CN102746281A - 4-1,2,3-三氮唑-香豆素衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及4-1,2,3-三氮唑-香豆素衍生物及其制备方法和用途,属于化学医药领域。本发明所要解决的技术问题是提供一类新的4-1,2,3-三氮唑-香豆素衍生物,结构如式I所示,该类化合物具有抗肿瘤活性,为抗肿瘤药物的开发和应用提供了新的选择。
Description
技术领域
本发明涉及4-1,2,3-三氮唑-香豆素衍生物及其制备方法和用途,属于化学医药领域。
背景技术
恶性肿瘤是目前人类健康的一大威胁。在中国,伴随环境污染的加剧,恶性肿瘤发病率呈现逐年上升趋势,医疗费用逐年上升,严重制约着国家的可持续发展。据卫生部最新发布的《中国慢性病报告》显示,近20年来,我国癌症死亡率上升了29%。癌症患者的平均5年生存率仍然很低,据中国医学科学院肿瘤医院统计,目前我国癌症治愈率(5年生存率)仍徘徊在20%-30%左右。其中肺癌仅10%,肝癌3%左右。临床上对于恶性肿瘤的治疗,一般有外科手术、放疗、药物化疗等。其中药物化疗可以针对局部性和扩散性组织癌变,临床应用十分广泛。但是传统的药物选择性较差,在杀死肿瘤细胞的同时也会杀死正常组织的细胞,导致严重的毒副作用,制约了某些药物的使用。今年来随着分子生物学、蛋白质组学的发展,人类在确认癌症的某些关键性的治疗靶点方面取得了巨大的进步,导致了许多基于特定靶点的新型抗肿瘤药物的诞生,如针对拓扑异构酶I抑制剂的依林特肯(irinotecan)及拓扑特肯(topotecan),干扰微管蛋白合成的异长春花碱(navelbine),紫杉醇(taxol),紫杉特尔(taxotere)等等。磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol3-kinase,PI3K)是一类特异性催化磷酯酰肌醇3-位羟基磷酸化,产生具有第二信使作用的肌醇脂物质的激酶,是肿瘤细胞信号转导中起着重要作用的调节因子。实验研究发现,通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶可以诱导肿瘤细胞凋亡,从而达到抑制恶性肿瘤生长的目的。如体外实验发现典型的磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂LY294002对胃癌细胞、胰腺癌细胞、食管癌细胞和肺癌细胞等有抑制生长促进凋亡的作用。
香豆素的衍生物有些存在于自然界,有些则可通过合成方法制得。以香豆素为母核的药物目前多为口服抗凝血药物,它们的共同结构是4-羟基香豆素。
比如双香豆素(dicoumarol)、华法林(warfarin,苄丙酮香豆素)和醋硝香豆素(acenocoumarol)。这些药物在结构上和维生素K相似,可以成为维生素K环氧化物还原酶的竞争性抑制剂,通过抑制凝血因子维生素K在肝脏中的合成达到抗凝血作用。
正是基于磷脂酰肌醇3-激酶靶点在癌症治疗领域的重要价值,本发明的发明人近年来开展了一系列基于磷脂酰肌醇3-激酶靶点的小分子药物的设计和合成研究工作,合成了一系列新的香豆素衍生物。药理学实验表明,这些化合物在多种肿瘤细胞株上具有良好的抑制活性。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是提供一类4-1,2,3-三氮唑-香豆素衍生物,结构如式I所示:
R1~R4独立的为H、卤素取代C1~C8烷基、C1~C8烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、羧基、4~8个碳原子的带有取代基的芳香烃酰胺基、C1~C8脂肪烃取代酰胺基、4~8个碳原子的带有取代基的芳香烃酯基、C1~C8脂肪烃酯基、CF3、C1~C8烷氧基、环骨架为4~8个碳原子的带有取代基的芳香族环烃基、4~8个碳原子的带有取代基的芳香族烃氨基、4~8个碳原子的带有取代基的芳香族烃氧基、C1~C8烷基取代磺酰基、环骨架为4~8个碳原子的带有取代基的芳香族环烃磺酰基、C1~C8烷基取代磷酰基、2~7个碳原子的带有取代基的芳香族杂环基,芳香族杂环基含1~2个杂原子,取代基为H、C1~C8烷基、C1~C8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基或CF3;
R6独立的为H、羟基、硝基、氨基、CF3、C1~C8烷基、卤素或卤素取代C1~C8烷基;
R7独立的为环骨架为4~8个碳原子的带有取代基的芳香族环烃基、 或 X为S、O、S=O、O=S=O或N,取代基为H、CF3、C1~C8烷基、卤素、C1~C8带卤素取代基的烷基、C1~C8烷氧酰基、羟基、氨基或羧基;
R8独立的为H、羟基、硝基、氨基、CF3、C1~C8烷基、卤素或C1~C8带卤素取代基的烷基;
R9为带有取代基芳香族杂环烃基、带有取代基芳香族环烃基或带有取代基芳香族环烃基取代磺酰基,所述芳香族环烃基环骨架为4~8个碳原子,所述芳香族杂环烃基环骨架为2~6个碳原子和1~2个杂原子,杂原子为S、O或N,取代基为H、CF3、C1~C8烷基、卤素、C1~C8带卤素取代基的烷基、C1~C8烷氧酰基、羟基、氨基或羧基。
优选的,R1~R4独立的为H、卤素取代C1~C8烷基、C1~C8烷基、卤素、氨基、CF3、C1~C8烷氧基、带有取代基的苯基、吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、噁唑、异噁唑、C1~C8烷基取代磺酰基、带有取代基的苯磺酰基,取代基为H、C1~C8烷基、C1~C8烷氧基、卤素、氨基、硝基或CF3;
R6独立的为H、羟基、硝基、氨基、CF3、C1~C8烷基、卤素或带卤素取代C1~C8烷基;R7独立的为带有取代基的苯基、 或 X为S、O、S=O、O=S=O或N,取代基为H、CF3、C1~C8烷基、卤素、C1~C8带卤素取代基的烷基、C1~C8烷氧酰基、羟基、氨基或羧基;
R8独立的为H、羟基、硝基、氨基、CF3、C1~C8烷基、卤素或带卤素取代的C1~C8烷基;
R9为带有取代基芳香族杂环烃基、带有取代基的苯基或带有取代基的苯磺酰基,所述芳香族杂环烃基环骨架为3~5个碳原子和1~2个杂原子,杂原子为S、O或N,取代基为H、CF3、C1~C8烷基、卤素、C1~C8带卤素取代基的烷基、C1~C8烷氧酰基、羟基、氨基或羧基。
优选的,R1~R4独立的为H、C1~C8烷基、F、Cl、Br、氨基、C1~C8烷氧基、带有取代基的苯基,取代基为H、C1~C8烷基、C1~C8烷氧基、F、Cl、Br或氨基;
R6独立的为H、C1~C8烷基;
R8独立的为H、C1~C8烷基;
R9为芳香族杂环烃基、带有取代基的苯基或带有取代基的苯磺酰基,所述芳香族杂环烃基环骨架为3~5个碳原子和1~2个杂原子,杂原子为S或N,取代基为H、C1~C8烷基、F、Cl、Br、C1~C8烷氧酰基、羟基、氨基或羧基。
优选的,R1~R4独立的为H、C1~C8烷基、F、Cl、Br、氨基或C1~C8烷氧基、带有取代基的苯基,取代基为H、C1~C8烷基或氨基;
R6独立的为H或C1~C8烷基;
R8独立的为H或C1~C8烷基;
R9为芳香族杂环烃基、带有取代基的苯基或带有取代基的苯磺酰基,所述芳香族杂环烃基环骨架为3~5个碳原子和1~2个杂原子,杂原子为S或N,取代基为H、C1~C8烷基、F、Cl、Br、C1~C8烷氧酰基、羟基、氨基或羧基。
最优的,R1~R4独立的为H、C1~C8烷基、F、Cl、Br、C1~C8烷氧基或带有取代基的苯基,取代基为H、C1~C8烷基或氨基;
R6为H;
R8为H。
本发明所要解决的第二个技术问题是提供上述4-1,2,3-三氮唑-香豆素衍生物制备所用的中间体,结构如式II所示:
R1~R4独立的为H、卤素取代C1~C8烷基、C1~C8烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、羧基、4~8个碳原子的带有取代基的芳香烃酰胺基、C1~C8脂肪烃取代酰胺基、4~8个碳原子的带有取代基的芳香烃酯基、C1~C8脂肪烃酯基、CF3、C1~C8烷氧基、环骨架为4~8个碳原子的带有取代基的芳香族环烃基、4~8个碳原子的带有取代基的芳香族烃氨基、4~8个碳原子的带有取代基的芳香族烃氧基、C1~C8烷基取代磺酰基、环骨架为4~8个碳原子的带有取代基的芳香族环烃磺酰基、C1~C8烷基取代磷酰基、2~7个碳原子的带有取代基的芳香族杂环基,芳香族杂环基含1~2个杂原子,取代基为H、C1~C8烷基、C1~C8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基或CF3;
R6独立的为H、羟基、硝基、氨基、CF3、C1~C8烷基、卤素或卤素取代C1~C8烷基。
优选的,R1~R4独立的为H、卤素取代C1~C8烷基、C1~C8烷基、卤素、氨基、C1~C8烷氧基、带有取代基的苯基、吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、噁唑、异噁唑、C1~C8烷基取代磺酰基、带有取代基的苯磺酰基,取代基为H、C1~C8烷基、C1~C8烷氧基、卤素、氨基、硝基或CF3;
