表面200c。载具200的下表面200b面向旋转盘100b，以使载具200的下表面200b可固定在旋转盘100b上。
图2进一步显示出图1的装置中的载具200的结构。如图2所示，载具200包括至少一条微流管道202，且每一条微流管道202包括入口端202a以及出口端202b。因此，载具200的微流管道202的两端均为开放的开口。如果载具200包括多条微流管道202，那么后续可一次在芯片上定锚多个样品。根据本实施例，微流管道202的入口端202a是位于载具200的上表面200a，且微流管道202的出口端202b是位于载具200的其中一侧表面200c。因此，本实施例的微流管道202是L型管道。但是，本发明不限于此，根据其它实施例，载具200的微流管道202除了可以是如图3A所示的L型管道202之外，其还可以是如图3B所示的L型且包括导斜角的管道、如图3C所示的L型且包括导弧角的管道、如图3D所示的直线型管道、如图3E所示的倾斜直线型管道、或如图3F所示的曲线型管道。
请同时参照图1及图2，基板300是附着在载具200的微流管道202的出口端202b。基板300可以是直接附着在载具200或间接附着于载具200上。在本实施例中，基板300是直接附着在载具200上，因此基板300是紧密地固定在载具200的侧表面200c上，以使得载具200的微流管道202的出口端202b与基板300的表面300a相接触。上述的基板300可为玻璃基板、塑料基板、硅基板或其它合适的基板。
根据本发明的另一实施例，上述的制造微阵列生物芯片的装置可进一步在载具200与基板300之间设置垫片400，如图4所示，以使得基板300间接附着于载具200上。上述的垫片400包括至少一贯孔402，此贯孔402与载具200的微流管道202相通，以使得载具200的微流管道202的出口端202b仍可暴露出基板300的表面300a。在此，垫片400采用软性材质的垫片，其可以增加载具200与基板300之间的密合度，以防止在载具200的微流管道202中液体渗漏。值得一提的是，若载具200本身即为软性材质的载具，那么可以直接省略垫片400。如果载具200本身为硬质载具，那么可以在载具200与基板300之间设置垫片400。
利用上述装置来制造微阵列生物芯片的方法如下所述。以下的说明是以图1的装置为例来说明。本领域技术人员通过以下采用图1的装置的说明，应当可清楚的理解以图4的装置来制造微阵列生物芯片的方法。
请参照图1，将基板300附着在载具200上，以使载具200的微流管道202的出口端202b与基板300的表面300a相接触。在此实施例中，基板300的表面300a为经过表面处理的表面，例如，基板300的表面300a上键结有金或其它金属原子、或其它能与生物分子产生吸引或键结的官能基。此外，基板300的表面300a可为点状局部表面处理或全面表面处理。之后，将样品500从载具200的微流管道202的入口端202a注入。在此，所述样品500为含有特定生物分子或粒子502的生物样品。此时，样品500通过毛细现象而自动吸入微流管道202之中。如图5A所示，样品500自微流管道202的入口端202a注入之后，样品500可通过毛细现象而自动吸入微流管道202之中。
然后，将载具200以及基板300一同固定于旋转台100上。启动旋转台100以提供载具200离心力(Centrifugal force)，使得微流管道202中的样品500可从微流管道200的入口端202a流向出口端202b，进而定锚(immobilize)于基板300的表面300a上。如图5B所示，由于离心力的作用，生物分子或粒子502会往出口端202b移动并且集中，进而使生物分子或粒子502快速且均匀地定锚(immobilize)于基板300的表面300a上。由于基板300的表面300a包括可与生物分子或粒子502产生互相吸引(键能)的金属原子或官能基，因而生物分子或粒子502可定锚于基板300的表面300a上。
值得一提的是，在启动旋转台100以提供载具200离心力的步骤中，更进一步对载具200的微流管道202内的样品500进行扰动程序。所述扰动程序包括使旋转台100进行正反转旋转或进行加减速旋转。由于旋转台100在旋转的过程之中，位于微流管道202内的样品500会受到科氏力(Coriolis Force)、尤拉力(Euler Force)以及离心力的作用。因此，当旋转台100的旋转参数改变(正反转或加减速)时，在微流管道202的不同位置的样品500也会受到不同程度的科氏力、尤拉力以及离心力的作用，因而对微流管道202内的样品500产生扰动作用。如此，可将未能成功定锚于基板300表面的生物分子或粒子502带离基板300的表面300a，以使样品500中的其它生物分子或粒子502有更多机会能与基板300的表面300a接触。
完成上述的步骤之后，将基板300自载具200移出，即可得到如图5C的芯片CH，此芯片CH包括基板300以及位于基板300的表面300a上的包括生物分子或粒子502的多个区域。在基板300的表面300a上的多个包括特定生物分子或粒子502的区域可定锚不同的生物分子或粒子，或相同的生物分子或粒子，其主要是根据微阵列生物芯片的应用而定。
