CN102741232A - 作为鞘氨醇-1-磷酸酯-2(s1p2)受体的亚型-选择性调节剂的稠环吡啶化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供由式（I）表示的化合物，所述化合物各自可具有鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂和或拮抗剂的生物活性，其中这些化合物选自下列：其中A，B，C，D，X，Y，Z以及R3的定义在说明书中的那些。所述化合物用于治疗选自下列的哺乳动物的疾病或病症：眼病；系统血管屏障相关的疾病；变态反应和其它炎性疾病；心脏病或病症；纤维化；疼痛和创伤。

Description

作为鞘氨醇-1-磷酸酯-2(S1P2)受体的亚型-选择性调节剂的稠环吡啶化合物
相关申请的交叉引用
本发明要求根据35U.S.C.119(e)的2009年9月29日提交的美国临时申请No.61/246,642的优先权，其全部通过引用明确并入本文中。
背景技术
1.发明领域
本发明涉及鞘氨醇的衍生物和/或类似物，其用作抗-纤维化药物以及从而用于治疗眼睛、心脏、肝脏和肺纤维化；增殖性玻璃体视网膜病变；疤痕性类天疱疮；角膜、结膜和眼球囊手术引起的纤维化以及用于治疗眼睛疾病和病症。
2.技术概括
鞘氨醇是具有显示在如下所述的通式中化学结构的化合物，其中Y1是氢。据已知，具有作为成分的鞘氨醇的各种鞘脂类广泛分布于活体中，包括在神经系统中细胞的细胞膜的表面上。
Figure BDA0000158874360000011
鞘脂是在活体中具有重要作用的脂类之一。称为脂沉积症的疾病由体内具体的鞘脂的积累所导致。用于调节细胞生长；参与细胞的发育和区分；作用于神经的存在于细胞膜上的鞘脂类都包括在细胞的感染和恶性肿瘤等中。许多鞘脂类的生理作用仍然有待解决。目前已经表明神经酰胺，鞘氨醇的衍生物具有在细胞信号转导的机制中的重要作用的可能性，并且关于它对于细胞凋亡和细胞周期作用的研究已经被报道。
鞘氨醇-1-磷酸酯是从新合成的或作为鞘磷脂循环(在动物细胞中)的一部分的由神经酰胺衍生的重要的细胞代谢物。它还在昆虫、酵母和植物中发现。
酶、神经酰胺酶作用于神经酰胺以释放鞘氨醇，其被鞘氨醇激酶、在胞液和内质网中普遍存在的酶磷酸化以形成鞘氨醇-1-磷酸酯。通过鞘氨醇磷酸酶的反应还能发生逆反应，以及酶一致地作用以控制代谢物的细胞浓度，该浓度常常为低的。在血浆中，该浓度能达到0.2至0.9μM，并且发现代谢物与脂蛋白相关，特别是HDL。还应当注意，在鞘氨醇碱的代谢中鞘氨醇-1-磷酸酯形成为必要的步骤。
如同它的前体，鞘氨醇-1-磷酸酯是可独特地在细胞内和细胞间运作的强有效的信使分子，但具有与神经酰胺和鞘氨醇非常不同的功能。这些各种鞘脂代谢物之间的平衡对于健康可以为很重要的。例如，在细胞内，鞘氨醇-1-磷酸酯促进如与它抑制的细胞死亡(细胞凋亡)相反的细胞分裂(有丝分裂)。在细胞内，它还用于调节应答各种细胞外刺激的钙动员和细胞生长。目前观点似乎表明细胞中鞘氨醇-1-磷酸酯和神经酰胺和/或鞘氨醇水平之间的平衡对于它们的生存能力很关键。与溶血磷脂相同，特别是与其具有一些结构类似性的溶血磷脂酸，通过在细胞表面上与五种特异性G蛋白偶联受体相互作用，鞘氨醇-1-磷酸酯发挥许多它的细胞外作用。这些对于新血管的生长、血管成熟、心脏发育和免疫、以及对于定向的细胞运动为重要的。
鞘氨醇-1-磷酸酯以相对高的浓度储存在人血小板，其缺乏用于它的分解代谢的酶，并且一旦被诸如生长因子、细胞因子、和受体激动剂以及抗原的生理刺激激活，它会被释放至血流中。它可对血小板聚集和血栓形成具有关键的作用，并且能够加重心血管疾病。另一方面，在高-密度脂蛋白(HDL)中相对高浓度的代谢物可具有对于动脉粥样化形成的有利影响。例如，目前有意见认为，通过刺激强有效的抗动脉粥样硬化信号分子一氧化氮由血管内皮的产生，鞘氨醇-1-磷酸酯连同诸如鞘氨醇磷酸胆碱和溶血硫脑苷脂的其它溶血脂质负责HDL的有利临床作用。此外，类似于溶血磷脂酸，它是对于某些类型的癌症的标志物，有在细胞分裂或增殖中它的作用可对于癌症的发展具有影响的证据。这些是吸引医学研究者中大量兴趣的目前的主题，以及对于在鞘氨醇-1-磷酸酯代谢中药物介入的可能性是在积极的研究中。
真菌和植物具有鞘脂类，以及包含在这些有机体中主要的鞘氨醇具有下述式子。据已知，这些脂类对于真菌和植物的细胞生长具有重要的作用，但是作用的细节仍然有待解决。
目前，据已知，鞘脂类的衍生物和它们相关的化合物表现出通过抑制或刺激代谢途径的各种生物活性。这些化合物包括蛋白激酶C的抑制剂、细胞凋亡的诱导物、免疫-抑制化合物、抗菌素化合物等。预期具有这些生物活性的物质可用于各种疾病的化合物。
鞘氨醇的衍生物已被制备在各种专利中。例如，参见美国专利4,952,683；5,110,987；6,235,912B1和6,239,297B1。
而且，类似与某些鞘氨醇衍生物、但不是作为鞘氨醇受体的配体报道的化合物被报道在各种专利和公开的专利申请中。例如，参见美国专利5,294,722；5,102,901；5,403,851和5,580,878。美国专利申请公开No.U.S.2003/0125371A2。
发明概述
本发明提供能够调节鞘脂的功能的化合物，以及包含所述化合物的药物组合物。
在本发明的一方面，公开由式I表示的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物具有鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂和或拮抗剂的生物活性：
Figure BDA0000158874360000041
其中：
其中A是直接的键或(CR)以及B，C和D独立地选自(CR)和N，其中R是H、或烷基例如低级烷基；然而，条件为不是所有的B，C和D是N，并且当A是直接的键时，D是(CR)；
R3选自烷基，例如低级烷基：
X选自O，NR4和CR4R5，其中R4和R5独立地选自H、和烷基例如低级烷基；
Y选自O或S；以及
Z是取代的芳环。
在本发明的第一方面中，左边大部分环是六元环，即本发明的化合物为苯并或吡啶并吡啶基化合物。在本发明的该第一方面中包括的化合物可用通式II表示如下：
Figure BDA0000158874360000042
