CN102751067A - 多功能磁性纳米复合体及其制备方法与应用 - Google Patents

多功能磁性纳米复合体及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种多功能磁性纳米复合体及其制备方法与应用。该磁性纳米复合体，由核层和壳层组成；构成所述核层的材料为磁性纳米颗粒；构成所述壳层的材料是表面由外至内依次修饰有具有荧光活性的聚甲基丙烯酸缩水甘油酯和硅烷偶联剂的二氧化硅；该磁性纳米复合体既具有光学性能和磁性能，还具有特异性识别能力，因此能够广泛应用于生物领域。该磁性纳米复合体进入细胞后能实现细胞的选择性成像分析。其制备方法简单易行。通过简单地改变后修饰分子，可以拓展其在不同领域的应用，比如酶固定，固相微萃取和细胞分选等，解决了传统制备多功能磁性纳米复合体应用单一，难以拓展的问题。

Description

多功能磁性纳米复合体及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种多功能磁性纳米复合体及其制备方法与应用。
背景技术
磁性纳米颗粒由于具有尺寸可控，能实现磁场驱动的操作和增强核磁成像对比度等优点而在生物学和医学领域有着广泛的应用，比如蛋白纯化，药物运输和医学成像。而多功能磁性纳米颗粒由于其在生物医学领域有着潜在的优势而成为许多研究者关注的对象。目前这类以磁性纳米颗粒为基础的多功能磁性纳米复合体的制备主要有两种方法：一种是分子功能化磁性纳米粒子；另一种是将磁性纳米颗粒和其他功能化纳米颗粒整合。其中，前者由于简单易修饰，而且与适当的配体，蛋白等结合能实现特异性选择性识别而应用较广。
目前利用后修饰功能化来制备磁性纳米粒子的方法主要是通过纳米粒子表面一系列官能团的设计以修饰上不同的分子来实现不同的功能，例如Fe3O4-EDTA-钇，镱，铒多功能磁性纳米颗粒的制备，Fe3O4的表面覆盖钇，镱和铒组成的壳层实现其荧光性，然后再包裹二氧化硅，修饰链酶亲和素来赋予其生物亲和性（Cheng J．Mater．Chem．2004，14，1336）；多功能纳米探针Fe3O4-PEG-Cy5．5的制备，Fe3O4表面共价结合双功能性的PEG聚合物链，然后在修饰上氯霉素和近红外荧光分子Cy5．5，得到同时具有核磁共振和荧光性能的纳米颗粒（Zhang Nano Lett．5，2005，1003）。但是这些制备过程比较繁琐，存在复杂的官能团设计，而且其应用范围很难简单的得到拓展，所以开发一种无需官能团设计，能通过简单步骤来同时实现磁性纳米颗粒多功能化的简易方法是十分有意义的。
聚合物科学是当前研究的热点，其在药物控释，分子开关，催化等领域有着广泛的应用。其中活性聚合物链由于具有可以调控的官能度，能在高官能度时实现不同的分子的逐步修饰，所以将活性聚合物应用到磁性纳米颗粒表面来实现其多功能化是目前有待开发的一个重要方向，有着十分光明的应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种多功能磁性纳米复合体及其制备方法与应用。
本发明提供的磁性纳米复合体，由核层和壳层组成；
其中，构成所述核层的材料为磁性纳米颗粒；
构成所述壳层的材料是表面由外至内依次修饰有具有荧光活性的聚甲基丙烯酸缩水甘油酯和硅烷偶联剂的二氧化硅；
所述核层和壳层的质量比为1-10：1-4，优选1：1.8。
上述纳米复合体中，所述磁性纳米颗粒选自钴的氧化物、铁的氧化物、锰的氧化物、锌的氧化物、镍的氧化物和铜的氧化物中的至少一种，优选四氧化三铁；所述磁性纳米颗粒可以通过磁性分离时间不同进行磁性编码；
所述磁性纳米颗粒的粒径为1-50nm，优选10nm；
所述核层的厚度为1-50nm，优选10nm；该核层具有超顺磁性；
壳层是增加复合体稳定性和生物相容性的二氧化硅层，二氧化硅层的厚度可以通过原料三乙氧基硅烷进行调节；所述壳层的厚度为1-50nm，优选5nm；后修饰的活性聚合物用来实现磁性纳米颗粒的荧光性和特异性识别性；所述PGMA的链长可以通过投料量或反应时间进行调节；