在上述的实施例中，样品500是以含有特定生物分子或粒子502的生物样品为例，且基板300的表面300a为已经过表面处理的表面为例来说明。实际上，本发明不限于此。根据另一实施例，上述的样品500也可以是针对基板300的表面处理试剂，以对基板300的局部区域进行表面处理。换言之，当将含有表面处理试剂的样品500注入载具200，并且启动旋转台100之后，通过离心力的作用，所述含有表面处理试剂的样品500可在基板300的表面300a上作定锚或化学反应，以使得基板300的表面300a包括表面处理试剂(例如是金、或其它金属原子、或其它能与生物分子产生吸引或键结的官能基)。之后，可进一步将含有特定生物分子的生物样品500注入所述载具200，并启动旋转台100。通过离心力的作用使得生物样品500中含有的特定生物分子或粒子502定锚于基板300的经表面处理的表面300a上。
另外，在此实施例中，样品500是从载具200的微流管道202的入口端202a注入。但是，根据其它实施例，样品500也可从载具200的微流管道202的出口端202b注入。之后，样品500可通过毛细现象而自动吸入微流管道202之中。样品500也可从载具200的微流管道202的出口端202b注入可以防止气泡的产生，以避免气泡的存在影响样品500中含有的特定生物分子或粒子502定锚于基板300上的区域轮廓。如此一来，便可使得样品500中含有的特定生物分子或粒子502能够更均匀地且完整地定锚于基板300的表面300a上。
图6A至图6B是根据一实施例的制造微阵列生物芯片的流程示意图。请参照图6A，此实施例的制造微阵列生物芯片的装置与上述图1以及图4的实施例相似，因此与图1以及图4相同的组件以相同的符号表示，且不再重复赘述。图6A的实施例与图1及图4的实施例不同之处在于，本实施例是在旋转台100上放置了多个载具200，且每一个载具200对应设置一个基板300。如果要在载具200与基板300之间设置垫片400，则每一个载具200与对应的基板300之间都设置对应的垫片400。
请参照图6B，将基板300各自附着在载具200上之后，将样品500从载具200的微流管道202的入口端202a注入。此时，样品500通过毛细现象而自动吸入微流管道202之中。然后，启动旋转台100以提供载具200离心力，使得微流管道202中的样品500可从微流管道202的入口端202a流向出口端202b，进而使样品500中的特定生物分子或粒子502定锚于基板300的表面300a上。
由于此实施例是在旋转台100上放置了多个载具200以及多个基板300。因此，当进行一次的旋转程序之后，便可同时完成多个微阵列生物芯片CH的制作。
值得一提的是，在图4、图6A以及图6B的实施例中，虽然载具200与基板300之间都设置有垫片400，但是，在其它实施例中，也可以考虑省略垫片400的设置。此外，在图4、图6A以及图6B的实施例中，每一个载具200的微流管道202可以是L型管道202之外，其还可以是如图3B所示的L型且包括导斜角的管道、如图3C所示的L型且包括导弧角的管道、如图3D所示的直线型管道、如图3E所示的倾斜直线型管道、或如图3F所示的曲线型管道。另外，在此实施例中，样品500是从载具200的微流管道202的入口端202a注入。但是，根据其它实施例，样品500也可从载具200的微流管道202的出口端202b注入。之后，样品500可通过毛细现象而自动吸入微流管道202之中。如果样品500也可从载具200的微流管道202的出口端202b注入可以防止气泡的产生，以避免气泡的存在影响样品500中含有的特定生物分子或粒子502定锚于基板300上的区域轮廓。如此一来，便可使得样品500中的特定生物分子或粒子502能够更均匀地且完整地定锚于基板300的表面300a上。
<第二实施例>
图7是根据另一实施例的载具的示意图。图8A至图8E是图7的载具的分解图。请参照图7以及图8A至图8E，本实施例的制造微阵列生物芯片的装置的载具210是由顶部盘片210a(如图8A所示)以及至少一通道盘片210b～210e(如图8B～图8E所示)堆叠而成。载具210包括旋转轴孔211以及包括至少一微流管道212，每一微流管道212包括入口端212a以及出口端212b。换言之，载具210的每一条微流管道212是由顶部盘片210a以及通道盘片210b～210e中的孔洞及通道组合而成。
在本实施例中，载具210是以由顶部盘片210a以及第一通道盘片210b、第二通道盘片210c、第三通道盘片210d、第四通道盘片210e堆叠而成为例来说明。然，本发明不限制通道盘片的数目，其也可以是少于四片或者是多于四片。
详细来说，图8A所示的顶部盘片210a包括旋转轴孔211a以及多排注入孔222a～222d。图8B所示的第一通道盘片210b包括旋转轴孔211b、注入开口224a～224d以及流道230a，其中流道230a与注入开口224d相通。图8C所示的第二通道盘片210c包括旋转轴孔211c、注入开口226a～226c以及流道230b，其中流道230b与注入开口226c相通。图8D所示的第三通道盘片210d包括旋转轴孔211d、注入开口228a～228b以及流道230c，其中流道230c与注入开口228b相通。图8E所示的第四通道盘片210e包括旋转轴孔211e、注入开口229以及流道230d，其中流道230d与注入开口229相通。
而图8A的顶部盘片210a的第一排注入孔222a的位置是对应图8B的第一通道盘片210b的注入开口224a的位置、对应图8C的第二通道盘片210c的注入开口226a的位置、对应图8D的第三通道盘片210d的注入开口228a的位置、以及对应图8E的第四通道盘片210e的注入开口229的位置。
图8A的顶部盘片210a的第二排注入孔222b的位置是对应图8B的第一通道盘片210b的注入开口224b的位置、对应图8C的第二通道盘片210c的注入开口226b的位置、以及对应图8D的第三通道盘片210d的注入开口228b的位置。