其中R1和R2独立地选自：H；和烷基，所述烷基为例如低级烷基，以及可包括1至10个碳，并且可以为具有3至10个碳的环状或支链烷基；甲氧基；羟基；卤素；腈；三氟甲基；以及羧基；
R3选自：烷基，所述烷基为例如低级烷基，以及可包括1至10个碳，并且可以为具有3至10个碳的环状或支链烷基；甲氧基；羟基；卤素；腈；三氟甲基；以及羧基；
D是CR或N；
X是O，NR4，CR4R5，其中R4和R5独立地选自：H和烷基，所述烷基为例如低级烷基以及可具有1至10个碳，并且可以为具有3至10个碳的环状或支链烷基；甲氧基；羟基；F；Br；I；腈；三氟甲基以及羧基；
Y是O或S，优选为O；
Z是具有下面结构的取代的芳环，例如碳环的或杂环的芳环：
其中R6和R7独立地选自：烷基以及可包括1至10个碳，并且可以为具有3至10个碳的环状或支链烷基；烷氧基，优选为低级烷氧基，例如乙氧基异丙氧基，正丁氧基；羟基；卤素，优选为氯；腈；三氟甲基；和羧基；以及
E是N或CR，优选为N。
在本发明的第二方面，本发明的化合物的左边大部分环是五元环，即化合物是1-H吡唑并[4，3-b]吡啶基化合物。在本发明的第二方面中包括的化合物可以用通式III表示：
Figure BDA0000158874360000052
其中R1，R2和R3独立地选自：H和烷基，所述烷基为例如低级烷基，以及可包括1至10个碳，并且可以为具有3至10个碳的环状或支链烷基；甲氧基；羟基；卤素；腈；三氟甲基；以及羧基；
R3选自：烷基，所述烷基为例如低级烷基，以及可包括1至10个碳，并且可以为具有3至10个碳的环状或支链烷基；甲氧基；羟基；卤素；腈；三氟甲基；以及羧基；
D是CR或N；
X是O，NR4，或CR4R5，其中R4，R5独立地选自：H和烷基，所述烷基为例如低级烷基以及可具有1至10个碳，并且可以为具有3至10个碳的环状或支链烷基；甲氧基；羟基；F；Br；I；腈；三氟甲基；以及羧基；
Y是O或S，优选为O；
Z是具有下面结构的取代的芳环，例如碳环的或杂环的芳环：
Figure BDA0000158874360000061
其中R6和R7独立地选自：烷基以及可包括1至10个碳，并且可以为具有3至10个碳的环状或支链烷基，烷氧基，优选地低级烷氧基，例如乙氧基异丙氧基，正丁氧基；羟基，卤素，优选为氯；腈，三氟甲基，和羧基；以及
E是N或CR，优选为N；
优选地，Z是二取代的芳基，更优选为o，o-取代的吡啶基。
在本发明的另一方面中，有公开的治疗或预防疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自纤维化病症，例如眼睛、心脏、肝脏和肺纤维化；增殖性玻璃体视网膜病变；疤痕性类天疱疮；角膜、结膜和眼球囊手术引起的纤维化，所述方法包括向需要其的患者施用由上述式I，II，或III表示的化合物。
发明详述
具有该基本结构的新型化合物被合成以及使用FLIPR测定来测定鞘氨醇2-磷酸酯受体活性。表达目标受体(S1P1，S1P2或S1P3)和G-蛋白(Gqi5或G16)的细胞装载有fluo-4、钙敏感性染料。在通过洗涤去除过量的染料后，将细胞放置在FLIPR TETRA仪器中。在加入待测试的化合物之前进行基线荧光读数。激动剂触发受体与G-蛋白反应，这导致细胞内钙的增加。由于fluo-4的存在，细胞内钙的增加导致细胞的荧光的增加。该荧光增加通过FLIPR TETRA记录。在钙瞬态信号已经朝基线降低后，将标准品激动剂鞘氨醇1-磷酸酯加入。如果试验化合物是拮抗剂，开始钙信号不会产生以及拮抗剂预防来自鞘氨醇1-磷酸酯的钙信号的生成。将荧光的水平与鞘氨醇1-磷酸酯的荧光的水平比较，并且通过曲线拟合来测定化合物的EC50或IC50。
在本发明中化合物用于治疗包括人的哺乳动物的疾病或病症，所述疾病或病症选自：眼睛、心脏、肝脏和肺纤维化；增殖性玻璃体视网膜病变；疤痕性类天疱疮；角膜、结膜和眼球囊手术引起的纤维化。
式I的化合物的具体例子包括以下表1的化合物。
表1
Figure BDA0000158874360000081
Figure BDA0000158874360000091
Figure BDA0000158874360000101
在本发明的范围内的一些化合物可以如以下所述的步骤中所示出来制备。
通过下面例子进一步说明本发明，所述例子为实施本发明的示意性具体方式，并且不是旨在限制权力要求的范围。
除非另有说明，贯穿该说明书中使用的下面术语具有下面意思：
DCM是指二氯甲烷。
THF是指四氢呋喃。
EtOAc是指乙酸乙酯。
″Me″是指甲基。
”Ph”是指苯基。
″药学上可接受的盐″是指保持生物学有效性和游离碱的性能以及通过与诸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸等的无机酸反应获得的那些盐。
″烷基″是指直链、直链或环状饱和的脂肪族烃。优选地，烷基具有1至12个碳。更优选地，它为1至7个碳的低级烷基，最优选为1至4个碳。典型的烷基包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基等。烷基可以任选地被一种或多种选自羟基，氰基，烷氧基，＝O，＝S，NO2，卤素，二甲基氨基以及SH的取代基所取代。
″烷氧基″是指″O-烷基″基团。
″芳基″是指具有至少一个环的芳香基，所述环具有共轭的pi电子体系，以及包括碳环的芳基、杂环的芳基和二芳基。芳基可以任选地被一个或多个选自卤素，三卤甲基，羟基，SH，OH，NO2，胺，硫醚，氰基，烷氧基，烷基，以及氨基的取代基所取代。
″烷芳基″是指共价连接至芳基的烷基。优选地，烷基为低级烷基。
“碳环”是指环状饱和或未饱和的脂肪族烃和芳烃基，其中环原子全部为碳，以及包含6至20个碳原子，这包括所述环原子。
″碳环芳基″是指环原子为碳的芳基。
”杂环”是指其中环原子包含碳原子和至少一个氧、氮和/或硫原子以及可以为饱和的、未饱和的环状基团，即具有一个或多个双键或芳基，并且包含高达20个碳原子和1至5个上述杂原子。
″杂环的芳基″是指具有1至3个杂原子作为环原子的芳基，其余的环原子为碳。杂原子包括氧、硫、和氮。
″烃基″是指仅具有碳和氢原子的烃自由基。优选地，烃自由基具有1至20个碳原子，以及最优选为1至7个碳原子。
″取代烃基″是指其中一个或多个、但不是所有的氢和/或碳原子被卤素、氮、氧、硫或磷原子或诸如氟，氯，氰基，硝基，羟基，磷酸酯，硫醇，酰胺，酯，硫代酰胺，硫羟酸酯，胺，硫醚，磺酰基等的包括卤素、氮、氧、硫或磷原子的自由基所取代的烃自由基。