R6独立的为H、羟基、硝基、氨基、CF3、C1~C8烷基、卤素或带卤素取代C1~C8烷基。
优选的,R1~R4独立的为H、C1~C8烷基、F、Cl、Br、氨基或C1~C8烷氧基;R6独立的为H或C1~C8烷基。
优选的,R1~R4独立的为H、C1~C8烷基、F、Cl、Br或C1~C8烷氧基;R6为H或C1~C8烷基。
最优的,R1~R4独立的为H、C1~C8烷基、F、Cl、Br或C1~C8烷氧基;R6为H。
进一步优选的,上述4-1,2,3-三氮唑-香豆素衍生物制备所用的中间体,结构如III所示:
R1、R2、R4独立的为H、卤素取代C1~C8烷基、C1~C8烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、羧基、4~8个碳原子的带有取代基的芳香烃酰胺基、C1~C8脂肪烃取代酰胺基、4~8个碳原子的带有取代基的芳香烃酯基、C1~C8脂肪烃酯基、CF3、C1~C8烷氧基、环骨架为4~8个碳原子的带有取代基的芳香族环烃基、4~8个碳原子的带有取代基的芳香族烃氨基、4~8个碳原子的带有取代基的芳香族烃氧基、C1~C8烷基取代磺酰基、环骨架为4~8个碳原子的带有取代基的芳香族环烃磺酰基、C1~C8烷基取代磷酰基、2~7个碳原子的带有取代基的芳香族杂环基,芳香族杂环基含1~2个杂原子,取代基为H、C1~C8烷基、C1~C8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基或CF3;
R6独立的为H、羟基、硝基、氨基、CF3、C1~C8烷基、卤素或卤素取代C1~C8烷基。
优选的,R1、R2、R4独立的为H、卤素取代C1~C8烷基、C1~C8烷基、卤素、氨基、C1~C8烷氧基、带有取代基的苯基、吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、噁唑、异噁唑、C1~C8烷基取代磺酰基、带有取代基的苯磺酰基,取代基为H、C1~C8烷基、C1~C8烷氧基、卤素、氨基、硝基或CF3;
R6独立的为H、羟基、硝基、氨基、CF3、C1~C8烷基、卤素或带卤素取代C1~C8烷基。
优选的,R1、R2、R4独立的为H、C1~C8烷基、F、Cl、Br、氨基或C1~C8烷氧基;R6独立的为H或C1~C8烷基。
优选的,R1、R2、R4独立的为H、C1~C8烷基、F、Cl、Br或C1~C8烷氧基;R6为H或C1~C8烷基。
最优的,R1、R2、R4独立的为H、C1~C8烷基、F、Cl、Br或C1~C8烷氧基;R6为H。
进一步优选的,上述4-1,2,3-三氮唑-香豆素衍生物制备所用的中间体,结构如IV所示:
R1、R2、R4独立的为H、卤素取代C1~C8烷基、C1~C8烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、羧基、4~8个碳原子的带有取代基的芳香烃酰胺基、C1~C8脂肪烃取代酰胺基、4~8个碳原子的带有取代基的芳香烃酯基、C1~C8脂肪烃酯基、CF3、C1~C8烷氧基、环骨架为4~8个碳原子的带有取代基的芳香族环烃基、4~8个碳原子的带有取代基的芳香族烃氨基、4~8个碳原子的带有取代基的芳香族烃氧基、C1~C8烷基取代磺酰基、环骨架为4~8个碳原子的带有取代基的芳香族环烃磺酰基、C1~C8烷基取代磷酰基、2~7个碳原子的带有取代基的芳香族杂环基,芳香族杂环基含1~2个杂原子,取代基为H、C1~C8烷基、C1~C8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基或CF3;
R6独立的为H、羟基、硝基、氨基、CF3、C1~C8烷基、卤素或卤素取代C1~C8烷基;
R10为C1~C8烷基。
优选的,R1、R2、R4独立的为H、卤素取代C1~C8烷基、C1~C8烷基、卤素、氨基、C1~C8烷氧基、带有取代基的苯基、吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、噁唑、异噁唑、C1~C8烷基取代磺酰基、带有取代基的苯磺酰基,取代基为H、C1~C8烷基、C1~C8烷氧基、卤素、氨基、硝基或CF3;
R6独立的为H、羟基、硝基、氨基、CF3、C1~C8烷基、卤素或带卤素取代C1~C8烷基;
R10为C1~C8烷基。
优选的,R1、R2、R4独立的为H、C1~C8烷基、F、Cl、Br、氨基或C1~C8烷氧基;R6独立的为H或C1~C8烷基;R10为C1~C8烷基。
优选的,R1、R2、R4独立的为H、C1~C8烷基、F、Cl、Br或C1~C8烷氧基;R6为H或C1~C8烷基;R10为C1~C8烷基。
最优的,R1、R2、R4独立的为H、C1~C8烷基、F、Cl、Br或C1~C8烷氧基;R6为H;R10为乙基。
4-1,2,3-三氮唑-香豆素衍生物制备所用的中间体4-氯-6-乙氧基香豆素,结构如式V所示:
本发明所要解决的第三个技术问题是提供式II、III、IV所示化合物的合成方法:
式II、III、IV所示化合物的4-卤素取代衍生物与叠氮钠反应即得。
反应溶剂优选为四氢呋喃、N-甲基吡唑烷酮;
用四氢呋喃作溶剂时反应温度25~50℃,用N-甲基吡唑烷酮时反应温度为室温。
本发明所要解决的第四个技术问题是提供式I所示化合物的合成方法:
方法一:式II所示4-叠氮基-香豆素衍生物与R7、R8取代炔烃以五水硫酸铜-铜粉作为催化剂,通过Huisgen-1,3-二偶极环加成反应制得。
溶剂优选为叔丁醇。
反应温度优选为70-80℃。
方法二:式II所示4-叠氮基-香豆素衍生物和R7、R8取代炔烃以五水硫酸铜-维生素C钠盐作为催化剂,通过Huisgen-1,3-二偶极环加成反应制得。
溶剂优选为叔丁醇和H2O,用量比例优选为叔丁醇∶H2O为1∶1(体积比)。
催化剂加少量水溶解后再加入反应体系。
反应温度优选为40~50℃。
本发明所要解决的第五个技术问题是要提供式I所示化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。药效学实验表明,式I所示化合物都有较强的体外抗肿瘤活性。
药物组合物,以式I所示化合物为活性成分,添加药物常用辅料制备而成。
本发明的有益成果为:本发明式I所示化合物具有抗肿瘤活性,为抗肿瘤药物的开发和应用提供了新的选择。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步的阐述。实施例仅用于说明本发明,而不是以任何方式限制本发明。
实施例1 4-叠氮基-6-溴香豆素的制备
合成路线如下所示:
1、对-溴乙酸苯酚酯的制备
由对溴苯酚按照现有公开的办法制备得到,例如:将对溴苯酚(10g,57.8mmol)和乙酸酐(25ml,232mmol)混合后,加入到吡啶(22ml)中。加完后,混合物升温至100℃下反应3.5小时。反应完毕后,冷却反应,加入150ml水,用稀盐酸酸化,然后用乙酸乙酯萃取,接着用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层直至无气泡产生。用无水硫酸钠干燥有机层,旋干,室温下减压干燥得无色油状液体(12.1g,产率96%)。
对-溴乙酸苯酚酯也可购买得到。
2、5-溴-2-羟基苯乙酮的制备
由对-溴乙酸苯酚酯按照现有公开的办法制备得到,例如:将对-溴乙酸苯酚酯(10g,46mmol)与无水氯化铝(9g,69mmol)混合后,升温至150℃反应3.5小时。反应完毕后,稍冷却后慢慢加稀盐酸,淬灭无水氯化铝,等到固体全溶。用乙酸乙酯萃取,有机层水洗一次、饱和食盐水洗一次,旋干冷却得深黄色固体粗品。粗品用活性炭脱色,正己烷重结晶。常温下减压干燥得浅黄色固体(7g,产率70%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):2.63(s,3H),6.91(d,J=9.2Hz,1H),7.55(dd,J=2.4Hz、8.8Hz,1H),7.84(d,J=2.4Hz,1H),12.17(br、s,1H)
5-溴-2-羟基苯乙酮也可以购买得到。
3、4-羟基-6-溴香豆素的制备
由5-溴-2-羟基苯乙酮按照现有公开的办法制备得到,例如:将5-溴-2-羟基苯乙酮(5g, 23.1mmol)与碳酸二乙酯(4.14g,34.7mmol)混合,加入甲苯(10ml)溶解。氢化钠(4.7g,质量分数为60%,115mmol)与甲苯(50ml)混合好后,将甲苯溶解的5-溴-2-羟基苯乙酮与碳酸二乙酯混合溶液冰浴下缓慢滴入其中。约20min滴完后,反应升温至100℃反应4小时。反应完毕后,滤出固体不溶物,滤饼层先反复用甲苯洗,接着用少量的水洗两到三次。用五氧化二磷常温下减压干燥得黄色固体(3.9g,粗产率70%)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):5.62(s,1H),7.36(d,J=8.8Hz,1H),7.81(dd,J=2.4Hz、8.8Hz,1H),7.90(d,J=2Hz,1H),12.82(br、s,1H)