图8A的顶部盘片210a的第三排注入孔222c的位置是对应图8B的第一通道盘片210b的注入开口224c的位置、以及对应图8C的第二通道盘片210c的注入开口226c的位置。
图8A的顶部盘片210a的第四排注入孔222d的位置是对应图8B的第一通道盘片210b的注入开口224d的位置。
因此，当将顶部盘片210a以及第一通道盘片210b、第二通道盘片210c、第三通道盘片210d、第四通道盘片210e堆叠起来之后，顶部盘片210a以及各通道盘片210b～210e中的孔洞及流道即可组合成载具210的微流管道212。而顶部盘片210a以及各通道盘片210b～210e中的旋转轴孔211a～211e即构成载具210的旋转轴孔211。
利用上述装置来制造微阵列生物芯片的方法如下所述。请先参照图9A以及图9B，通过载具210的旋转轴孔211将载具210装设于旋转台100上。将基板300附着在载具210上之后(可选择性地在基板300与载具210之间加装垫片400)，将样品500从载具210的微流管道212的入口端212a注入。此时，样品500通过毛细现象而自动吸入微流管道212之中。然后，启动旋转台100以提供载具210离心力，使得微流管道212中的样品500可从微流管道212的入口端212a流向出口端212b，进而使样品500中的特定生物分子或粒子502定锚于基板300的表面300a上。
完成上述的步骤之后，将基板300自载具210移出，即可得到如图10的芯片CH，其包括基板300以及位于基板300的表面300a的多个包括特定生物分子或粒子502的区域。在基板300的表面300a上的多个包括特定生物分子或粒子502的区域可定锚不同的生物分子或粒子，或相同的生物分子或粒子，其主要是根据微阵列生物芯片的应用而定。
值得一提的是，在图7、图8A至图8E以及图9A至图9B的实施例中，虽然载具210与基板300之间都设置有垫片400，但是，在其它实施例中，也可以考虑省略垫片400的设置。此外，在图7、图8A至图8E以及图9A至图9B的实施例中，载具210的微流管道212除了可以是如图7所示的L型管道之外，还可以是如图3B所示的L型且包括导斜角的管道、如图3C所示的L型且包括导弧角的管道、如图3D所示的直线型管道、如图3E所示的倾斜直线型管道、或如图3F所示的曲线型管道。另外，根据其它实施例，样品500也可从载具200的微流管道202的出口端202b注入。之后，样品500可通过毛细现象而自动吸入微流管道202之中。如果样品500也可从载具210的微流管道212的出口端212b注入可以防止气泡的产生，以避免气泡的存在而影响样品500中的特定生物分子或粒子502定锚于基板300上的区域轮廓。如此一来，便可使得样品500中的特定生物分子或粒子502能够更均匀地且完整地定锚于基板300的表面300a上。
图11是根据另一实施例的载具的示意图。图12A至图12E是图11的载具的分解图。图11的载具与图7的载具相似，不同之处在于，图11的载具250中设计了更多的微流管道252。同样地，载具250的每一条微流管道252包括入口端252a及出口端252b。而图11的载具250也同样包括旋转轴孔251。
在本实施例中，载具250是由顶部盘片250a以及第一通道盘片250b、第二通道盘片250c、第三通道盘片250d、第四通道盘片250e堆叠而成。图12A所示的顶部盘片250a包括旋转轴孔251a以及多排注入孔262a～262d。图12B所示的第一通道盘片250b包括旋转轴孔251b、注入开口264a～264d以及流道270a，其中流道270a与注入开口264d相通。图12C所示的第二通道盘片250c包括旋转轴孔251c、注入开口266a～266c以及流道270b，其中流道270b与注入开口266c相通。图12D所示的第三通道盘片250d包括旋转轴孔251d、注入开口268a～268b以及流道270c，其中流道270c与注入开口268b相通。图12E所示的第四通道盘片250e包括旋转轴孔251e、注入开口269以及流道270d，其中流道270d与注入开口269相通。
如同上述，当将顶部盘片250a以及第一通道盘片250b、第二通道盘片250c、第三通道盘片250d、第四通道盘片250e堆叠起来之后，顶部盘片250a以及各通道盘片250b～250e中的注入开口及流道即可组合成载具250的微流管道252。而顶部盘片250a以及各通道盘片250b～250e中的旋转轴孔251a～251e即构成载具250的旋转轴孔251。
利用上述装置来制造微阵列生物芯片的方法如下所述。请先参照图13A、图13B，以及同时参照图11，通过载具250的旋转轴孔251将载具250装设于旋转台100上。将基板300附着在载具200上之后(可选择性地在基板300与载具250之间加装垫片400)，将样品500从载具250的微流管道252的入口端252a注入。此时，样品500通过毛细现象而自动吸入微流管道252之中。然后，启动旋转台100以提供载具250离心力，使得微流管道252中的样品500可从微流管道252的入口端252a流向出口端252b，进而使样品500中的特定生物分子或粒子502能定锚(immobilize)于基板300的表面300a上。
