CN102746340A - 氨基苯并噻唑类席夫碱铋配合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了氨基苯并噻唑类席夫碱铋配合物及其制备方法。配合物的制备包括以下步骤：(1)将氨基苯并噻唑与芳香醛回流反应得到氨基苯并噻唑类席夫碱配体；(2)将氨基苯并噻唑席夫碱配体与氯化铋反应得到一系列铋配合物。此类铋配合物对金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、大肠杆菌均有一定的抑制作用，且配合物的制备方法简单，易操作，产率高。

Description

氨基苯并噻唑类席夫碱铋配合物及其制备方法
技术领域
本发明属于配合物技术领域，涉及一类氨基苯并噻唑类席夫碱铋配合物及其制备方法。 
技术背景
近年来，随着对铋性质认识的不断深入，合成了许多铋的化合物，其中一些在临床治疗和保健方面发挥作用。铋配合物的药用活性主要有抗菌和抗癌。在抗癌方面，212Bi和 213Bi化合物可用来作为配合放射疗法的药物，且副作用比顺铂小。在使用顺铂治疗癌症前先服用铋剂，能有效地降低顺铂产生的副作用而不影响它的治疗效果。专利号为US2006/0142621A1的美国专利，公开了一类二硫代氨基甲酸铋配合物，可作为抗肿瘤药物治疗包括乳腺癌、结肠腺癌等在内的7种肿瘤。 
在抗菌方面，铋配合物可用于治疗多种细菌感染，如梅毒、胃炎、肠炎、伤口感染等。铋配合物最重要的应用是其杀灭幽门螺杆菌以达到治疗胃溃疡的作用，枸橼酸铋雷尼替丁(CBS，又名得乐)是被众多国家批准的治疗消化性溃疡和根除幽门螺杆菌的新化合物。专利号为US2006/0088481A1的美国专利，公开了一类氢化硫酸铋配合物，可以有效的抑制引起胃肠道紊乱疾病的幽门螺杆菌及其它细菌。 
在现有的铋的配合物的基础上，寻找适当的配体来合成新型铋配合物，对于促进抗菌及抗癌药物的发展具有重要的意义。氨基噻唑类席夫碱及其配合物具有良好的抗细菌、真菌等生物活性，在农药和医药领域有着广泛应用。迄今为止，人们对稀土金属和过渡金属与氨基噻唑类席夫碱形成的配合物研究较为活跃，而对氨基苯并噻唑类席夫碱与铋形成的配合物的合成及抗菌活性的研究尚未见报道。 
发明内容
本发明首先要解决的技术问题是提供一类氨基苯并噻唑类席夫碱铋配合物，其结构式如下： 
Figure BDA00001912227200021
式中，R1为-OH,-OCH3,-NO2或-H，R2为-OH,-OCH3或-H。 
本发明还提供上述氨基苯并噻唑类席夫碱铋配合物的制备方法，包括以下步骤： 
(1)氨基苯并噻唑类席夫碱配体的制备：将2-氨基苯并噻唑与芳香醛以1:1~1.5的摩尔比溶于有机溶剂中，回流反应1～5h，分离纯化并干燥得配体； 
氨基苯并噻唑类席夫碱配体的合成反应如下： 
Figure BDA00001912227200022
式中，R1为-OH,-OCH3,-NO2,或-H，R2为-OH,-OCH3或-H。 
(2)氨基苯并噻唑席夫碱铋配合物的制备：将制得配体与BiCl3以1~1.5:1的摩尔比溶于有机溶剂中，在室温下搅拌6～8h后，过滤，所得固体用有机溶剂洗涤，干燥得到粉末状固体配合物。 
氨基苯并噻唑类席夫碱铋配合物的合成反应如下： 
Figure BDA00001912227200023
所述有机溶剂为无水乙醇、无水甲醇、丙酮、苯、环己烷或无水乙醚。 
配体的分离纯化过程如下：静置结晶，再用无水乙醇重结晶，无水乙醚洗涤。 
所述芳香醛为对羟基苯甲醛、香草醛或对硝基苯甲醛。 
本发明所制备配合物样品的抑菌数据显示该类配合物对金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌及大肠杆菌均具有一定的抑制效果，可以用于抗金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌及大肠杆菌。本发明提供的配合物的合成方法，条件温和，产率高，操作方便，重现性好。 
附图说明
图1合成的配合物1~3对金黄色葡萄球菌的抑菌活性（抑菌圈法）。 
图2合成的配合物1~3对枯草芽孢杆菌的抑菌活性（抑菌圈法）。 
图3合成的配合物1~3对大肠杆菌的抑菌活性（抑菌圈法）。 
图4合成的配体及配合物对金黄色葡萄球菌的抑菌率（菌落计数法）。 
具体实施方式：
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容。 
实施例1氨基苯并噻唑类席夫碱配体的制备 
配体1：对硝基苯甲醛缩2-氨基苯并噻唑席夫碱(R1=-NO2,R2=-H)的制备 
称取0.451g(3mmol)2-氨基苯并噻唑于15mL丙酮中，将3mmol的对硝基苯甲醛溶于5mL丙酮，缓慢滴加到上述2-氨基苯并噻唑的丙酮溶液中，回流3h。反应完成后静置结晶得大量黄色固体，用无水乙醇重结晶，无水乙醚洗涤，真空干燥，产率为89%。 
对硝基苯甲醛缩2-氨基苯并噻唑席夫碱的表征数据如下： 
1HNMR(400HZ,CDCl3)δ∶9.21(s,1H,CH=N)，7.3～8.3(m,2H,Ar-H). 