″酰胺″是指--C(O)--NH--R′，其中R′是烷基，芳基，烷基芳基或氢。
″酯″是指--C(O)--O--R′，其中R′是烷基，芳基或烷基芳基。
″硫代酰胺″是指--C(S)--NH--R′，其中R′是烷基，芳基，烷基芳基或氢。
″硫羟酸酯″是指--C(O)--S--R′，其中R′是烷基，芳基，烷基芳基或氢。
″胺″是指--N(R″)R″′基，其中R″和R″′独立地选自烷基，芳基，和烷基芳基。
″硫醚″是指--S--R″，其中R″是烷基，芳基，或烷基芳基。
″磺酰基″是指--S(O)2--R″″，其中R″″是芳基，C(CN)＝C-芳基，CH2CN，烷基芳基，磺酰胺，NH-烷基，NH-烷基芳基，或NH-芳基。
而且，可选择地，在苯基部分上的取代基分别优选为o，m或p取代基、或2，3或4位取代基。(显然，5位取代基也是间位取代基以及6位取代基为邻位取代基)。
根据上述测定评估对于S1P2活性的上述化合物。结果报告在下表2中。
质子核磁共振(1H NMR)和碳核磁共振(13C NMR)光谱记录在氘化溶剂中Varian 300或500MHz光谱仪上。相对于作为内标(0.00ppm)的四甲基硅烷(TMS)的化学位移以百万分率(ppm)报告为δ(delta)值，以及多峰报告为s，单峰；d，双峰；t，三峰；q，四峰；m，多重峰；br，宽峰。以下列格式报告数据：化学位移(多峰，以赫兹(Hz)计的耦合常数J，积分强度)。
用于取代的4-异氰酸酯吡啶中间体的合成的通用工序：
Figure BDA0000158874360000121
在0℃下将市售恰当取代的异烟酸(1.87mmol)溶解在THF∶DCM(4∶10ml)中。将草酰氯(在DCM中2.0M，1.87ml，3.75mmol)加入，随后为2滴的DMF。在0℃下将所得的溶液搅拌30min，然后浓缩至干。将固体溶解在10ml的丙酮中，然后冷却至0℃。将在1mL的水中NaN3(195mg，3.00mmol)加入。在0℃下搅拌30min后，将反应混合物再次浓缩至干，然后重新-溶解在苯中，使用冰冷的水将其快速洗涤，并且经Na2SO4干燥。将干燥剂Na2SO4滤出，以及在110℃下搅拌滤液，然后冷却至50℃以原位产生标题化合物。在没有进一步纯化下，将该粗品异氰酸酯用于随后转化中。
5-肼基-7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶和(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)甲胺中间体的合成：
根据下面流程图从市售3-氟吡啶来制备标题中间体化合物。
Figure BDA0000158874360000131
2-(3-氟-吡啶-4-基)-丙-2-醇：在-78℃下使用LDA(1.5M，100.0mL，150.0mmol)将在100mL的THF中3-氟吡啶(11.0g，113.0mmol)在氩气下处理50min。将丙酮(28mL)加入，然后将所得的反应混合物在-78℃至-40℃下搅拌50min。然后使用水性NH4Cl将反应猝灭，并且使用乙醚萃取。使用H2O和盐水来洗涤合并的有机层，然后经Na2SO4干燥和在真空下浓缩。通过MPLC(80g柱子，在己烷中0至40％乙酸乙酯作为洗脱剂)的纯化得到标题化合物。光谱数据：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 1.65(s，6H)，7.27(dd，J＝5.57Hz，1H)，8.36-8.39(m，2H)。
将3-氟-4-异丙基-吡啶：2-(3-氟-吡啶-4-基)-丙-2-醇(来自之前的步骤，6.40g，41.3mmol)溶解在50mL的57％HI水性溶液。将红磷(4.48g，144.0mmol)加入，然后在140℃下将混合物搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，使用5N aq NaOH将其中和，然后使用乙醚来萃取。使用H2O和盐水来洗涤合并的有机层，然后经Na2SO4干燥和在真空下浓缩。通过蒸馏获得标题化合物。光谱数据：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 1.27(d，J＝7.04Hz，6H)，3.25(hept，J＝7.04Hz，1H)，7.21(dd，J＝5.44Hz，1H)，8.33-8.36(m，2H)。
1-(3-氟-4-异丙基-吡啶-2-基)-乙醇：在-40℃下将1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(6.16g，55.0mmol)溶解在乙醚(100mL)中。将n-BuLi(在己烷中2.5M，57.50mL，23.0mmol)加入，然后在-20℃下将所得的反应混合物搅拌1小时。然后将反应溶液冷却至-60℃，并且将3-氟-4-异丙基-吡啶(从之前的步骤中获得，7.00g，50.0mmol)引入。将搅拌继续1小时，然后将乙醛(3mL)加入。然后允许溶液在1小时中加温至-30℃，并且使用水性NH4Cl将其猝灭。使用乙醚来萃取水性层。将合并的萃取物经Na2SO4干燥和在真空下浓缩。通过MPLC(80g柱子，在己烷中0至15％乙酸乙酯作为洗脱剂)的纯化得到标题化合物。光谱数据：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 1.27(d，J＝7.04Hz，3H)，1.29(d，J＝7.04Hz，3H)，1.50(d，J＝6.44Hz，3H)，3.28(hept，J＝7.04Hz，1H)，5.13(q，J＝6.44Hz，3H)，7.18(dd，J＝5.41Hz，1H)，8.29(d，J＝5.27Hz，1H)。
1-(3-氟-4-异丙基-吡啶-2-基)-乙酮：将1-(3-氟-4-异丙基-吡啶-2-基)-乙醇(在之前步骤中制备，3.00g，16.39mmol)溶解在60mL的无水甲苯中。将MnO2(4.05g，46.55mmol)加入，然后在140℃下将所得的混合物搅拌过夜。然后将混合物冷却至室温，并且通过硅胶垫过滤。将滤液浓缩，然后通过MPLC(80g，在己烷中0至20％乙酸乙酯)将其纯化以得到标题化合物。光谱数据：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 1.28(d，J＝6.73Hz，6H)，2.70(s，3H)，3.35(hept，J＝6.73Hz，1H)，7.38(dd，J＝5.13Hz，1H)，8.39(d，J＝4.69Hz，1H)。