完成上述的步骤之后，将基板300自载具250移出，即可得到如图10的芯片CH，其包括基板300以及位于基板300的表面300a上的多个包括特定生物分子或粒子502的区域。在基板300的表面300a上的多个包括特定生物分子或粒子502的区域可定锚不同的生物分子或粒子，或相同的生物分子或粒子，其主要是根据后续微阵列生物芯片的应用而定。
类似地，在图11、图12A至图12E以及图13A至图13B的实施例中，虽然载具250与基板300之间都设置有垫片400，但是，在其它实施例中，也可以考虑省略垫片400的设置。此外，在图11、图12A至图12E以及图13A至图13B的实施例中，载具250的微流管道252可以是如图3A所示的L型管道，如图3B所示的L型且包括导斜角的管道、如图3C所示的L型且包括导弧角的管道、如图3D所示的直线型管道、如图3E所示的倾斜直线型管道、或如图3F所示的曲线型管道。另外，根据其它实施例，样品500也可从载具200的微流管道202的出口端202b注入。之后，样品500可通过毛细现象而自动吸入微流管道202之中。如果样品500也可从载具210的微流管道212的出口端212b注入可以防止气泡的产生，以避免气泡的存在而影响样品500中含有的特定生物分子或粒子502定锚于基板300上的区域轮廓。如此一来，便可使得样品500中含有的特定生物分子或粒子502能够更均匀地且完整地定锚于基板300的表面300a上。
<第三实施例>
图14是根据另一实施例的载具的示意图。请参照图14，本实施例的载具1200为盘式载具，且所述盘式载具1200包括至少一微流管道1202，其是采用直线贯孔形式。类似地，载具1200的微流管道1202包括入口端1202a以及出口端1202b。本实施例的微流管道1202是直线型管道，但本发明不限于此。换言之，在其它实施例中，盘式载具1200的微流管道1202也可以是如图3A所示的L型管道，如图3B所示的L型且包括导斜角的管道、如图3C所示的L型且包括导弧角的管道、如图3E所示的倾斜直线型管道、或如图3F所示的曲线型管道。
利用上述的载具来制造微阵列生物芯片的方法如下所述。首先请参照图15A，提供旋转台100，其包括旋转马达100a以及转盘100b。在此，为了配合载具1200是盘式载具，因此对转盘100b的结构作了特殊设计，也就是，将转盘100b设计成包括多个垂直固定板。而盘式载具1200则可固定在旋转台100的转盘100b(垂直固定板)上。之后，将样品500从载具1200的微流管道1202的入口端1202a注入，此时样品500通过毛细现象而自动吸入微流管道1202之中。
请参照图15B，将基板300附着在载具1200上。然后，启动旋转台100以提供载具1200离心力，使得微流管道1202中的样品500从可从微流管道1200的入口端1202a流向出口端1202b，进而使样品500中的特定生物分子或粒子502定锚于基板300的表面300a上。
完成上述的步骤之后，将基板300从载具1200移出，即可得到如图16的芯片CH，其包括基板300以及位于基板300的表面300a上的多个包括特定生物分子或粒子502的区域。在基板300的表面300a上的多个包括特定生物分子或粒子502的区域可定锚不同的生物分子或粒子，或相同的生物分子或粒子，其主要是根据微阵列生物芯片的应用而定。
在图14以及图15A至图15B的实施例中，虽然载具1200是直接与基板300附着在一起。但是，在其它实施例中，也可以在载具1200与基板300之间进一步设置垫片。另外，根据其它实施例，样品500也可从载具1200的微流管道1202的出口端1202b注入。之后，样品500可通过毛细现象而自动吸入微流管道1202之中。如果样品500也可从载具1200的微流管道1202的出口端1202b注入可以防止气泡的产生，以避免气泡的存在而影响样品500中含有的特定生物分子或粒子502定锚于基板300上的区域轮廓。如此一来，便可使得样品500中含有的特定生物分子或粒子502能够更均匀地且完整地定锚于基板300的表面300a上。
图17A至图17B是根据一实施例的制造微阵列生物芯片的流程示意图。请参照图17A，此实施例的制造微阵列生物芯片的装置与上述图15A的实施例相似，因此与图15A相同的组件以相同的符号表示，且不再重复赘述。图17A的实施例与图15A的实施例不同之处在于，本实施例是在旋转台100的转盘100b(多个垂直固定板)上放置了多个载具1200。类似地，将样品500从载具1200的微流管道1202的入口端1202a注入之后，样品500通过毛细现象而自动吸入微流管道1202之中。
请参照图17B，在每一个载具1200上附着一个对应的基板300。当然，在载具1200与基板300之间可以选择性地设置垫片(未显示)。然后，启动旋转台100以提供载具1200离心力，使得微流管道1202中的样品500可从微流管道1200的入口端1202a流向出口端1202b，进而使样品500中的特定生物分子或粒子502定锚(immobilize)于基板300的表面300a上。
由于此实施例是在旋转台100上放置了多个载具1200以及多个基板300。因此，当进行一次的旋转程序之后，便可同时完成多个微阵列生物芯片的制作。
在图17A至图17B的实施例中，虽然每一个载具1200是直接与对应的基板300附着在一起。但是，在其它实施例中，也可以在每一个载具1200与对应的基板300之间进一步设置垫片。