4、4-氯-6-溴香豆素的制备
将4-羟基-6-溴香豆素(2.42g,10mmol)与15ml三氯氧磷混合,于室温搅拌下滴加三乙胺(1.2g,12mmol)作为引发剂。然后升温至回流,约一个小时左右反应结束。将反应溶液小心用冰水淬灭,析出的固体用活性炭脱色,用乙酸乙酯-石油醚重结晶即可得到浅红色针状晶体(1.93g,产率75%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):6.65(s,1H),7.26(d,J=4.4Hz,1H),7.71(dd,J=2.0Hz、8.8Hz,1H),8.00(q,J=1.2Hz,1H)
5、4-叠氮基-6-溴香豆素的制备
将4-氯-6-溴香豆素2.58g,10mmol)用N-甲基吡咯烷酮(20ml)溶解后,加入叠氮钠(960mg,14.8mmol),室温下搅拌过夜。点板监测反应完之后,加入大量水,滤出固体不溶物,反复用水洗,用甲醇洗,直至固体颜色变为浅红色。粗品用乙酸乙酯重结晶得浅红色针状晶体(1.85g,产率70%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):6.15(s,1H),7.24(t,J=8.1Hz,1H),7.81(d,J=12.2Hz,1H),7.85(s,1H),
实施例2 化合物Ia:4-(4-(((邻甲氧甲酰基)苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-)-6-溴香豆素的制备
将4-叠氮基-6-溴香豆素(70mg,0.26mmol,1倍当量)与4-(3-丙炔氧基)苯甲酸甲酯 (74.1mg,0.39mmol,2.5倍当量)溶于叔丁醇(6ml)中,加入0.5倍当量的铜粉和0.5倍当量的五水硫酸铜,升温至72℃反应过夜。TLC监测反应完毕后,用二氯甲烷萃取,饱和食盐水洗涤有机层,无水硫酸钠干燥。有机层浓缩后柱层析,经干燥后得灰白色固体(95mg,产率80%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):4.02(s,3H),5.35(s,2H),6.44(s,1H),6.93(t,J=7.2Hz,1H),7.10(d,J=8.0Hz,1H),7.31~7.38(m,2H),7.59(d,J=8.0Hz,1H),7.77(d,J=8.8Hz,1H),8.10(s,1H),8.17(s,1H)
实施例3 化合物Ib:4-(4-((对氟苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-)-6-溴香豆素的制备
将4-叠氮基-6-溴香豆素(70mg,0.26mmol,1倍当量)与3-(对氟苯氧基)丙炔(59mg,0.39mmol,1.5倍当量)溶于叔丁醇(6ml)中,加入0.5倍当量的铜粉和0.5倍当量的五水硫酸铜,升温至65℃反应过夜。TLC监测反应完毕后,用二氯甲烷萃取,饱和食盐水洗涤有机层,无水硫酸钠干燥。有机层浓缩后柱层析,经干燥后得无色片状固体(97mg,产率85%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):5.31(s,2H),6.57(s,1H),7.02(m,J=9.2Hz,4H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.58(dd,J=2.0Hz、8.8Hz,1H),8.08(t,J=4.1Hz,2H)
实施例4 化合物Ic:4-(4-((邻溴苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-)-6-溴香豆素的制备
将4-叠氮基-6-溴香豆素(70mg,0.26mmol,1倍当量)与3-(邻溴苯氧基)丙炔(82mg, 0.39mmol,1.5倍当量)溶于叔丁醇(6ml)中,加入0.5倍当量的铜粉和0.5倍当量的五水硫酸铜,升温至70℃反应过夜。TLC监测反应完毕后,用二氯甲烷萃取,饱和食盐水洗涤有机层,无水硫酸钠干燥。旋干有机层过柱子,干燥后得无色片状固体(104mg,产率83%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):5.44(s,2H),6.61(s,1H),6.93(t,J=7.2Hz,1H),7.10(d,J=8Hz,1H),7.31~7.38(m,2H),7.59(d,J=8.0Hz,1H),7.77(d,J=8.8Hz,1H),8.10(s,1H),8.17(s,1H)
实施例5 化合物Id:4-(4-((邻羟基苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-)-6-溴香豆素的制备
将4-叠氮基-6-溴香豆素(70mg,0.26mmol,1倍当量)与3-((邻羟基)苯氧基)丙炔(58mg,0.39mmol,1.5倍当量)溶于叔丁醇(6ml)中,加入0.5倍当量的铜粉和0.5倍当量的五水硫酸铜,升温至65℃反应过夜。TLC监测反应完毕后,用二氯甲烷萃取,饱和食盐水洗涤有机层,无水硫酸钠干燥。旋干有机层过柱子,干燥后得浅红色固体(104mg,产率83%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):5.34(br、s,2H),5.42(s,2H),6.57(s,1H),6.87~6.91(m,2H),6.94~6.99(m,1H),7.07(d,J=8.0Hz,1H),7.37(d,J=9.2Hz,1H),7.78(dd,J=2.0Hz、9.2Hz,1H),8.02(s,1H),8.05(d,J=2.0Hz,1H)
实施例6 化合物Ie:4-(4-((对乙基苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-)-6-溴香豆素的制备
将4-叠氮基-6-溴香豆素(70mg,0.26mmol,1倍当量)与3-((对乙基)苯氧基)丙炔 (62.4mg,0.39mmol,1.5倍当量)溶于叔丁醇(6ml)中,加入0.5倍当量的铜粉和0.5倍当量的五水硫酸铜,升温至65℃反应过夜。TLC监测反应完毕后,用二氯甲烷萃取,饱和食盐水洗涤有机层,无水硫酸钠干燥。旋干有机层过柱子,干燥后得浅黄色片状固体(100mg,产率90%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):1.34(t,J=6.8Hz,3H),2.68(q,J=6.8Hz,2H),5.42(s,2H),6.57(s,1H),6.95(d,J=8.4Hz,2H),7.16(d,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=8.8Hz,1H),7.75(d,J=8.8Hz,1H),8.06(s,1H),8.12(s,1H)
实施例7 化合物If:4-(4-((N-苯基)氨甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-)-6-溴香豆素的制备
将4-叠氮基-6-溴香豆素(70mg,0.26mmol,1倍当量)与N-苯基-3-丙炔胺(52mg,0.39mmol,1.5倍当量)溶于叔丁醇(6ml)中,加入0.5倍当量的铜粉和0.5倍当量的五水硫酸铜,升温至70℃反应过夜。TLC监测反应完毕后,用二氯甲烷萃取,饱和食盐水洗涤有机层,无水硫酸钠干燥。旋干有机层过柱子,干燥后得灰白色片状固体(62mg,产率60%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):4.66(br、s,1H),6.52(s,2H),6.61(s,1H),7.21(d,J=3.2Hz,1H),7.30(d,J=2.8Hz,2H),7.35(d,J=9.2Hz,2H),7.49(d,J=2.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.85(s,1H),8.05(s,1H)
实施例8 化合物Ig:4-(4-(对溴苯氧基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-)-6-溴香豆素的制备
将4-叠氮基-6-溴香豆素(70mg,0.26mmol,1倍当量)与3-(对溴苯氧基)丙炔(82mg,0.39mmol,1.5倍当量)溶于叔丁醇(6ml)中,加入0.5倍当量的铜粉和0.5倍当量的五水硫 酸铜,升温至65℃反应过夜。TLC监测反应完毕后,用二氯甲烷萃取,饱和食盐水洗涤有机层,无水硫酸钠干燥。旋干有机层过柱子,干燥后得无色片状固体(106mg,产率85%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):5.31(s,2H),7.09(d,J=9.2Hz,4H),7.50(d,J=8.8Hz,1H),7.58(d,J=8.8Hz,1H),7.95(dd,J=2.0Hz、8.8Hz,1H),8.01(d,J=2.4Hz,1H),8.975(s,1H)