7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶：将1-(3-氟-4-异丙基-吡啶-2-基)-乙酮(在之前步骤中制备，2.50g，15.15mmol)和甲基肼(1.04g，23.00mmol)合并在8mL的乙二醇中。在140℃下将反应溶液搅拌2小时。在冷却后，使用水将其猝灭，使用DCM来萃取，然后使用水、盐水来洗涤并且将其浓缩。使用在己烷中15至35％乙酸乙酯作为洗脱剂的柱层析法得到标题化合物的浅黄色固体。光谱数据：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 1.39(d，J＝6.73Hz，6H)，2.64(s，3H)，3.65(hept，J＝6.73Hz，1H)，4.23(s，3H)，7.14(d，J＝4.69Hz，1H)，8.44(d，J＝4.69Hz 1H)。
7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶4-氧化物：在0℃下向在100mL的氯仿中7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶(在之前步骤中制备，2.50g，13.22mmol)加入77％MCPBA(5.91g，26.44mmol)。在90℃下将所得的溶液搅拌3小时。在冷却后，使用aqNaHCO3将它中和，然后使用DCM来彻底萃取。然后使用水、盐水来洗涤合并的有机相，并且将其浓缩。使用在MeOH/DCM中5％7N NH3作为洗脱剂的柱层析法得到标题化合物的白色固体。光谱数据：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 1.37(d，J＝6.73Hz，6H)，2.83(s，3H)，3.60(hept，J＝6.73Hz，1H)，4.21(s，3H)，6.78(d，J＝6.30Hz，1H)，8.01(d，J＝6.30Hz 1H)。
5-氯-7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶：向在30mL的甲苯中7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶4-氧化物(从之前的步骤中获得，2.26g，11.00mmol)的溶液中加入POCl3(3.37g，22.00mmol)。在90℃下将所得的反应混合物搅拌2小时，然后将其浓缩。将DCM加入。使用水和盐水将有机层洗涤，然后将Na2SO4干燥和将其浓缩。使用DCM的柱层析法分离两种同分异构体，并且得到标题化合物的白色固体。光谱数据：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 1.39(d，J＝6.73Hz，6H)，2.58(s，3H)，3.62(hept，J＝6.73Hz，1H)，4.21(s，3H)，7.11(s，1H)。
(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)-肼：将5-氯-7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶(从之前的步骤中获得，620mg，2.68mmol)和6mL的肼一水合物合并在4mL的EtOH中。在120℃下将反应溶液搅拌3天。然后在减压下将反应溶液浓缩。将MeOH加入残渣，然后再次浓缩。重复该工序几次直至形成一些固体。通过过滤来收集固体作为标题化合物。光谱数据：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 1.34(d，J＝6.73Hz，6H)，2.52(s，3H)，3.56(hept，J＝6.73Hz，1H)，4.15(s，3H)，6.59(s，1H)。
7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-腈：向在20mL CH3CN中7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶N-氧化物(从之前的步骤中获得，1.06g，5.17mmol)和TEA(1.08mL，7.73mmol)的溶液加入TMS氰化物(1.37g，10.34mmol)。在回流处将所得的溶液搅拌18小时。将另外的0.5mL的TMS氰化物加入，然后将反映持续另外7小时。将溶剂在减压下去除，然后将残渣装载至硅胶柱，并且使用20至30％乙酸乙酯来洗脱，从而得到期望的标题化合物的固体。光谱数据：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δppm1.40(d，J＝6.74Hz，6H)，2.64(s，3H)，3.69(hept，J＝6.74Hz，1H)，4.26(s，3H)，7.46(s，1H)。
C-(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)-甲基胺：
将7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-腈(来自之前的步骤，91.05g，5.15mmol)溶解在EtOH∶THF∶conc.HCl(25mL∶10mL∶1.5mL)。将400mg的10％Pd/C加入，然后在氢气球下将反应混合物搅拌过夜。将催化剂滤出，然后在减压下将滤液浓缩，从而得到标题化合物的白色固体。光谱数据：1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δppm 1.41(d，J＝6.74Hz，6H)，2.56(s，3H)，3.77(hept，J＝6.74Hz，1H)，4.02(s，2H)，4.21(s，3H)，7.36(s，1H)。
对于取代的脲的合成的通用工序