所述硅烷偶联剂为3-氨丙基三乙氧基硅烷。
该壳层中，用硅烷偶联剂修饰二氧化硅的方法为常规方法，如可按照如下步骤进行：将二氧化硅与硅烷偶联剂于乙醇中在室温搅拌混匀后，再洗涤，即得到硅烷偶联剂修饰的二氧化硅。其中，所述室温搅拌混匀步骤中，时间可为24小时；洗涤步骤所用溶剂选自水和乙醇中的至少一种。
所述具有荧光活性的聚甲基丙烯酸缩水甘油酯（PGMA-AMC）是按照包括如下步骤的方法制备而得：
1）以2-溴丙酸乙酯（EBP）为引发剂，以溴化铜（CuBr）和联吡啶（bpy）为催化剂，以甲基丙烯缩水甘油酯（GMA）为单体，在氮气保护下于溶剂中混匀进行原子转移自由基聚合反应，反应完毕得到聚甲基丙烯酸缩水甘油酯（PGMA）；
2）将步骤1）所得聚甲基丙烯酸缩水甘油酯和染料于溶剂中混匀进行反应，反应完毕得到具有荧光活性的聚甲基丙烯酸缩水甘油酯。
所述步骤1）反应步骤中，所述2-溴丙酸乙酯、溴化铜、联吡啶和甲基丙烯缩水甘油酯的投料摩尔比为1：1：3：300-7000，优选1：1：3：6800，时间为4-24小时，优选24小时，温度为50-60℃，优选55℃；
所述2-溴丙酸乙酯、溴化铜、联吡啶和甲基丙烯缩水甘油酯的投料摩尔比为1：1：3：300-7000，优选1：1：3：6800；
所述溶剂选自环己酮和甲基乙基酮中的至少一种，优选环己酮；
所述步骤2）中，所述染料选自含有羧基、羟基、氨基和巯基中的至少一种官能团的染料中的至少一种，优选异硫氰酸酯、罗丹明和香豆素中的至少一种，更优选香豆素；所述溶剂选自环己酮和四氢呋喃中的至少一种；
所述染料和聚甲基丙烯酸缩水甘油酯的投料摩尔比为1~3000：1，优选1000：1；
所述反应步骤中，温度为室温，时间为12-48小时，优选24小时。
本发明提供的制备所述磁性纳米复合体的方法，包括如下步骤：将所述具有荧光活性的聚甲基丙烯酸缩水甘油酯与硅烷偶联剂修饰的二氧化硅包裹的磁性纳米颗粒（MNPsSiO2）分散于有机溶剂中进行反应，反应完毕再进行磁性分离，收集带有磁性的产物，即为所述磁性纳米复合体。
上述方法中，所述具有荧光活性的聚甲基丙烯酸缩水甘油酯与硅烷偶联剂修饰的二氧化硅包裹的磁性纳米颗粒的质量比为1-6：1-2，优选2：1；
所述有机溶剂选自四氢呋喃和环己酮中的至少一种，优选四氢呋喃；
所述硅烷偶联剂为3-氨丙基三乙氧基硅烷。
所述反应步骤中，温度为室温，时间为12-48小时，优选24小时。
所述制备磁性纳米复合体的方法，还包括如下步骤：在所述反应完毕之后，所述磁性分离步骤之前，将所得反应产物依次用四氢呋喃、水和乙醇洗涤。
其中，硅烷偶联剂修饰的二氧化硅包裹的磁性纳米颗粒（MNPsSiO2）为常规方法，可按照如下步骤制备而得：称取二氧化硅包裹的磁性纳米颗粒，将其与硅烷偶联剂混合分散于乙醇中，在室温下搅拌混匀，洗涤后得到硅烷偶联剂修饰的二氧化硅包裹的磁性纳米颗粒；
其中，所述二氧化硅包裹的磁性纳米颗粒、6.0mL硅烷偶联剂混合分散于100mL的乙醇的用量比为0.5g：6.0mL：100mL；室温搅拌混匀步骤中，时间具体为24小时；洗涤步骤所用溶剂选自水和乙醇中的至少一种；
另外，所述二氧化硅包裹的磁性纳米颗粒的制备方法亦为常规方法，如可按照如下方法制备而得：将磁性纳米颗粒加入到乙醇和去离子水的混合溶液中，再依次加入氨水和正硅酸乙酯，在室温下搅拌反应，洗涤，磁性分离，收集带有磁性的产物，得到壳核结构的二氧化硅包裹的磁性纳米颗粒。
其中，磁性纳米颗粒、乙醇、去离子水、氨水和正硅酸乙酯的用量比为1.0g：100mL：20mL：2.5mL：2.0mL；所述氨水的质量百分浓度为25%；所述室温下搅拌反应步骤中，时间为21小时；洗涤步骤所用溶剂选自水和乙醇中的至少一种；