实施例9 化合物Ih:4-(4-(((邻甲氧甲酰基)苯硫基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-)-6-溴香豆素的制备
将叔丁醇-水体积比为1∶1使用作为溶剂,4-叠氮基-6-溴香豆素(70mg,0.26mmol,1倍当量)与2-(3-丙炔硫基)苯甲酸甲酯(80mg,0.39mmol,1.5倍当量)溶于其中。加入0.5倍当量的五水硫酸铜和0.5倍当量的维生素C钠盐,升至45℃反应过夜。TLC监测反应完全之后,用二氯甲烷萃取,饱和食盐水洗涤有机层,无水硫酸钠干燥。旋干有机层过柱子,干燥后得无色片状固体(98mg,产率80%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):4.02(s,3H),4.35(s,2H),6.44(s,1H),6.93(t,J=7.2Hz,1H),7.10(d,J=8Hz,1H),7.31~7.38(m,2H),7.59(d,J=8.0Hz,1H),7.77(d,J=8.8Hz,1H),8.10(s,1H),8.17(s,1H)
实施例10 化合物Ii:4-(4-((2-噻唑硫基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-)-6-溴香豆素的制备
将叔丁醇-水体积比为1∶1使用作为溶剂,将4-叠氮基-6-溴香豆素(70mg,0.26mmol,1 倍当量)与3-(2-噻唑硫基)丙炔(155mg,0.39mmol,1.5倍当量)溶于该溶剂中。加入0.5倍当量的五水硫酸铜和0.5倍当量的维生素C钠盐,升温至45℃反应过夜。TLC监测反应完毕后,用二氯甲烷萃取,饱和食盐水洗涤有机层,无水硫酸钠干燥。旋干有机层过柱子,干燥后得浅红棕色片状固体(76mg,产率70%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):4.53(s,2H),6.61(s,1H),7.09(t,J=8Hz,1H),7.41(d,J=9.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.75(d,J=2.4Hz,1H),7.77(d,J=2.4Hz,1H),8.02(d,J=2.4Hz,1H)
实施例11 化合物Ij:4-(4-苯氧基-1H-1,2,3-三氮唑-1-)-6-溴香豆素的制备
将4-叠氮基-6-溴香豆素(70mg,0.26mmol,1倍当量)与3-(苯氧基)丙炔(52mg,0.39mmol,1.5倍当量)溶于叔丁醇(6ml)中,加入0.5倍当量的五水硫酸铜和0.5倍当量的铜粉,升温至65℃反应过夜。TLC监测反应完毕后,用二氯甲烷萃取,饱和食盐水洗涤有机层,无水硫酸钠干燥。旋干有机层过柱子,干燥后得无色片状固体(91mg,产率88%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):5.40(s,2H),6.58(s,1H),7.01~7.05(m,3H),7.33~7.38(m,3H),7.77(dd,J=2.0Hz、8.8Hz,1H),8.07(s,1H),8.11(d,J=2.0Hz,1H)
实施例12 化合物Ik:4-(4-苯硫基-1H-1,2,3-三氮唑-1-)-6-溴香豆素的制备
将4-叠氮基-6-溴香豆素(70mg,0.26mmol,1倍当量)与3-(苯硫基)丙炔(58mg,0.39mmol,1.5倍当量)溶于叔丁醇(6ml)中,加入0.5倍当量的五水硫酸铜和0.5倍当量的铜粉,升温至65℃反应过夜。TLC监测反应完毕后,用二氯甲烷萃取,饱和食盐水洗涤有机层,无水硫酸钠干燥。旋干有机层过柱子,干燥后得无色片状固体(62mg,产率58%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):4.35(s,2H),6.44(s,1H),7.355(t,J=2.0Hz,3H),7.41(d,J=1.2Hz,2H),7.68(s,1H),7.77(d,J=2.4Hz,2H),8.02(s,1H)
实施例13 化合物Il:4-(4-((对氟苯磺酰胺基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-)-6-溴香豆素的制备
将4-叠氮基-6-溴香豆素(70mg,0.26mmol,1倍当量)与N-(3-丙炔基)对氟苯磺酰胺(83mg,0.39mmol,1.5倍当量)溶于叔丁醇(6ml)中,加入0.5倍当量的五水硫酸铜和0.5倍当量的铜粉,升温至75℃反应过夜。TLC监测反应完毕后,用二氯甲烷萃取,饱和食盐水洗涤有机层,无水硫酸钠干燥。旋干有机层过柱子,干燥后得无色片状固体(96mg,产率77%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):4.44(d,J=6.4Hz,2H),5.29(br、t,J=5.6Hz,1H),6.52(s,1H),7.24(t,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=8.8Hz,1H),7.77(dd,J=2.4Hz、8.8Hz,1H),7.91~7.94(m,2H),7.98(t,J=2.4Hz,2H)
实施例14 化合物Im:4-(4-(对氨基苯氧基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-)-6-溴香豆素的制备
将叔丁醇-水体积比为1∶1使用作为溶剂,将4-叠氮基-6-溴香豆素(70mg,0.26mmol,1倍当量)与对-(3-丙炔氧基)苯胺(58mg,0.39mmol,1.5倍当量)溶于该溶剂中,加入0.5倍当量的维生素C钠盐和0.5倍当量的五水硫酸铜,升温至50℃反应过夜。TLC监测反应完毕后,用二氯甲烷萃取,饱和食盐水洗涤有机层,无水硫酸钠干燥。旋干有机层过柱子,干燥后得浅黄固体(73mg,产率65%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):3.48(br、s,2H),5.31(s,2H),6.56(s,1H),6.67(d, J=8.0Hz,2H),6.85(d,J=7.6Hz,2H),7.35(d,J=8.8Hz,1H),7.76(d,J=8.8Hz,1H),8.06(s,1H),8.10(s,1H)
实施例15 化合物In:4-(4-((3-吡啶氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-)-6-溴香豆素的制备
将叔丁醇-水体积比为1∶1使用作为溶剂,将4-叠氮基-6-溴香豆素(70mg,0.26mmol,1倍当量)与3-(3-吡啶氧基)丙炔(52mg,0.39mmol,1.5倍当量)溶于该溶剂中,加入0.5倍当量的维生素C钠盐和0.5倍当量的五水硫酸铜,升温至55℃反应过夜。TLC监测反应完毕后,用二氯甲烷萃取,饱和食盐水洗涤有机层,无水硫酸钠干燥。旋干有机层过柱子,干燥后得无色固体(52mg,产率50%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):5.49(s,2H),6.61(s,1H),7.33~7.36(m,1H),7.44(dd,J=2.0Hz、8.4Hz,1H),8.07~8.11(m,3H),8.22(d,J=9.2Hz,1H),8.32(s,1H),8.49(s,1H)
实施例16 化合物Io:4-(4-((对羧基苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-)-6-溴香豆素的制备
将叔丁醇-水体积比为1∶1使用作为溶剂,将4-叠氮基-6-溴香豆素(70mg,0.26mmol,1倍当量)与4-(3-丙炔氧基)苯甲酸(69mg,0.39mmol,1.5倍当量)溶于该溶剂中,加入0.5倍当量的维生素C钠盐和0.5倍当量的五水硫酸铜,升温至50℃反应过夜。TLC监测反应完毕后,用二氯甲烷萃取,饱和食盐水洗涤有机层,无水硫酸钠干燥。旋干有机层过柱子,干 燥后得微黄色固体(77mg,产率67%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):5.42(s,1H),6.58(s,1H),7.06(d,J=8.8Hz,2H),7.37(d,J=9.2Hz,2H),7.77(dd,J=1.2Hz、8.8Hz,1H),8.03~8.08(m,3H),12.5(br、s,1H)