将以上制备的恰当取代的胺或肼和恰当取代的异氰酸酯(市售或以上制备，1.1eq)溶解在8mL的THF。在室温下将反应混合物搅拌4小时，然后将溶剂在减压下去除。通过使用在己烷中30至75％乙酸乙酯的柱层析法来分离标题化合物，进一步从MeOH中通过再结晶来纯化。
实施例1
Figure BDA0000158874360000162
N-(3，5-二氯苯基)-2-(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)氨基脲的合成：
根据以上描述的通用工序B，从以上制备的(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)-肼以及市售3，5-二氯苯基异氰酸酯中产生标题化合物。
N-(3，5-二氯苯基)-2-(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)氨基脲：根据上面通用工序B所概述的方案，从3，5-二氯苯基异氰酸酯(市售，113mg，0.60mmol)，5-肼基-7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶(以上制备，110mg，0.50mmol)中得到标题化合物。光谱数据：1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.38(d，J＝6.73Hz，6H)，2.44(s，3H)，3.70(hept，J＝6.73Hz，1H)，4.14(s，3H)，6.85(s，1H)，7.02(dd，J＝1.76Hz，1H)，7.55(d，J＝1.76Hz，2H)。
实施例2
Figure BDA0000158874360000171
1-(2，6-二氯吡啶-4-基)-3-((7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)甲基)脲的合成：
根据以上描述的通用工序B，从以上制备的(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)甲胺和市售2，6-二氯-4-异氰酸酯吡啶中产生标题化合物。
1-(2，6-二氯吡啶-4-基)-3-((7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)甲基)脲：根据上面通用工序B所概述的方案，从2，6-二氯-4-异氰酸酯吡啶(市售，180mg，0.95mmol)，(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)甲胺(以上制备，200mg，0，92mmol)中获得标题化合物。光谱数据：1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.40(d，J＝6.73Hz，6H)，2.57(s，3H)，3.74(hept，J＝6.73Hz，1H)，4.22(s，3H)，4.61(s，2H)，7.33(s，1H)，7.48(s，2H)。
实施例3
Figure BDA0000158874360000181
N-(2-丁基-6-氯吡啶-4-基)-2-(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)氨基脲的合成：
根据以上描述的通用工序B，从以上制备的(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)-肼和2-丁基-6-氯-4-异氰酸基-吡啶中产生标题化合物。根据通用工序A制备中间体2-丁基-6-氯-4-异氰酸基-吡啶，并且在没有进一步纯化下原位使用。
2-丁基-6-氯-异烟酸：根据参考文献1中所报道的方法的文献，从2，4-二辛酸乙酯中制备标题的化合物。光谱数据与在参考文献中所报道的那些相符，并且还报道在此：1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δppm 0.96(t，J＝7.33Hz，3H)，1.33-1.43(m，2H)，1.66-1.76(m，2H)，2.82(t，J＝7.62Hz，2H)，7.70(s，1H)。
2-丁基-6-氯-4-异氰酸基-吡啶：根据以上所述通用工序A，从丁基-6-氯-异烟酸(以上制备，400mg，1.87mmol)，草酰氯(在DCM中2.0M，1.87mL，3.75mmol)中制备标题化合物。在没有进一步纯化下将粗品标题化合物用于下一步骤中。
N-(2-丁基-6-氯吡啶-4-基)-2-(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)氨基脲：根据上面通用工序B所概述的方案，从2-丁基-6-氯-4-异氰酸基-吡啶(以上制备)，5-肼基-7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶(以上制备，200mg，0.92mmol)中获得标题化合物。光谱数据：1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 0.91(t，J＝7.32Hz，3H)，126(m，2H)，1.35(d，J＝6.73Hz，6H)，1.61(m，2H)，2.43(s，3H)，2.61(t，J＝7.68Hz，2H)，3.65(hept，J＝6.73Hz，1H)，4.12(s，3H)，6.82(s，1H)，7.30(s，1H)，7.55(s，1H)。
实施例4
Figure BDA0000158874360000191
N-(2-氯-6-乙氧基吡啶-4-基)-2-(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)氨基脲的合成：
根据以上描述的通用工序B，从以上制备的(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)-肼和2-氯-6-乙氧基-4-异氰酸酯吡啶中产生标题化合物。根据通用工序A来制备中间体2-氯-6-乙氧基-4-异氰酸酯吡啶，以及在没有进一步纯化下原位使用。
2-氯-6-乙氧基-异烟酸：根据参考文献2中所报道的方法，从2.6-二氯吡啶-4-羧酸中制备标题的化合物。光谱数据与在参考文献中所报道的那些相符，并且还报道在此：1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δppm 1.38(t，J＝7.04Hz，3H)，4.36(q，J＝7.04Hz，2H)，7.17(d，J＝1.18Hz，1H)，7.39(d，J＝1.18Hz，1H)。