图18A是根据一实施例的载具的示意图，且图18B是图18A的载具的分解示意图。请同时参照图18A以及图18B，本实施例的盘式载具1200也可以是由顶部盘片1200a以及至少一个通道盘片1200b～1200f堆叠而成，而且每一个通道盘片1200b～1200f包括至少一微流管道1202。在本实施例中，顶部盘片1200a不具有微流管道。当顶部盘片1200a与通道盘片1200b～1200f堆叠在一起之后，即可形成贯穿载具1200的微流管道1202。
在上述各实施例中，载具1200的微流管道1202是直线型管道，然本发明不限于此。换言之，在其它实施例中，盘式载具1200的微流管道1202也可以是如图3A所示的L型管道，如图3B所示的L型且包括导斜角的管道、如图3C所示的L型且包括导弧角的管道、如图3E所示的倾斜直线型管道、或如图3F所示的曲线型管道。另外，根据其它实施例，样品500也可从载具1200的微流管道1202的出口端1202b注入。之后，样品500可通过毛细现象而自动吸入微流管道1202之中。如果样品500也可从载具1200的微流管道1202的出口端1202b注入可以防止气泡的产生，以避免气泡的存在而影响样品500中含有的特定生物分子或粒子502定锚于基板300上的区域轮廓。如此一来，便可使得样品500中含有的特定生物分子或粒子502能够更均匀地且完整地定锚于基板300的表面300a上。
<第四实施例>
图19是根据另一实施例的载具的示意图。请参照图18，本实施例的载具2200为圆盘式载具，且载具2200包括上表面2200a、下表面2200b以及环状侧表面2200c。此外，载具2200同样包括至少一微流管道2202。类似地，载具2200的微流管道2202包括入口端2202a以及出口端2202b，而且微流管道2202的入口端2202a位于载具2200的上表面2200a上，且微流管道2202的出口端2202b位于载具2200的环状侧表面2200c上。
利用上述的载具来制造微阵列生物芯片的方法如下所述。首先请参照图20A，将载具2200装设于旋转台100上。为了配合载具1200是圆盘式载具，本实施例的基板2300是采用可挠式基板，且可挠式基板2300是附着在圆盘式载具2200的环状侧表面2200c上。
请同时参照图20A及20B，将样品500从载具2200的微流管道2202的入口端2202a注入，此时样品500通过毛细现象而自动吸入微流管道2202之中。然后，启动旋转台100以提供载具2200离心力，使得微流管道2202中的样品500可从微流管道2200的入口端2202a流向出口端2202b，进而使样品500中的特定生物分子或粒子502定锚于基板2300的表面上。
完成上述的步骤之后，将基板2300自载具2200移出，即可得到如图21的基板2300，其表面2300a上形成多个包括特定生物分子或粒子502的区域。在基板2300的表面2300a上的多个包括特定生物分子或粒子502的区域可定锚不同的生物分子或粒子，或相同的生物分子或粒子，其主要是根据后续微阵列生物芯片的应用而定。而此基板2300上包括多个芯片单元CH。最后，再将基板2300进行切割，即可得到多个如图5C所示的芯片CH。
在图19以及图20A至图21B的实施例中，虽然载具2200是直接与基板2300附着在一起。但是，在其它实施例中，也可以在载具2200与对应的基板2300之间进一步设置垫片。另外，根据其它实施例，样品500也可从载具2200的微流管道2202的出口端2202b注入。之后，样品500可通过毛细现象而自动吸入微流管道2102之中。如果样品500也可从载具2200的微流管道2202的出口端1202b注入可以防止气泡的产生，以避免气泡的存在而影响样品500中含有的特定生物分子或粒子502定锚于基板2300上的区域轮廓。如此一来，便可使得样品500中含有的特定生物分子或粒子502能够更均匀地且完整地定锚于基板2300的表面2300a上。
图22是根据另一实施例的载具的示意图。请参照图22，图22的载具3200的结构与图19的载具2200相似，不同之处在于载具3200为轮框型载具。换言之，载具3200是空心结构。载具3200包括环状内侧表面3200a以及环状外侧表面3200b。此外，载具3200同样包括至少一微流管道3202。类似地，对于载具3200而言，其微流管道3202的入口端位于环状内侧表面3200a且出口端位于环状外侧表面3200b。
因此，当要利用上述的载具来制造微阵列生物芯片的方法时，先从位于载具3200的环状内侧表面3200a的微流管道3202的入口端将样品注入，此时样品通过毛细现象而自动吸入微流管道3202之中。然后，如同图20B的步骤一样，将可挠式基板2300附着在载具3200的环状外侧表面3200b上。之后，当旋转台提供载具3200离心力时，可使得微流管道3202中的样品500流向微流管道3202的出口端，而使样品500中的特定生物分子或粒子502能定锚于芯片的表面上。
根据另一实施例，将样品注入载具3200的方式也可以从位于载具3200的环状外侧表面3200b的微流管道3202的出口端将样品注入，此时样品通过毛细现象而自动吸入微流管道3202之中。然后，如同图20B的步骤一样，将可挠式基板2300附着在载具3200的环状外侧表面3200b上。之后，当旋转台提供载具3200离心力时，可使得微流管道3202中的样品500往微流管道3202的出口端流出，而使样品500中的特定生物分子或粒子502能定锚于芯片的表面上。
类似地，载具3200与的基板2300之间也可进一步设置垫片。