实施例17 化合物Ip:4-(4-((对氟苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-)-6-(3-氨基苯基)香豆素的制备
取碳酸钠固体40mg溶于1ml水中配成碳酸钠溶液。将4-(4-((对氟苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-)-6-溴香豆素(60mg,0.15mmol)与间氨基苯硼酸(25mg,0.18mmol)、碳酸钠溶液混合好之后,加入5ml甲苯、1ml乙醇,换气后加入四三苯基磷钯一小勺,升至110℃下反应过夜。TLC监测反应完毕后,用二氯甲烷萃取,饱和食盐水洗涤有机层,无水硫酸钠干燥。旋干有机层过柱子,干燥后得微黄色固体(50mg,78%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):5.30(s,2H),5.41(s,2H),6.57(s,1H),6.60(s,1H),6.76~6.82(m,2H),7.02(m,J=9.2Hz,4H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.58(dd,J=2.0Hz、8.8Hz,1H),8.08(t,J=4.1Hz,2H)
实施例18 化合物Iq:4-(4-((苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-)-6-(3-氨基苯基)香豆素的制备
取碳酸钠固体40mg溶于1ml水中配成碳酸钠溶液。将4-(4-((苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-)-6-溴香豆素(63mg,0.15mmol)与间氨基苯硼酸(25mg,0.18mmol)、碳酸钠溶液 混合好之后,加入5ml甲苯、1ml乙醇,换气后加入四三苯基磷钯一小勺,升至110℃下反应过夜。TLC监测反应完毕后,用二氯甲烷萃取,饱和食盐水洗涤有机层,无水硫酸钠干燥。旋干有机层过柱子,干燥后得微黄色固体(46mg,74%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):5.31(s,2H),5.42(s,2H),6.58(s,1H),6.72~6.77(m,2H),7.01~7.05(m,3H),7.33~7.38(m,3H),7.41(d,J=2.0Hz,1H),7.51(m,1H),7.77(dd,J=2.0Hz、8.8Hz,1H),8.07(s,1H),8.11(d,J=2.0Hz,1H)
实施例19 化合物Ir:4-(4-((N-Boc)氨甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-)-6-溴香豆素的制备
将4-叠氮基-6-溴香豆素(70mg,0.26mmol,1倍当量)与N-Boc-3-丙炔胺(61mg,0.39mmol,1.5倍当量)溶于叔丁醇(6ml)中,加入0.5倍当量的铜粉和0.5倍当量的五水硫酸铜,升温至65℃反应过夜。TLC监测反应完毕后,用二氯甲烷萃取,饱和食盐水洗涤有机层,无水硫酸钠干燥。旋干有机层过柱子,干燥后得无色片状固体(77mg,产率70%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):1.46(s,9H),4.53(d,J=6Hz,2H),6.55(s,1H),7.35(d,J=8.8Hz,1H),7.76(dd,J=2.0Hz、8.8Hz,1H),8.01(s,1H)8.08(d,J=1.6Hz,1H)
实施例20 化合物Is:4-(4-苯基-1H-1,2,3-三氮唑-1-)-6-溴香豆素的制备
将4-叠氮基-6-溴香豆素(70mg,0.26mmol,1倍当量)与苯乙炔(40mg,0.39mmol,1.5倍当量)溶于叔丁醇(6ml)中,加入0.5倍当量的铜粉和0.5倍当量的五水硫酸铜,升温至65 ℃反应过夜。TLC监测反应完毕后,用二氯甲烷萃取,饱和食盐水洗涤有机层,无水硫酸钠干燥。旋干有机层过柱子,干燥后得黄色固体(52mg,产率54%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):7.09(s,1H),7.42(t,J=7.8Hz,1H),7.51~7.58(m,3H),7.94(dd,J=2.6Hz、9.2Hz,1H),7.99(d,J=8.8Hz,2H),8.28(d,J=6Hz,1H),9.35(s,1H)
实施例21 N-(3-丙炔基)对氟苯磺酰胺的制备
将对氟磺酰氯(500mg,2.57mmol)用10ml二氯甲烷溶解,加入3-氨基丙炔(160mg,2.83mmol)和三乙胺(430mg,4.24mmol)。TLC监测反应在室温下几个小时反应完。用二氯甲烷萃取,稀盐酸、饱和食盐水洗涤数次,无水硫酸钠干燥。旋干有机层用乙酸乙酯-石油醚结晶得到浅灰色固体(383mg,产率69%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):2.09(t,J=2.4Hz,1H),3.87(dd,J=2.0Hz、6.0Hz,2H),4.75(br、s,1H),7.18~7.26(m,2H),7.90~7.94(m,2H)
实施例22 3-苯硫基丙炔的制备
将苯硫酚(2.2g,20mmol)溶于适量DMF中,加入三溴丙炔(2.83g,24mmol)和碳酸钾(5.52g,40mmol),室温搅拌过夜,点板监测。待反应完全后,加水和乙酸乙酯分液三次,用水洗数次,合并有机层,浓缩,柱层析得到淡黄色油状液体(2.22g,75%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):2.53(t,J=2.4Hz,1H),4.70(d,J=4.0Hz,2H),6.98~7.03(m,3H),7.26~7.34(m,2H)
实施例23 3-苯氧基丙炔的制备
将苯酚(1.88g,20mmol)溶于适量DMF中,加入三溴丙炔(2.83g,24mmol)和碳酸钾(5.52g,40mmol),60℃搅拌过夜,点板监测。待反应完全后,加水和乙酸乙酯分液三次, 用水洗数次,合并有机层,浓缩,柱层析得到无色油状液体(1.85g,70%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):2.58(t,J=2.4Hz,1H),4.74(d,J=2.4Hz,2H),7.04~7.08(m,3H),7.29~7.337(m,2H)
实施例24 4-叠氮基-7-甲氧基香豆素的制备
合成路线如下所示:
1、4-羟基-7-甲氧基香豆素的制备
将4-甲氧基-2-羟基苯乙酮(5g,30mmol)与碳酸二乙酯(5.3g,45mmol)混合,加入甲苯(120ml)溶解。氢化钠(7.2g,在矿物油中质量分数为60%,180mmol)与甲苯(40ml)混合好后,将甲苯溶解的4-甲氧基-2-羟基苯乙酮与碳酸二乙酯混合溶液冰浴下缓慢滴入其中。约20min滴完后,反应升温至100℃反应4小时。反应完毕后,滤出固体不溶物,滤饼层先反复用甲苯洗,接着用少量的水洗两到三次。用五氧化二磷常温下减压干燥得浅黄色固体(5g,粗产率86%)。不用再做纯化,直接投往下一步。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):3.83(s,3H),5.51(s,1H),6.92~6.96(m,2H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),12.51(br、s,1H)
2、4-氯-7-甲氧基香豆素的制备
将4-羟基-7-甲氧基香豆素(3g,15.6mmol)与15ml三氯氧磷混合,于室温搅拌下滴加三乙胺(1.9g,18.75mmol)作为引发剂。然后升温至回流,约一个小时左右反应结束。将反应溶液小心用冰水淬灭,析出的固体用活性炭脱色,用乙酸乙酯-石油醚重结晶即可得到浅红色针状晶体(2.31g,产率70%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):3.88(s,3H),6.47(s,1H),6.81~6.86(m,2H),7.59 (d,J=8.4Hz,1H)
3、4-叠氮基-7-甲氧基香豆素的制备
将4-氯-7-甲氧基香豆素(1.5g,7.14mmol)用N-甲基吡咯烷酮(40ml)溶解后,加入叠氮钠(700mg,10.7mmol),室温下搅拌过夜。点板监测反应完之后,加入大量水,滤出固体不溶物,反复用水洗,用甲醇洗,直至固体颜色变为乳白色。粗品用乙酸乙酯重结晶得乳白色针状晶体(1.34g,产率87%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):3.88(s,3H),5.97(s,1H),6.81~6.86(m,2H),759(d,J=8.8Hz,1H)