FT-IR(KBr)分析结果为：在1592cm-1处出现很强的吸收峰，这是典型的C=N键的特征吸收峰，表明2-氨基苯并噻唑与对硝基苯甲醛进行了席夫碱缩合反应。 
配体2：对羟基苯甲醛缩2-氨基苯并噻唑席夫碱(R1=-OH,R2=-H)的制备 
称取0.451g(3mmol)2-氨基苯并噻唑于15mL无水乙醇中，将3.3mmol的对羟基苯甲醛溶于5mL无水乙醇，缓慢滴加到上述2-氨基苯并噻唑的无水乙醇溶液中，回流1h。反应完成后将静置结晶得大量黄色固体，用无水乙醇重结晶，无水乙醚洗涤，真空干燥，产率为89%。 
对羟基苯甲醛缩2-氨基苯并噻唑席夫碱表征数据如下： 
1HNMR(400HZ,CDCl3)δ∶9.03(s,1H,CH=N)，6.9～8.0(m,2H,Ar-H). 
FT-IR(KBr)分析结果为：在1583cm-1处出现很强的吸收峰，这是典型的C=N键的特征吸收峰，表明2-氨基苯并噻唑与对羟基苯甲醛进行了席夫碱缩合反应。 
配体3：水杨醛缩2-氨基苯并噻唑席夫碱(R1=-H,R2=-H)的制备 
称取0.451g(3mmol)2-氨基苯并噻唑于15mL无水甲醇中，将3.6mmol的香草醛溶于5mL无水甲醇，缓慢滴加到上述2-氨基苯并噻唑的无水甲醇溶液中，在甲酸催化下回流反应8h。反应完成后得橙黄色透明液体，蒸去部分溶剂，静置结晶，依次用无水乙醇、无水乙醚洗涤，真空干燥得橙黄色晶体，产率为89%。 
实施例2氨基苯并噻唑类席夫碱铋配合物的制备 
配合物1：对硝基苯甲醛缩2-氨基苯并噻唑席夫碱铋配合物的制备 
称取0.082g(0.3mmol)对硝基苯甲醛缩2-氨基苯并噻唑(配体1)及0.094g(0.3mmol)BiCl3溶于10mL苯，常温搅拌8h。反应开始有黄色沉淀生成，随着反应的进行黄色慢慢变浅。反应完成后将溶液过滤，沉淀用环己烷洗涤，真空干燥得白色粉末状固体。 
配合物1的表征如下： 
元素分析：实测值(％)：C,27.12；H,1.43；N,6.59；Bi,33.76。理论值(％)：C,27.20;H,1.47;N,6.79；Bi,33.81。 
配合物2：对羟基苯甲醛缩2-氨基苯并噻唑席夫碱铋配合物的制备 
称取0.075g(0.3mmol)对羟基苯甲醛缩2-氨基苯并噻唑(配体2)及0.093g(0.3mmol)BiCl3溶于10mL苯，常温搅拌8h。反应开始有橘红色沉淀生成，随着反应的进行橘红色慢慢变为黄色。反应完成后将溶液过滤，沉淀用环己烷洗涤，真空干燥得黄色粉末状固体。 
配合物2的表征如下： 
元素分析：实测值(％)：C,27.75；H,1.67；N,4.62；Bi,34.43。理论值(%)：C,27.78；H,1.66；N,4.63；Bi,34.53。 
配合物3：水杨醛缩2-氨基苯并噻唑席夫碱铋配合物的制备 
称取0.075g(0.3mmol)水杨醛缩2-氨基苯并噻唑(配体3)及0.095g(0.3mmol)BiCl3溶于10mL苯，常温搅拌6h。反应开始有红色沉淀生成，随着反应的进行红色慢慢变为黄色。反应完成后将溶液过滤，沉淀用环己烷洗涤，真空干燥得黄色粉末状固体。 
实施例3 
将实施例2中合成的的目标化合物1～3溶于质量比为5%的DMSO水溶液，配制成2mg/mL的溶液，把直径为6mm经高压蒸汽灭菌后的滤纸片，分别投入上述化合物的DMSO水溶液中，浸泡2min后备用。配制105cfu/mL浓度的金黄色葡萄球菌菌液适量，取20μL该菌液均匀地涂抹在Luria-Bertani培养基中，然后把上述处理过的的滤纸片同时分别置于该培养基中，在37℃的电热恒温培养箱中培养24h，结果如图1所示。配合物1~3对金黄色葡萄球菌的抑菌圈直径分别为10mm、10.9mm和9.7mm。 