图23A是根据一实施例的载具的示意图，且图23B是图23A的载具的分解示意图。请同时参照图23A以及图23B，本实施例的轮框型载具3200也可以是由顶部盘片3200a以及至少一个通道盘片3200b～3200c堆叠而成，而且每一个通道盘片3200b～3200c包括至少一微流管道3202。在本实施例中，顶部盘片3200a不具有微流管道。当顶部盘片3200a与通道盘片3200b～3200c堆叠在一起之后即可形成具有微流管道3202的载具3200。
而无论是圆盘式载具2200或轮框型载具3200，其微流管道2202(或3202)可以是L型管道、或如图3B所示的L型且包括导斜角的管道、如图3C所示的L型且包括导弧角的管道、如图3D所示的直线型管道、如图3E所示的倾斜直线型管道、或如图3F所示的曲线型管道。
<第五实施例>
图24A至图24B是根据一实施例的制造微阵列生物芯片的示意图。请参照图24A，在本实施例中，制造微阵列生物芯片的装置中的载具4200包括至少一微流管道4202。本实施例的图示是单一微流管道4202的剖面图为例来说明，但实际上载具4200上可包括多个微流管道4202。在此，微流管道4202为V型管道。V型管道4202的两端的其中之一为入口端4202a。另外，在V型管道4202的两端之间的区域为中间区域4210，而在中间区域4210中则设计有微流管道4202的出口端4202b。根据一实施例，此V型管道4202的两端的其中之一是作为入口端4202a，而另一端可作为收集区4202c，以收集多余的液体，另外也可包含有一排气孔设置于收集区4202c。类似地，基板300是附着于载具4200上，且载具4200的微流管道4202的出口端4202b与基板300的表面300a相接触。如果收集区4202c设置有排气孔，那么可使得V型管道4202内的气体不会累积在出口端4202b，意即气泡不会占据出口端4202b，如此便能使样品500完全地与出口端4202b的基板300接触。
利用上述的载具4200来制作微阵列生物芯片的方法如下。首先，将上述的载具4200及基板300固定于旋转台(如图1所示的旋转台100)，并且从V型管道4202的入口端4202a将样品500注入载具4200的V型管道4202中。类似地，样品500可通过毛细现象而自动吸入微流管道4202之中。
之后，启动旋转台以提供载具4202离心力。在本实施例中，启动旋转台以提供载具4200离心力的步骤中，更进一步对载具4200的微流管道4202内的样品500进行扰动程序。所述扰动程序包括使旋转台进行正反转旋转，例如是以图24A的旋转方向4204a正转以及以图24B的旋转方向4204b反转，或进行加减速旋转。而上述扰动程序可以使样品500在微流管道4202中的变化如图24A以及图24B所标示的液面4206变化。换言之，通过上述的扰动程序，可使样品500在微流管道4202中反复冲刷(如箭头4208a，4208b所示)，以使样品500中的特定生物分子或粒子502经由微流管道4202的出口端4202b而定锚于基板300的表面300a上。
通过上述的扰动程序，位于微流管道4202内的样品500与特定生物分子或粒子502会受到科氏力、尤拉力以及离心力的作用。因此，当旋转台的旋转参数改变(正反转或加减速)时，在微流管道4202的不同位置的样品500与特定生物分子或粒子502也会受到不同程度的科氏力、尤拉力以及离心力的作用，因而对微流管道4202内的样品500与特定生物分子或粒子502产生扰动作用。如此，可将样品500中未能成功定锚于基板300表面300a的特定生物分子或粒子502带离基板300的表面300a，以使样品500中其它特定生物分子或粒子502有机会能与基板300的表面300a接触。
在图24A以及图24B的实施例中，虽然载具4200是直接与基板300附着在一起。但是，在其它实施例中，也可以在载具4200与对应的基板300之间进一步设置垫片。另外，根据其它实施例，样品500也可从载具4200的微流管道4202的出口端4202b注入。之后，样品500可通过毛细现象而自动吸入微流管道4202之中。如果样品500也可从载具4200的微流管道4202的出口端4202b注入可以防止气泡的产生，以避免气泡的存在而影响样品500中含有的特定生物分子或粒子502定锚于基板300上的区域轮廓。如此一来，便可使得样品500中含有的特定生物分子或粒子502能够更均匀地且完整地定锚于基板300的表面300a上。
图25A是根据一实施例的载具的示意图，且图25B是图25A的盘式载具的分解示意图。请同时参照图25A以及图25B，本实施例的载具4200也可以是由顶部盘片4200a以及至少一个通道盘片4200b～4200f堆叠而成，而且每一个通道盘片4200b～4200f包括至少一V型管道4202。在本实施例中，顶部盘片4200a不具有微流管道。当顶部盘片4200a与通道盘片4200b～4200f堆叠在一起之后即可形成具有V型管道4202的载具4200。
值得一提的是，本实施例的V型管道也可以应用于轮框型载具中。如图26所示，根据另一实施例，轮框型载具4300是由顶部盘片4300a以及至少一个通道盘片4300b～4300c堆叠而成，而且每一个通道盘片4300b～4300c包括至少一V型管道4302。当顶部盘片4300a与通道盘片4300b～4300c堆叠在一起之后即可形成具有V型管道4302的载具4300。