实施例25 化合物It:4-(4-((对氟苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-)-7-甲氧基香豆素的制备
将4-叠氮基-7-甲氧基香豆素(50mg,0.23mmol)与3-(对氟苯氧基)丙炔(52mg,0.35mmol)溶于叔丁醇(6ml)中,加入0.5倍当量的铜粉和0.5倍当量的五水硫酸铜,升温至65℃反应过夜。TLC监测反应完毕后,用二氯甲烷萃取,饱和食盐水洗涤有机层,无水硫酸钠干燥。有机层浓缩后柱层析,经干燥后得浅灰色固体(91mg,产率89%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):3.93(s,3H),5.30(s,2H),6.38(s,1H),6.90~7.05(m,6H),7.81(d,J=8.8Hz,1H),8.06(s,1H)
实施例26 4-叠氮基香豆素的制备
合成路线如下所示:
1、4-氯香豆素的制备
将4-羟基香豆素(2.0g,12.3mmol)与10ml三氯氧磷混合,于室温搅拌下滴加三乙胺 (1.5g,14.8mmol)作为引发剂。然后升温至回流,约一个小时左右反应结束。将反应溶液小心用冰水淬灭,析出的固体用活性炭脱色,用乙酸乙酯-石油醚重结晶即可得到棕黄色晶体(1.86g,产率85%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):6.54(s,1H),7.19~7.29(m,2H),7.54~7.57(m,1H),7.69(dd,J=1.2Hz、8.0Hz,1H)
3、4-叠氮基香豆素的制备
将4-氯香豆素(1.64g,9.23mmol)用N-甲基吡咯烷酮(20ml)溶解后,加入叠氮钠(900mg,13.84mmol),室温下搅拌过夜。点板监测反应完之后,加入大量水,滤出固体不溶物,反复用水洗,用甲醇洗,直至固体颜色变为浅红紫色。粗品用乙酸乙酯重结晶得浅红紫色针状晶体(1.38g,产率80%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):6.13(s,1H),7.26~7.32(m,2H),7.57~7.61(m,1H),7.71(dd,J=1.2Hz、8.0Hz,1H)
实施例27 化合物Iu:4-(4-((对氟苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-)香豆素的制备
将4-叠氮基香豆素(100mg,0.54mmol)与3-(对氟苯氧基)丙炔(120mg,0.80mmol)溶于叔丁醇(6ml)中,加入0.5倍当量的铜粉和0.5倍当量的五水硫酸铜,升温至65℃反应过夜。TLC监测反应完毕后,用二氯甲烷萃取,饱和食盐水洗涤有机层,无水硫酸钠干燥。有机层浓缩后柱层析,经干燥后得灰白色固体(177mg,产率80%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):5.31(s,2H),6.58(s,1H),6.96~7.05(m,4H),7.35~7.39(m,1H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.67~7.71(m,1H),7.86(dd,J=1.2Hz、8.4Hz,1H),8.08(s,1H)
实施例28 4-叠氮基-6-乙氧基香豆素的制备
合成路线如下所示:
1、4-羟基-6-乙氧基香豆素的制备
将5-乙氧基-2-羟基苯乙酮(4.12g,23mmol)用碳酸二乙酯(70ml)溶解,氢化钠(7.36g,在矿物油中质量分数为60%,184mmol)与碳酸二乙酯(30ml)混合好后,将碳酸二乙酯溶解的5-乙氧基-2-羟基苯乙酮溶液冰浴下缓慢滴入其中。约20min滴完后,反应升温至回流反应4小时。反应完毕后,滤出固体不溶物,滤饼层先反复用甲苯洗,接着用少量的水洗两到三次。用五氧化二磷常温下减压干燥得浅黄色固体(4.54g,粗产率88%)。不用再做纯化,直接投往下一步。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):1.34(t,J=6.8Hz,3H),4.09(q,J=6.8Hz,2H),5.63(s,1H),7.19~7.23(m,2H),7.31(t,J=4.8Hz,1H),12.60(br、s,1H)
2、4-氯-6-乙氧基香豆素的制备
将4-羟基-6-乙氧基香豆素(3g,14.56mmol)与15ml三氯氧磷混合,于室温搅拌下滴加三乙胺(1.75g,17.48mmol)作为引发剂。然后升温至回流,约一个小时左右反应结束。将反应溶液小心用冰水淬灭,析出的固体用活性炭脱色,用乙酸乙酯-石油醚重结晶即可得到浅红色针状晶体(2.54g,产率78%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):1.46(t,J=6.8Hz,3H),4.10(q,J=6.8Hz,2H),6.61(s,1H),7.17(dd,J=1.4Hz、9.2Hz,1H),7.29(m,2H)
3、4-叠氮基-6-乙氧基香豆素的制备
将4-氯-6-乙氧基香豆素(2.0g,8.9mmol)用N-甲基吡咯烷酮(20ml)溶解后,加入叠氮钠(870mg,13.4mmol),室温下搅拌过夜。点板监测反应完之后,加入大量水,滤出固体不溶物,反复用水洗,用甲醇洗,直至固体颜色变为浅黄色。粗品用乙酸乙酯重结晶得浅黄色针状晶体(1.69g,产率82%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):1.43(t,J=6.8Hz,3H),4.01(q,J=6.8Hz,2H),6.21(s, 1H),7.21(dd,J=1.4Hz、9.2Hz,1H),7.35(m,2H)
实施例29 化合物Iv:4-(4-((对氟苯氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-)-6-乙氧基香豆素的制备
将4-叠氮基-6-乙氧基香豆素(50mg,0.22mmol)与3-(对氟苯氧基)丙炔(52mg,0.35mmol)溶于叔丁醇(6ml)中,加入0.5倍当量的铜粉和0.5倍当量的五水硫酸铜,升温至65℃反应过夜。TLC监测反应完毕后,用二氯甲烷萃取,饱和食盐水洗涤有机层,无水硫酸钠干燥。有机层浓缩后柱层析,经干燥后得浅灰色固体(67mg,产率81%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):1.51(t,J=6.8Hz,3H),4.23(q,J=6.8Hz,2H),5.35(s,2H),6.51(s,1H),7.21(dd,J=1.4Hz、9.2Hz,1H),7.35(m,2H)7.55(m,2H),7.81(d,J=9.2Hz,2H),8.06(s,1H)
药效学实验部分
试验例 细胞增殖抑制实验
1、实验材料
RPMI-1640、DMEM、胎牛血清、胰酶等购自Gibco BRL公司(Invitrogen Corporation,USA),溴化噻唑蓝四唑(MTT)、二甲亚砜(DMSO)为Sigma公司(USA)产品。本发明涉及的化合物由我实验室自行合成,体外实验时用DMSO配制成20mg/ml储存液,置于4℃冰箱避光保存备用,临用时用完全培养液稀释至所需浓度。
细胞系及培养:本实验所用的肿瘤细胞株均购于美国ATCC公司。
实验方法(MTT法)
用完全培养液调整细胞浓度为2×104/ml,接种于96孔板,每孔200μL,培养过夜,次日分别用不同剂量的Ia~Iu(终浓度分别为20、10、5、2.5、1、25、0.625、0.312μM)处理细胞,同时设等体积的溶剂对照组,DMSO浓度为0.1%(0.1%的DMSO对细胞增殖无影响)。每个组设5个复孔,37℃,5%CO2培养。分别于培养48及72小时后,取1个培养板,每孔加入5mg/ml MTT试剂20μl,继续培养2h,弃上清液,再加入DMSO150μl,振荡摇匀15min,用 酶标仪(λ=570nm)测定吸光度(A)值(A值与活细胞数成正比),取其平均值。相对细胞增殖抑制率(%)=(溶剂对照组A570-实验组A570)/溶剂对照组A570×100%。以上各化合物对细胞增殖抑制作用,均采用细胞增殖抑制率(%)表示。
2、实验结果
化合物Ia~Iu在不同肿瘤细胞株上的半数抑制率IC50见表1(单位为μmol/L)。从表1可以看出,该类衍生物都有较强的体外抗肿瘤活性,其中Ib,Ik,It及Iu的活性最好,初步的体内抗肿瘤实验有明显的抗肿瘤活性。
表1 化合物Ia~Iu在不同肿瘤细胞株上的半数抑制率IC50
*NA为未做。
Claims (11)
1.4-2,3-三氮唑-香豆素衍生物,结构如式I所示:
R1~R4独立的为H、卤素取代C1~C8烷基、C1~C8烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、羧基、4~8个碳原子的带有取代基的芳香烃酰胺基、C1~C8脂肪烃取代酰胺基、4~8个碳原子的带有取代基的芳香烃酯基、C1~C8脂肪烃酯基、CF3、C1~C8烷氧基、环骨架为4~8个碳原子的带有取代基的芳香族环烃基、4~8个碳原子的带有取代基的芳香族烃氨基、4~8个碳原子的带有取代基的芳香族烃氧基、C1~C8烷基取代磺酰基、环骨架为4~8个碳原子的带有取代基的芳香族环烃磺酰基、C1~C8烷基取代磷酰基、2~7个碳原子的带有取代基的芳香族杂环基,芳香族杂环基含1~2个杂原子,取代基为H、C1~C8烷基、C1~C8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基或CF3;
R6独立的为H、羟基、硝基、氨基、CF3、C1~C8烷基、卤素或卤素取代C1~C8烷基;
R7独立的为环骨架为4~8个碳原子的带有取代基的芳香族环烃基、或X为S、O、S=O、O=S=O或N,取代基为H、CF3、C1~C8烷基、卤素、C1~C8带卤素取代基的烷基、C1~C8烷氧酰基、羟基、氨基或羧基;
R8独立的为H、羟基、硝基、氨基、CF3、C1~C8烷基、卤素或C1~C8带卤素取代基的烷基;
R9为带有取代基芳香族杂环烃基、带有取代基芳香族环烃基或带有取代基芳香族环烃基取代磺酰基,所述芳香族环烃基环骨架为4~8个碳原子,所述芳香族杂环烃基环骨架为2~6个碳原子和1~2个杂原子,杂原子为S、O或N,取代基为H、CF3、C1~C8烷基、卤素、C1~C8带卤素取代基的烷基、C1~C8烷氧酰基、羟基、氨基或羧基。
2.根据权利要求1所述的4-1,2,3-三氮唑-香豆素衍生物,其特征在于:R1~R4独立的为H、卤素取代C1~C8烷基、C1~C8烷基、卤素、氨基、CF3、C1~C8烷氧基、带有取代基的苯基、吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、噁唑、异噁唑、C1~C8烷基取代磺酰基、带有取代基的苯磺酰基,取代基为H、C1~C8烷基、C1~C8烷氧基、卤素、氨基、硝基或CF3;
R6独立的为H、羟基、硝基、氨基、CF3、C1~C8烷基、卤素或带卤素取代C1~C8烷基;
R8独立的为H、羟基、硝基、氨基、CF3、C1~C8烷基、卤素或带卤素取代的C1~C8烷基;
R9为带有取代基芳香族杂环烃基、带有取代基的苯基或带有取代基的苯磺酰基,所述芳香族杂环烃基环骨架为3~5个碳原子和1~2个杂原子,杂原子为S、O或N,取代基为H、CF3、C1~C8烷基、卤素、C1~C8带卤素取代基的烷基、C1~C8烷氧酰基、羟基、氨基或羧基;
优选的,R1~R4独立的为H、C1~C8烷基、F、Cl、Br、氨基、C1~C8烷氧基、带有取代基的苯基,取代基为H、C1~C8烷基、C1~C8烷氧基、F、Cl、Br或氨基;
R6独立的为H、C1~C8烷基;
R8独立的为H、C1~C8烷基;
R9为芳香族杂环烃基、带有取代基的苯基或带有取代基的苯磺酰基,所述芳香族杂环烃基环骨架为3~5个碳原子和1~2个杂原子,杂原子为S或N,取代基为H、C1~C8烷基、F、Cl、Br、C1~C8烷氧酰基、羟基、氨基或羧基;
进一步优选的,R1~R4独立的为H、C1~C8烷基、F、Cl、Br、氨基或C1~C8烷氧基、带有取代基的苯基,取代基为H、C1~C8烷基或氨基;
R6独立的为H或C1~C8烷基;
R8独立的为H或C1~C8烷基;
R9为芳香族杂环烃基、带有取代基的苯基或带有取代基的苯磺酰基,所述芳香族杂环烃基环骨架为3~5个碳原子和1~2个杂原子,杂原子为S或N,取代基为H、C1~C8烷基、F、Cl、Br、C1~C8烷氧酰基、羟基、氨基或羧基;
最优的,R1~R4独立的为H、C1~C8烷基、F、Cl、Br、C1~C8烷氧基或带有取代基的苯基,取代基为H、C1~C8烷基或氨基;
R6为H;
R8为H。
3.权利要求1所述4-1,2,3-三氮唑-香豆素衍生物制备时所用的中间体,结构如式II所示:
R1~R4独立的为H、卤素取代C1~C8烷基、C1~C8烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、羧基、4~8个碳原子的带有取代基的芳香烃酰胺基、C1~C8脂肪烃取代酰胺基、4~8个碳原子的带有取代基的芳香烃酯基、C1~C8脂肪烃酯基、CF3、C1~C8烷氧基、环骨架为4~8个碳原子的带有取代基的芳香族环烃基、4~8个碳原子的带有取代基的芳香族烃氨基、4~8个碳原子的带有取代基的芳香族烃氧基、C1~C8烷基取代磺酰基、环骨架为4~8个碳原子的带有取代基的芳香族环烃磺酰基、C1~C8烷基取代磷酰基、2~7个碳原子的带有取代基的芳香族杂环基,芳香族杂环基含1~2个杂原子,取代基为H、C1~C8烷基、C1~C8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基或CF3;
R6独立的为H、羟基、硝基、氨基、CF3、C1~C8烷基、卤素或卤素取代C1~C8烷基。
4.根据权利要求3所述的中间体,其特征在于:R1~R4独立的为H、卤素取代C1~C8烷基、C1~C8烷基、卤素、氨基、C1~C8烷氧基、带有取代基的苯基、吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、噁唑、异噁唑、C1~C8烷基取代磺酰基、带有取代基的苯磺酰基,取代基为H、C1~C8烷基、C1~C8烷氧基、卤素、氨基、硝基或CF3;R6独立的为H、羟基、硝基、氨基、CF3、C1~C8烷基、卤素或带卤素取代C1~C8烷基;
进一步优选的,R1~R4独立的为H、C1~C8烷基、F、Cl、Br、氨基或C1~C8烷氧基;R6独立的为H或C1~C8烷基;
再进一步优选的,R1~R4独立的为H、C1~C8烷基、F、Cl、Br或C1~C8烷氧基;R6为H或C1~C8烷基;
最优的,R1~R4独立的为H、C1~C8烷基、F、Cl、Br或C1~C8烷氧基;R6为H。
5.根据权利要求3所述的中间体,其特征在于:R3为Br,结构如式III所示:
R1、R2、R4独立的为H、卤素取代C1~C8烷基、C1~C8烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、羧基、4~8个碳原子的带有取代基的芳香烃酰胺基、C1~C8脂肪烃取代酰胺基、4~8个碳原子的带有取代基的芳香烃酯基、C1~C8脂肪烃酯基、CF3、C1~C8烷氧基、环骨架为4~8个碳原子的带有取代基的芳香族环烃基、4~8个碳原子的带有取代基的芳香族烃氨基、4~8个碳原子的带有取代基的芳香族烃氧基、C1~C8烷基取代磺酰基、环骨架为4~8个碳原子的带有取代基的芳香族环烃磺酰基、C1~C8烷基取代磷酰基、2~7个碳原子的带有取代基的芳香族杂环基,芳香族杂环基含1~2个杂原子,取代基为H、C1~C8烷基、C1~C8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基或CF3;
R6独立的为H、羟基、硝基、氨基、CF3、C1~C8烷基、卤素或卤素取代C1~C8烷基;
优选的,R1、R2、R4独立的为H、卤素取代C1~C8烷基、C1~C8烷基、卤素、氨基、C1~C8烷氧基、带有取代基的苯基、吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、噁唑、异噁唑、C1~C8烷基取代磺酰基、带有取代基的苯磺酰基,取代基为H、C1~C8烷基、C1~C8烷氧基、卤素、氨基、硝基或CF3;R6独立的为H、羟基、硝基、氨基、CF3、C1~C8烷基、卤素或带卤素取代C1~C8烷基;
进一步优选的,R1、R2、R4独立的为H、C1~C8烷基、F、Cl、Br、氨基或C1~C8烷氧基;R6独立的为H或C1~C8烷基;
再进一步优选的,R1、R2、R4独立的为H、C1~C8烷基、F、Cl、Br或C1~C8烷氧基;R6为H或C1~C8烷基;
最优的,R1、R2、R4独立的为H、C1~C8烷基、F、Cl、Br或C1~C8烷氧基;R6为H。
6.根据权利要求3所述的中间体,其特征在于:R3为-O-R10,结构如IV所示:
R1、R2、R4独立的为H、卤素取代C1~C8烷基、C1~C8烷基、卤素、氨基、硝基、羟基、羧基、4~8个碳原子的带有取代基的芳香烃酰胺基、C1~C8脂肪烃取代酰胺基、4~8个碳原子的带有取代基的芳香烃酯基、C1~C8脂肪烃酯基、CF3、C1~C8烷氧基、环骨架为4~8个碳原子的带有取代基的芳香族环烃基、4~8个碳原子的带有取代基的芳香族烃氨基、4~8个碳原子的带有取代基的芳香族烃氧基、C1~C8烷基取代磺酰基、环骨架为4~8个碳原子的带有取代基的芳香族环烃磺酰基、C1~C8烷基取代磷酰基、2~7个碳原子的带有取代基的芳香族杂环基,芳香族杂环基含1~2个杂原子,取代基为H、C1~C8烷基、C1~C8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基或CF3;
R6独立的为H、羟基、硝基、氨基、CF3、C1~C8烷基、卤素或卤素取代C1~C8烷基;
R10为C1~C8烷基;