上述本发明提供的磁性纳米复合体在酶固定、固相微萃取或细胞分选中的应用及在制备特异性识别荧光磁性纳米颗粒中的应用，以及含有所述磁性纳米复合体的特异性识别荧光磁性纳米颗粒，也属于本发明的保护范围；其中，该特异性识别荧光磁性纳米颗粒的特异性识别能力是通过具有特异性识别能力的生物分子与活性聚合物PGMA上的剩余官能团反应得到的；其中，具有特异性识别能力的生物分子可以是转铁蛋白、叶酸等能直接或间接与活性聚合物PGMA官能团反应的生物分子。
该特异性识别荧光磁性纳米颗粒可按照如下方法制备而得：称取适量前述磁性纳米复合体分散在含有特异性识别能力的生物分子的缓冲液中，并在室温下搅拌24小时，产物用中性缓冲溶液反复洗涤，即得特异性识别荧光磁性纳米颗粒，并在4℃下储存备用。
另外，所述特异性识别荧光磁性纳米颗粒在细胞成像或细胞分离或细胞纯化中的应用，也属于本发明的保护范围。所述细胞成像或细胞分离或细胞纯化中，能特异性识别的细胞为前述特异性识别荧光磁性纳米颗粒中具有特异性识别能力的生物分子受体过表达的细胞，也即具有特异性识别能力的生物分子受体过表达的细胞；非特异性识别细胞是无具有特异性识别能力的生物分子受体过表达的细胞，比如转铁蛋白能特异性识别Hela细胞，但对犬肾细胞无特异性识别能力。上述细胞成像或细胞分离或细胞纯化中，孵育的温度均为37℃，孵育时间为1小时，3小时或6小时，优选3小时。
相对现有技术，本发明的优点在于：
1、本发明采用的原料简单易得，而且磁性纳米颗粒和活性聚合物PGMA的合成简单易行，另外活性聚合物的链长可调，能适应不同官能度的需要。
2、本发明制备的荧光活性聚合物具有良好的生物相容性，而且通过简单地改变荧光分子就可以制备得到不同的荧光聚合物。
3、本发明制备的荧光磁性纳米粒子具有磁性强，制备简单，具有剩余官能团能用于后修饰等优点。
4、本发明通过将具有特异性识别能力的生物分子引入到具有剩余官能团的荧光磁性纳米粒子表面，能够对细胞进行选择性识别，另外，通过施加外部磁场，还能对选择性识别的细胞进行分离和纯化。
5、本发明中仅有活性聚合物修饰的磁性纳米粒子还能通过简单的改变后修饰分子而应用于不同的领域，实现磁性纳米颗粒在不同领域的应用，比如固定化酶可以用于生物催化或蛋白酶解，固定化吸附性分子用于固相微萃取，也可以固定不同的特异性识别分子通过磁性编码来进行细胞分选，解决了现有技术中多功能磁性复合体制备复杂，应用难以拓展等问题。
附图说明
图1为磁性纳米颗粒和多功能磁性纳米复合体的透射电子显微镜图像。
图2为磁性纳米复合体修饰前后的磁性分离图。
图3为有转铁蛋白修饰的磁性纳米复合体和无转铁蛋白修饰的磁性纳米复合与两种细胞孵育后的荧光共聚焦显微镜图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径而得。
实施例1：磁性纳米复合体的制备
1）PGMA活性聚合物的制备
将称量好的2.32mg(0.016mmol)CuBr和7.56mg(0.048mmol)2,2’-联吡啶（bpy）转移到三口圆底烧瓶中，用橡胶塞密封后用高纯氮真空循环除氧三次，将配好的15.0mL(0.11mol)GMA，45.0mL环己酮和2.10μL（0.016mmol）EBP的混合液用注射器注入三口烧瓶内，磁力搅拌10分钟后，置于55℃油浴中，在氮气的保护下反应24小时，待冷却至室温后，用甲醇和水的混合液洗涤三次，最后50℃下真空干燥即得该活性聚合物PGMA。
2）荧光活性聚合物PGMA-AMC的制备
将摩尔比为1:1000的步骤1）所得活性聚合物PGMA和染料香豆素（AMC）溶解于四氢呋喃中，在室温下搅拌反应24小时，得到初产物在甲醇中沉淀，最后50℃下真空干燥即得该荧光活性聚合物PGMA-AMC。
3）具有壳核结构的二氧化硅包裹的磁性纳米颗粒的制备
将1.0g粒径为10nm的磁性纳米颗粒四氧化三铁加入到100mL乙醇和20mL去离子水的混合溶液中，再依次加入2.5mL25%（wt.）的氨水和2.0mL正硅酸乙酯，在室温下搅拌反应21小时，然后依次用乙醇，水和乙醇各洗涤两次，最后磁性分离，收集带有磁性的产物，得到壳核结构的二氧化硅包裹的磁性纳米颗粒。
4）磁性纳米复合体的制备