图27是根据一实施例的制造微阵列生物芯片的示意图。请参照图27，此实施例与上述图24A及图24B的实施例相似，不同之处在于，载具5200的微流管道5202为波浪型管道。类似地，本实施例的图示是以单一微流管道5202的剖面图为例来说明，但实际上载具5200上可包括多个微流管道5202。波浪型管道5202的两端其中之一为入口端5202a，而另一端可作为收集区5202c，以收集多余的液体，另外也可包含有一排气孔设置于收集区5202c。另外，在波浪型管道5202的两端之间的区域为中间区域5210，而在中间区域5210中则设计有多个出口端5202b。类似地，基板300是附着于载具5200上，且载具5200的微流管道5202的多个出口端5202b与基板300的表面300a相接触。如果收集区5202c设置有排气孔，那么可使得微流管道5202内的气体不会累积在出口端5202b，意即气泡不会占据出口端5202b，如此便能使样品500完全地与出口端5202b的基板300接触。
利用上述的载具5200来制作微阵列生物芯片的方法如下。首先，将上述的载具5200及基板300固定于旋转台(如图1所示的旋转台100)，并且从波浪型管道5202的入口端5202a将样品500注入载具5200的波浪型管道5202中。类似地，样品500可通过毛细现象而自动吸入微流管道5202之中。
之后，启动旋转台，以提供载具5202离心力5204。由于离心力5204的作用，可使得样品500往微流管道5202的出口端5202b移动，进而使样品500中的特定生物分子或粒子502能定锚于基板300的表面。
类似地，在本实施例中，启动旋转台以提供载具5200离心力的步骤中，更进一步对载具5200的微流管道5202内的样品500进行扰动程序。所述扰动程序包括使旋转台进行正反转旋转或进行加减速旋转。换言之，通过上述的扰动程序，可使样品500于微流管道5202中反复冲刷，以使样品500中的特定生物分子或粒子502经由微流管道5202的出口端5202b而定锚于基板300的表面300a上。
通过上述的扰动程序，位于微流管道5202内的样品500与特定生物分子或粒子502会受到科氏力、尤拉力以及离心力的作用。因此，当旋转台的旋转参数改变(正反转或加减速)时，在微流管道5202的不同位置的样品500与特定生物分子或粒子502也会受到不同程度的科氏力、尤拉力以及离心力的作用，因而对微流管道5202内的样品500与特定生物分子或粒子502产生扰动作用。如此，可将样品500中未能成功定锚于基板300表面300a的特定生物分子或粒子502带离基板300的表面300a，以使样品500中其它特定生物分子或粒子502有机会能与基板300的表面300a接触。
由于本实施例的单一波浪型管道5202即包括多个出口端5202b，因此在进行一次的旋转步骤之后，每一波浪型管道5202即可在基板300上形成多个包括特定生物分子或粒子502的区域。不同条波浪状管道5202可以注入含有相同或不同特定生物分子或粒子502的样品500。
在图27的实施例中，虽然载具5200是直接与基板300附着在一起。但是，在其它实施例中，也可以在载具5200与对应的基板300之间进一步设置垫片。另外，根据其它实施例，样品500也可从载具5200的微流管道5202的出口端5202b注入。之后，样品500可通过毛细现象而自动吸入微流管道5202之中。如果样品500也可从载具5200的微流管道5202的出口端5202b注入可以防止气泡的产生，以避免气泡的存在而影响样品500中含有的特定生物分子或粒子502定锚于基板300上的区域外形。如此一来，便可使得样品500中含有的特定生物分子或粒子502能够更均匀地且完整地定锚于基板300的表面300a上。
图28是根据一实施例的载具的分解示意图，且为波浪型管道应用于盘式载具的实施例。请参照图28，本实施例的载具5300是由顶部盘片5300a以及至少一个通道盘片5300b～5300c堆叠而成，而且每一个通道盘片5300b～5300c包括至少一波浪型管道5302。在本实施例中，顶部盘片5300a不具有微流管道。当顶部盘片5300a与通道盘片5300b～5300c堆叠在一起之后即可形成具有波浪型管道5302的载具5200。
值得一提的是，本实施例的波浪型管道也可以应用轮框型载具中。如图29所示，根据另一实施例，轮框型载具5400是由顶部盘片5400a以及至少一个通道盘片5400b～5400c堆叠而成，而且每一个通道盘片5400b～5400c包括至少一波浪型管道5402。当顶部盘片5400a与通道盘片5400b～5400c堆叠堆叠在一起之后即可形成具有波浪型管道5402的载具5400。
综上所述，本发明利用离心力的作用，使得样品从微流管道的入口端流向出口端，并且集中于出口端，使得能够接触芯片的表面的样品的浓度提高，进而大幅缩短样品成功定锚于芯片上的时间，达到较高密度的点制结果，同时特殊的微流道结构，也可以产生冲刷效果，进而提高定锚的均匀性。
虽然本发明已以实施例揭露如上，但是其并非用以限定本发明，任何所属技术领域中具有通常知识者，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作些许的改变和修正，故本发明的保护范围应该以所附的权利要求所界定的范围为准。

Claims (31)

1.一种制造微阵列生物芯片的装置，包括：
一旋转台；
至少一载具，固定于该旋转台上，其中该载具包括至少一条微流管道，且该微流管道包括一入口端以及一出口端；以及
至少一基板，附着在该载具的该微流管道的该出口端。
2.如权利要求1所述的制造微阵列生物芯片的装置，其中该微流管道为一L型管道、一L型且包括导斜角的管道、一L型且包括导弧角的管道、一直线型管道、一倾斜直线型管道或一曲线型管道。
3.如权利要求1所述的制造微阵列生物芯片的装置，还包括一垫片，位于该载具与该基板之间，其中该垫片包括至少一贯孔，其与该载具的该微流管道相通。