优选的,R1、R2、R4独立的为H、卤素取代C1~C8烷基、C1~C8烷基、卤素、氨基、C1~C8烷氧基、带有取代基的苯基、吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、噁唑、异噁唑、C1~C8烷基取代磺酰基、带有取代基的苯磺酰基,取代基为H、C1~C8烷基、C1~C8烷氧基、卤素、氨基、硝基或CF3;
R6独立的为H、羟基、硝基、氨基、CF3、C1~C8烷基、卤素或带卤素取代C1~C8烷基;
R10为C1~C8烷基;
进一步优选的,R1、R2、R4独立的为H、C1~C8烷基、F、Cl、Br、氨基或C1~C8烷氧基;R6独立的为H或C1~C8烷基;R10为C1~C8烷基;
再进一步优选的,R1、R2、R4独立的为H、C1~C8烷基、F、Cl、Br或C1~C8烷氧基;R6为H或C1~C8烷基;R10为C1~C8烷基;
最优的,R1、R2、R4独立的为H、C1~C8烷基、F、Cl、Br或C1~C8烷氧基;R6为H;R10为乙基。
7.权利要求3~6任一项所述中间体的合成方法,其特征在于:权利要求3~6任一项所述中间体的4-卤素取代衍生物与叠氮钠反应即得。
8.权利要求1或2所述4-1,2,3-三氮唑-香豆素衍生物的合成方法,其特征在于:
方法一:权利要求3~6任一项所述中间体与R7、R8取代炔烃以五水硫酸铜-铜粉作为催化剂,通过Huisgen-1,3-二偶极环加成反应制得;
方法二:权利要求3~6任一项所述中间体和R7、R8取代炔烃以五水硫酸铜-维生素C钠盐作为催化剂,通过Huisgen-1,3-二偶极环加成制得。
9.权利要求1或2所述4-1,2,3-三氮唑-香豆素衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
10.药物组合物,以权利要求1或2所述4-1,2,3-三氮唑-香豆素衍生物为活性成分,添加药物常用辅料制备而成。
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Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103952146A (zh) * | 2014-04-29 | 2014-07-30 | 贵州大学 | 一种1-(7-香豆素乙氧基)-4-(2-甲基-8-喹啉氧甲基)-1,2,3-三唑比率荧光或比率紫外吸收探针试剂及制备和应用 |
WO2016166239A1 (en) * | 2015-04-16 | 2016-10-20 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Chromene derivatives as phoshoinositide 3-kinases inhibitors |
WO2017049871A1 (zh) * | 2015-09-24 | 2017-03-30 | 四川大学 | 4位取代的香豆素衍生物及其制备方法和用途 |
CN113149971A (zh) * | 2021-03-05 | 2021-07-23 | 港科鹏禾生物(苏州)有限公司 | 一种8-(吲哚三氮唑)取代香豆素类化合物及其制备方法和应用 |
WO2022183964A1 (zh) * | 2021-03-05 | 2022-09-09 | 朗捷睿(苏州)生物科技有限公司 | 一种8-(吡啶三氮唑)取代香豆素类化合物及其制备方法和应用 |
-
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- 2011-04-28 CN CN201110108662.7A patent/CN102746281B/zh not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
DEBORAH D. SOTO-ORTEGA ET AL: "Inhibition of amyloid-b aggregation by coumarin analogs can be manipulated by functionalization of the aromatic center", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
KRISHNAMOORTHY SIVAKUMAR ET AL.: "A Fluorogenic 1,3-Dipolar Cycloaddition Reaction of 3-Azidocoumarins and Acetylenes", 《ORGANIC LETTERS》 * |
LAURA B. PETERSON ET AL.: "Click chemistry to probe Hsp90: Synthesis and evaluation of a series of triazole-containing novobiocin analogues", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
N.N.SVESHNIKOV ET AL.: "Determination of the structure of 7-diethylamino-4-(l,2,3-triazol-1-yl)-2H-l-benzopyran-2-one derivatives using two-dimensional heteronuclear chemical-shift correlated NMR techniques", 《RUSSIAN CHEMICAL BULLETIN》 * |
Cited By (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103952146A (zh) * | 2014-04-29 | 2014-07-30 | 贵州大学 | 一种1-(7-香豆素乙氧基)-4-(2-甲基-8-喹啉氧甲基)-1,2,3-三唑比率荧光或比率紫外吸收探针试剂及制备和应用 |
WO2016166239A1 (en) * | 2015-04-16 | 2016-10-20 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Chromene derivatives as phoshoinositide 3-kinases inhibitors |
RU2722383C2 (ru) * | 2015-04-16 | 2020-05-29 | КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. | Производные хромена в качестве ингибиторов фосфоинозитид-3-киназ |
US10544134B2 (en) | 2015-09-24 | 2020-01-28 | Guizhou Bailing Group Pharmaceutical Co., Ltd. | 4-substituted coumarin derivatives and preparation methods and uses thereof |
CN108349959A (zh) * | 2015-09-24 | 2018-07-31 | 贵州百灵企业集团制药股份有限公司 | 4位取代的香豆素衍生物及其制备方法和用途 |
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KR20180057642A (ko) * | 2015-09-24 | 2018-05-30 | 구이저우 바이링 그룹 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 | 4-치환된 쿠마린 유도체 및 이의 제조 방법 및 용도 |
WO2017049871A1 (zh) * | 2015-09-24 | 2017-03-30 | 四川大学 | 4位取代的香豆素衍生物及其制备方法和用途 |
KR102130783B1 (ko) * | 2015-09-24 | 2020-07-08 | 구이저우 바이링 그룹 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 | 4-치환된 쿠마린 유도체 및 이의 제조 방법 및 용도 |
EA036984B1 (ru) * | 2015-09-24 | 2021-01-22 | Гуйчжоу Бэйлинг Груп Фармасьютикал Ко., Лтд. | 4-замещенные производные кумарина, способы их получения и их применения |
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