称取0.50g粒径为15nm的二氧化硅包裹的磁性纳米颗粒，将其与6.0mL3-氨丙基三乙氧基硅烷（APTES）混合分散于100mL的乙醇中，在室温下搅拌混匀24小时，然后依次用乙醇和水各洗涤两次，最后磁性分离，收集带有磁性的产物，得到硅烷偶联剂3-氨丙基三乙氧基硅烷（APTES）修饰的二氧化硅包裹的磁性纳米颗粒；再将得到的该磁性颗粒与0.60g PGMA-AMC混合，在四氢呋喃中分散，室温搅拌反应24小时，然后依次用四氢呋喃，水和乙醇各洗涤三次，最后磁性分离，收集带有磁性的产物，得到本发明提供的磁性纳米复合体。
其中，核层厚度为10nm，壳层厚度为5nm；核层和壳层的质量比为1：1.8。
实施例2：磁性纳米复合体的制备
1）PGMA活性聚合物的制备
将称量好的11.6mg(0.081mmol)CuBr和37.8mg(0.243mmol)2,2’-联吡啶（bpy）转移到三口圆底烧瓶中，用橡胶塞密封后用高纯氮真空循环除氧三次，将配好的15.0mL(0.11mol)GMA，45.0mL环己酮和10.5μL（0.081mmol）EBP的混合液用注射器注入三口烧瓶内，磁力搅拌10分钟后，置于55℃油浴中，在氮气的保护下反应24小时，待冷却至室温后，用甲醇和水的混合液洗涤三次，最后50℃下真空干燥即得该活性聚合物PGMA。
2）荧光活性聚合物PGMA-AMC的制备
将摩尔比为1:100的步骤1）所得活性聚合物PGMA和染料罗丹明（RhB）溶解于环己酮中，70℃水浴搅拌下反应24小时，得到初产物在甲醇中沉淀，最后50℃下真空干燥即得该荧光活性聚合物PGMA-RhB。
3）磁性纳米复合体的制备和实施例1中相同，所得磁性纳米复合体的结构与实施例1无实质性差别，不再赘述。
实施例3：特异性识别荧光磁性纳米复合体的制备
将4.0mg实施例1或实施例2制备所得磁性纳米复合体分散到含2.0mg转铁蛋白的100mM磷酸缓冲液中（pH8.7），室温搅拌反应24小时，所得初始产物用pH7.1的50mM磷酸缓冲液洗涤至中性，4℃下储存备用。
图1显示的是磁性纳米复合体修饰前后的透射电子显微镜图。由图可知，该磁性纳米复合体的平均粒径为10nm，修饰后得到的具有核壳结构的磁性纳米复合体的粒径为15nm。
图2显示的是磁性纳米复合体修饰前后的磁性分离图。由图可知，该磁性纳米复合体修饰前后均具有良好的磁性，能进行磁性分离。
实施例4：磁性复合体用于细胞成像
将实施例3所得转铁蛋白修饰的磁性纳米复合体和无转铁蛋白修饰的磁性纳米复合体（其制备方法与实施例3相同，仅不加入转铁蛋白）分别和有转铁蛋白受体过表达的Hela细胞和无转铁蛋白受体过表达的犬肾细胞（MDCK细胞）孵育来观察细胞的荧光变化情况。
（1）对于Hela细胞，50μL4.0mg/mL的两种磁性纳米复合体分别与Hela细胞在含有450μL无血清培养基的35×35mm共聚焦小皿中孵育3小时(37℃)，然后用PBS反复洗涤备用；
（2）对于MDCK细胞，25μL4.0mg/mL的两种磁性纳米复合体分别与MDCK细胞在含有475μL无血清培养基的35×35mm共聚焦小皿中孵育3小时(37℃)，然后用PBS反复洗涤备用；最后用荧光共聚焦显微镜来观察细胞的荧光变化情况。
图3显示了有转铁蛋白修饰的磁性纳米复合体和无转铁蛋白修饰的磁性纳米复合与两种细胞孵育后的荧光共聚焦显微镜图，结果表明：转铁蛋白修饰的磁性纳米复合体仅对有转铁蛋白受体过表达的Hela细胞有特异性识别能力。
本发明提供的磁性纳米复合体具有光学性能、磁性能和特异性识别能力，可以广泛地应用于生物领域。由于本发明将高官能度的活性聚合物引入到磁性纳米颗粒的表面，所以，通过简单地改变后修饰的分子就可以实现该磁性纳米材料在不同领域的应用，如：酶固定、固相微萃取等。
上述实施例是以说明为目的在此公开了本发明的优选实施方案，旨在让熟悉此项技术的人员能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明的精神实质所作的各种修改，补充和替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种磁性纳米复合体，由核层和壳层组成；