2-氯-6-乙氧基-4-异氰酸基-吡啶：根据以上所述通用工序A，从2-氯-6-乙氧基-异烟酸(以上制备)，草酰氯(在DCM中2.0M)中制备标题化合物。在没有进一步纯化下将粗品标题化合物用于下一步骤中。
N-(2-氯-6-乙氧基吡啶-4-基)-2-(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)氨基脲：根据上面通用工序B所概述的方案，从2-氯-6-乙氧基-4-异氰酸基-吡啶(以上制备)，5-肼基-7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶(以上制备，180mg，0.82mmol)中获得标题化合物。光谱数据：1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.33(t，J＝7.04Hz，3H)，1.37(d，J＝6.73Hz，6H)，2.44(s，3H)，3.67(hept，J＝6.73Hz，1H)，4.14(s，3H)，4.24(q，J＝7.04Hz，2H)，6.83(s，1H)，6.92(s，1H)，7.10(s，1H)。
实施例5
Figure BDA0000158874360000201
1-(3，5-二氯苯基)-3-(((1，3，7-三甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)甲基)脲的合成：
根据以上描述的通用工序B，从使用对于(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)甲胺和市售3，5-二氯苯基异氰酸酯的以上描述的工序制备的(1，3，7-三甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)甲胺中产生标题化合物。
1-(3，5-二氯苯基)-3-((1，3，7-三甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)甲基)脲：根据上面通用工序B所概述的方案，从3，5-二氯苯基异氰酸酯(市售，170mg，0.90mmol)，(1，3，7-三甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)甲胺(以上制备，160mg，0，84mmol)中获得标题化合物。光谱数据：1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.47(s，3H)，2.74(s，3H)，4.14(s，3H)，4.47(d，J＝4.69Hz，2H)，7.01(dd，J＝2.07Hz，1H)，7.10(bs，1H)，7.21(s，1H)，7.42(d，J＝2.07Hz，2H)，9.45(s，1H)。
实施例6
Figure BDA0000158874360000211
N-(2，6-二氯吡啶-4-基)-2-(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)氨基脲的合成：
根据以上描述的通用工序B，从以上制备的(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)-肼和市售2，6-二氯-4-异氰酸酯吡啶中产生标题化合物。
N-(2，6-二氯吡啶-4-基)-2-(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)氨基脲：根据上面通用工序B所概述的方案，从3，5-二氯苯基异氰酸酯(市售，124mg，0.66mmol)，5-肼基-7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶(以上制备，120mg，0.55mmol)中制备标题化合物。光谱数据：1HNMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.37(d，J＝6.73Hz，6H)，2.44(s，3H)，3.68(hept，J＝6.73Hz，1H)，4.14(s，3H)，6.82(s，1H)，7.63(s，2H)。
实施例7
N-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-2-(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)氨基脲的合成：
根据以上描述的通用工序B，从以上制备的5-肼基-7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶和市售4-异氰酸基-2，6-双(三氟甲基)吡啶中产生标题化合物。
N-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-2-(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)氨基脲：根据上面通用工序B所概述的方案，从4-异氰酸基-2，6-双(三氟甲基)吡啶(市售，117mg，0.44mmol)，5-肼基-7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶(以上制备，80mg，0.36mmol)中获得标题化合物。光谱数据：1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.38(d，J＝6.73Hz，6H)，2.44(s，3H)，3.68(hept，J＝6.73Hz，1H)，4.14(s，3H)，6.86(s，1H)，7.53(s，1H)，8.19(s，2H)。
实施例8
Figure BDA0000158874360000221
N-(3-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)-2-(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)氨基脲的合成：