实施例4 
将实施例2中合成的的目标化合物1～3溶于5%的DMSO水溶液，配制成1mg/mL的溶液，把直径为6mm经高压蒸汽灭菌后的滤纸片，分别投入上述化合物的DMSO水溶液中，浸泡2min后备用。配制105cfu/mL浓度的大肠杆菌菌液适量，取10μL该菌液均匀地涂抹在Luria-Bertani培养基中，然后把上述处理过的的滤纸片同时分别置于该培养基中，在37℃的电热恒温培养箱中培养24h，结果如图2所示。配合物1~3对枯草芽孢杆菌的抑菌圈直径分别为6.9mm、8mm和7.6mm。 
实施例5 
将实施例2中合成的的目标化合物1～3溶于质量比5%的DMSO水溶液，配制成2mg/mL的溶液，把直径为6mm经高压蒸汽灭菌后的滤纸片，分别投入上述化合物的DMSO水溶液中，浸泡2min后备用。配制105cfu/mL浓度的大肠杆菌菌液适量，取20μL该菌液均匀地涂抹在Luria-Bertani培养基中，然后把上述处理过的的滤纸片同时分别置于该培养基中，在37℃的电热恒温培养箱中培养24h，结果如图3所示。配合物1~3对大肠杆菌的抑菌圈直径分别为7.6mm、7.5mm和7.1mm。 
实施例6 
将实施例2中合成的的配合物1用菌落计数法进行测试。 
从培养皿中取出金黄色葡萄球菌单菌落溶于Luria-Bertani液体培养基中，混匀，测出其OD=0.074，然后再将此菌液稀释1000倍。取两组6支试管各加入2mL的 Luria-Bertani液体培养基，将2mL浓度为2mg/mL的配体1及配合物1分别加入两组第一支试管，混匀，取混合溶液2mL于第二支试管，如此依次倍比稀释至第6支试管。然后各试管均加入2mL稀释好的菌液，置于摇床上，150rpm、37℃培养6h，分别取各试管溶液20μL涂平皿,置于37℃培养箱培养24h，计数菌落。计算杀菌率，结果如图4所示。配合物1对金黄色葡萄球菌有明显的抑制作用，浓度为125μg/mL时抑菌率为86.5%，浓度为250μg/mL时抑菌率为91.8%。 

Claims (5)

1.氨基苯并噻唑类席夫碱铋配合物，其结构式如下：
Figure FDA00001912227100011
式中，R1为-OH,-OCH3,-NO2或-H，R2为-OH,-OCH3或-H。
2.权利要求1所述的氨基苯并噻唑席夫碱配体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)氨基苯并噻唑类席夫碱配体的制备：将2-氨基苯并噻唑与芳香醛以1:1~1.5的摩尔比溶于有机溶剂中，回流反应1～5h，分离纯化并干燥得配体；
(2)氨基苯并噻唑席夫碱铋配合物的制备：将制得配体与BiCl3以1~1.5:1的摩尔比溶于有机溶剂中，在室温下搅拌6～8h后，过滤，所得固体用有机溶剂洗涤，干燥得到粉末状固体配合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为无水乙醇、无水甲醇、丙酮、苯、环己烷或无水乙醚。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，配体的分离纯化过程为：将反应液静置结晶，再用无水乙醇重结晶，无水乙醚洗涤。
5.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述芳香醛为对羟基苯甲醛、香草醛或对硝基苯甲醛。
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