4.如权利要求1所述的制造微阵列生物芯片的装置，其中该载具为一块状载具，且该块状载具包括一上表面、一下表面以及多个侧表面，该微流管道的入口端位于该上表面，该微流管道的出口端位于其中一侧表面。
5.如权利要求1所述的制造微阵列生物芯片的装置，其中该载具为一圆盘式载具且包括一上表面、一下表面以及一环状侧表面，该基板为一可挠式基板且附着在该圆盘式载具的该环状侧表面上，该圆盘式载具的该微流管道的该入口端位于该上表面上，且该出口端位于该环状侧表面上。
6.如权利要求4或5所述的制造微阵列生物芯片的装置，其中该载具包括一顶部盘片以及至少一个通道盘片堆叠而成，该顶部盘片包括至少一注入孔，该通道盘片包括至少一注入开口以及至少一流道，该顶部盘片的注入孔与该通道盘片的注入开口及流道构成该载具的该微流管道。
7.如权利要求6所述的制造微阵列生物芯片的装置，其中该微流管道为一L型管道、一L型且包括导斜角的管道、一L型且包括导弧角的管道、一直线型管道、一倾斜直线型管道或一曲线型管道。
8.如权利要求1所述的制造微阵列生物芯片的装置，其中该载具为一盘式载具，且该盘式载具包括至少一贯孔以作为该载具的微流管道。
9.如权利要求1所述的制造微阵列生物芯片的装置，其中该载具为一轮框型载具且包括一环状内侧表面以及一环状外侧表面，该基板为一可挠式基板且附着在该轮框型载具的环状外侧表面上。
10.如权利要求8或9所述的制造微阵列生物芯片的装置，其中该载具由包括一顶部盘片以及至少一个通道盘片堆叠而成，且该通道盘片包括该至少一微流管道。
11.如权利要求1所述的制造微阵列生物芯片的装置，其中该微流管道为一V型管道，其入口端位于该V型管道两端的其中之一，且其出口端位于该V型管道的一中间区域。
12.如权利要求11所述的制造微阵列生物芯片的装置，其中该V型管道两端的其中之一为该入口端，且另一端为一收集区，且该收集区包括一排气孔。
13.如权利要求11所述的制造微阵列生物芯片的装置，其中该载具由包括一顶部盘片以及至少一个通道盘片堆叠而成，且该通道盘片包括该至少一V型管道。
14.如权利要求13所述的制造微阵列生物芯片的装置，其中该载具为一盘式载具或一轮框型载具。
15.如权利要求1所述的制造微阵列生物芯片的装置，其中该微流管道为一波浪型管道，其入口端位于该波浪型管道两端的其中之一，且于该波浪型管道的一中间区域包括至少一出口端。
16.如权利要求15所述的制造微阵列生物芯片的装置，其中该波浪型管道的两端的其中之一为该入口端，且另一端为一收集区，且该收集区包括一排气孔。
17.如权利要求15所述的制造微阵列生物芯片的装置，其中该载具由包括一顶部盘片以及至少一个通道盘片堆叠而成，且该通道盘片包括该至少一波浪型管道。
18.如权利要求17所述的制造微阵列生物芯片的装置，其中该载具为一盘式载具或一轮框型载具。
19.一种制造微阵列生物芯片的方法，包括：
提供至少一载具，该载具上包括至少一条微流管道，且该微流管道包括一入口端以及一出口端；
将至少一基板附着在该载具上，以使该基板附着在该载具的该微流管道的该出口端；
将一样品从该载具的该微流管道的该入口端或该出口端注入；
将该载具以及该基板固定于一旋转台上；以及
启动该旋转台，以提供该载具一离心力，使得该样品经由该微流管道的该出口端而定锚(immobilize)于该基板的表面上。
20.如权利要求19所述的制造微阵列生物芯片的方法，还包括在该载具与该基板之间装设一垫片，该垫片包括至少一贯孔，其与该载具的该微流管道相通。
21.如权利要求19所述的制造微阵列生物芯片的方法，其中该至少一载具为多个载具，该至少一基板为多个基板，且每一基板附着在对应的一个载具上。
22.如权利要求19所述的制造微阵列生物芯片的方法，其中该至少一载具由一顶部盘片以及多个通道盘片堆叠而成。
23.如权利要求22所述的制造微阵列生物芯片的方法，其中该载具为一块状载具、一盘式载具、一圆盘式载具或一轮框型载具。
24.如权利要求23所述的制造微阵列生物芯片的方法，其中该微流管道为一L型管道、一L型且包括导斜角的管道、一L型且包括导弧角的管道、一直线型管道、一倾斜直线型管道或一曲线型管道。
25.如权利要求19所述的制造微阵列生物芯片的方法，其中该载具为一圆盘式载具或一轮框型载具，且该基板为一可挠式基板。
26.如权利要求19所述的制造微阵列生物芯片的方法，其中启动该旋转台的步骤还包括对该微流管道内的该样品进行一扰动程序。
27.如权利要求26所述的制造微阵列生物芯片的方法，其中该扰动程序包括使该旋转台进行一正反转旋转或进行一加减速旋转。
28.如权利要求19所述的制造微阵列生物芯片的方法，其中该微流管道为一V型管道，且该出口端位于该V型管道的一中间区域，当启动该旋转台时，该样品经由该出口端定锚于该基板的表面上。
29.如权利要求19所述的制造微阵列生物芯片的方法，该微流管道为一波浪型管道，且该波浪型管道的一中间区域包括多个出口端，当启动该旋转台时，该样品经由该些出口端定锚于该基板的表面上。
30.如权利要求19所述的制造微阵列生物芯片的方法，其中该样品为一生物样品，且该基板的表面为一经处理的表面，当启动该旋转台之后，该生物样品定锚于该基板的经处理的表面上。
31.如权利要求19所述的制造微阵列生物芯片的方法，其中该样品为一表面处理试剂，当启动该旋转台之后，该表面处理试剂定锚或反应于该基板的表面上。
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