根据以上描述的通用工序B，从以上制备的(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)-肼和2-氯-6-甲氧基-4-异氰酸酯吡啶中产生标题化合物。根据通用工序A来制备中间体2-氯-6-甲氧基-4-异氰酸酯吡啶和在没有进一步纯化下原位使用。
N-(3-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)-2-(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)氨基脲：根据上面通用工序B所概述的方案，从2-氯-6-甲氧基-4-异氰酸基-吡啶(以上制备根据通用工序A，粗品)，5-肼基-7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶(以上制备，140mg，0.64mmol)中获得标题化合物。光谱数据：1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.37(d，J＝6.80Hz，6H)，2.44(s，3H)，3.69(hept，J＝6.80Hz，1H)，3.38(s，3H)，4.14(s，3H)，6.83(s，1H)，6.95(s，1H)，7.01(s，1H)。
实施例9
1-(2，6-二氯苯基)-3-((7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)甲基)脲的合成：
根据以上描述的通用工序B，从以上制备的(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)甲胺和市售1，3-二氯-5-异氰酸基苯中产生标题化合物。
1-(3，5-二氯苯基)-3-((7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)甲基)脲：根据上面通用工序B所概述的方案，从1，3-二氯-5-异氰酸基苯(市售，188mg，1.0mmol)，(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)甲胺(以上制备，200mg，0，92mmol)中获得标题化合物。光谱数据：1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.40(d，J＝6.73Hz，6H)，2.57(s，3H)，3.76(hept，J＝6.73Hz，1H)，4.21(s，3H)，4.59(s，2H)，6.99(dd，J＝1.76Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.43(d，J＝1.76Hz，2H)。
实施例10
1-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)-3-((7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)甲基)脲的合成：
根据以上描述的通用工序B，从以上制备的(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)甲胺和2-氯-4-异氰酸基-6-甲氧基吡啶(根据以上所述通用工序A制备)中产生标题化合物。
1-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)-3-((7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)甲基)脲：根据上面通用工序B所概述的方案，从2-氯-4-异氰酸基-6-甲氧基吡啶(以上制备，粗品，1.0mmol)，(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)甲胺(以上制备，200mg，0，92mmol)中获得标题化合物。光谱数据：1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.40(d，J＝6.73Hz，6H)，2.57(s，3H)，3.76(hept，J＝6.73Hz，1H)，4.21(s，3H)，4.59(s，2H)，6.82(d，J＝1.76Hz，1H)，7.06(d，J＝1.76Hz，1H)，7.33(s，1H)。
实施例11
Figure BDA0000158874360000242
N-(2-氯-6-丙基吡啶-4-基)-2-(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)氨基脲的合成：
根据以上描述的通用工序B，从以上制备的(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)-肼和2-氯-4-异氰酸基-6-丙基吡啶中产生标题化合物。根据通用工序A来制备中间体2-氯-4-异氰酸基-6-丙基吡啶，以及在没有进一步纯化下原位使用。
N-(2-氯-6-丙基吡啶-4-基)-2-(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)氨基脲：根据上面通用工序B所概述的方案，从2-氯-4-异氰酸基-6-丙基吡啶(以上制备)，5-肼基-7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶(以上制备，200mg，0.92mmol)中获得标题化合物。光谱数据：1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 0.94(t，J＝7.32Hz，3H)，1.37(d，J＝6.73Hz，6H)，1.69(m，2H)，2.44(s，3H)，2.61(t，J＝7.68Hz，2H)，3.68(hept，J＝6.73Hz，1H)，4.14(s，3H)，6.84(s，1H)，7.37(s，1H)，7.57(s，1H)。
实施例12
Figure BDA0000158874360000251
1-(2-氯-6-丙基吡啶-4-基)-3-((7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)甲基)脲的合成：