其中，构成所述核层的材料为磁性纳米颗粒；
构成所述壳层的材料是表面由外至内依次修饰有具有荧光活性的聚甲基丙烯酸缩水甘油酯和硅烷偶联剂的二氧化硅；
所述核层和壳层的质量比为1-10：1-4。
2.根据权利要求1所述的纳米复合体，其特征在于：所述核层和壳层的质量比为1：1.8；
所述磁性纳米颗粒选自钴的氧化物、铁的氧化物、锰的氧化物、锌的氧化物、镍的氧化物和铜的氧化物中的至少一种，优选四氧化三铁；
所述磁性纳米颗粒的粒径为1-50nm，优选10nm；
所述核层的厚度为1-50nm，优选10nm；
所述壳层的厚度为1-50nm，优选5nm；
所述硅烷偶联剂为3-氨丙基三乙氧基硅烷。
3.根据权利要求1或2所述的纳米复合体，其特征在于：所述具有荧光活性的聚甲基丙烯酸缩水甘油酯是按照包括如下步骤的方法制备而得：
1）以2-溴丙酸乙酯为引发剂，以溴化铜和联吡啶为催化剂，以甲基丙烯缩水甘油酯为单体，在氮气保护下于溶剂中混匀进行原子转移自由基聚合反应，反应完毕得到聚甲基丙烯酸缩水甘油酯；
2）将步骤1）所得聚甲基丙烯酸缩水甘油酯和染料于溶剂中混匀进行反应，反应完毕得到所述具有荧光活性的聚甲基丙烯酸缩水甘油酯。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述步骤1）反应步骤中，时间为4-24小时，优选24小时，温度为50-60℃，优选55℃；
所述2-溴丙酸乙酯、溴化铜、联吡啶和甲基丙烯缩水甘油酯的投料摩尔比为1：1：3：300-7000，优选1：1：3：6800；
所述溶剂选自环己酮和甲基乙基酮中的至少一种，优选环己酮；
所述步骤2）中，所述染料选自含有羧基、羟基、氨基和巯基中的至少一种官能团的染料中的至少一种，优选异硫氰酸酯、罗丹明和香豆素中的至少一种，更优选香豆素；所述溶剂选自环己酮和四氢呋喃中的至少一种；
所述染料和聚甲基丙烯酸缩水甘油酯的投料摩尔比为1~3000：1，优选1000：1；
所述反应步骤中，温度为室温，时间为12-48小时，优选24小时。
5.一种制备权利要求1-4任一所述磁性纳米复合体的方法，包括如下步骤：将所述具有荧光活性的聚甲基丙烯酸缩水甘油酯与硅烷偶联剂修饰的二氧化硅包裹的磁性纳米颗粒分散于有机溶剂中进行反应，反应完毕再进行磁性分离，收集带有磁性的产物，即为所述磁性纳米复合体。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述硅烷偶联剂为3-氨丙基三乙氧基硅烷；
所述具有荧光活性的聚甲基丙烯酸缩水甘油酯与硅烷偶联剂修饰的二氧化硅包裹的磁性纳米颗粒的质量比为1-6：1-2，优选2：1；
所述有机溶剂选自四氢呋喃和环己酮中的至少一种，优选四氢呋喃；
所述反应步骤中，温度为室温，时间为12-48小时，优选24小时。
7.根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于：所述制备权利要求1-4任一所述磁性纳米复合体的方法，还包括如下步骤：在所述反应完毕之后，所述磁性分离步骤之前，将所得反应产物依次用四氢呋喃、水和乙醇洗涤。
8.权利要求1-4任一所述磁性纳米复合体在酶固定、固相微萃取或细胞分选中的应用；
权利要求1-4任一所述磁性纳米复合体在制备特异性识别荧光磁性纳米颗粒中的应用；
含有权利要求1-4任一所述磁性纳米复合体的特异性识别荧光磁性纳米颗粒。
9.根据权利要求8所述的特异性识别荧光磁性纳米颗粒，其特征在于：具有所述特异性识别的生物分子选自转铁蛋白和叶酸中的至少一种，优选转铁蛋白。
10.权利要求8或9所述特异性识别荧光磁性纳米颗粒在细胞成像或细胞分离或细胞纯化中的应用。
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