根据以上描述的通用工序B，从以上制备的(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)甲胺和2-氯-4-异氰酸基-6-丙基吡啶中产生标题化合物。根据通用工序A来制备中间体2-氯-4-异氰酸基-6-丙基吡啶，以及在没有进一步纯化下原位使用。
1-(2-氯-6-丙基吡啶-4-基)-3-((7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)甲基)脲：根据上面通用工序B所概述的方案，从2-氯-4-异氰酸基-6-丙基吡啶(以上制备)，(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)甲胺(以上制备，200mg，0.92mmol)中获得标题化合物。光谱数据：1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 0.94(t，J＝7.32Hz，3H)，1.37(d，J＝6.73Hz，6H)，1.69(m，2H)，2.44(s，3H)，2.61(t，J＝7.68Hz，2H)，3.68(hept，J＝6.73Hz，1H)，4.14(s，3H)，6.84(s，1H)，7.37(s，1H)，7.57(s，1H)。
实施例13
Figure BDA0000158874360000261
1-(2-氯-6-乙氧基吡啶-4-基)-3-((7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)甲基)脲的合成：
根据以上描述的通用工序B，从(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)甲胺以上制备和2-氯-6-乙氧基-4-异氰酸酯吡啶中产生标题化合物。根据通用工序A来制备中间体2-氯-6-乙氧基-4-异氰酸酯吡啶，以及在没有进一步纯化下原位使用。
1-(2-氯-6-乙氧基吡啶-4-基)-3-((7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)甲基)脲：根据上面通用工序B所概述的方案，从2-氯-6-乙氧基-4-异氰酸酯吡啶(以上制备)，(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)甲胺(以上制备，200mg，0.92mmol)中获得标题化合物。光谱数据：1HNMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.34(t，J＝7.04Hz，3H)，1.39(d，J＝6.73Hz，6H)，2.57(s，3H)，3.76(hept，J＝6.73Hz，1H)，4.21(s，3H)，4.25(q，J＝7.04Hz，2H)，4.59(s，2H)，6.78(d，J＝1.46Hz，1H)，7.04(d，J＝1.46Hz，1H)，7.33(s，1H)。
实施例14
Figure BDA0000158874360000271
1-(2-氯-6-丙氧基吡啶-4-基)-3-((7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)甲基)脲的合成：
根据以上描述的通用工序B，从以上制备的(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)甲胺和2-氯-4-异氰酸基-6-丙氧基吡啶中产生标题化合物。根据通用工序A来制备中间体2-氯-4-异氰酸基-6-丙氧基吡啶以及在没有进一步纯化下原位使用。
1-(2-氯-6-丙氧基吡啶-4-基)-3-((7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)甲基)脲：根据上面通用工序B所概述的方案，从2-氯-4-异氰酸基-6-丙氧基吡啶(以上制备)，(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)甲胺(以上制备，180mg，0，82mmol)中获得标题化合物。光谱数据：1HNMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.00(t，J＝7.32Hz，3H)，1.40(d，J＝6.73Hz，6H)，1.75(m，2H)，2.57(s，3H)，3.76(hept，J＝6.73Hz，1H)，4.15(t，J＝6.60Hz，2H)，4.21(s，3H)，4.59(s，2H)，6.78(d，J＝1.46Hz，1H)，7.04(d，J＝1.46Hz，1H)，7.34(s，1H)。
实施例15
Figure BDA0000158874360000281
N-(2-氯-6-丙氧基吡啶-4-基)-2-(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)氨基脲的合成：
根据以上描述的通用工序B，从以上制备的5-肼基-7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶和2-氯-4-异氰酸基-6-丙氧基吡啶中产生标题化合物。根据通用工序A来制备中间体2-氯-4-异氰酸基-6-丙氧基吡啶，以及在没有进一步纯化下原位使用。
N-(3-氯-5-丙氧基苯基)-2-(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)氨基脲：根据上面通用工序B所概述的方案，从2-氯-4-异氰酸基-6-丙氧基吡啶(以上制备根据通用工序A，粗品)，5-肼基-7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶(以上制备，160mg，0，73mmol)中获得标题化合物。光谱数据：1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.00(t，J＝7.34Hz，3H)，1.38(d，J＝6.73Hz，6H)，1.74(m，2H)，2.44(s，3H)，3.67(hept，J＝6.73Hz，1H)，4.12-4.17(m，5H)，6.83(s，1H)，6.94(s，1H)，7.19(s，1H)。
实施例16
Figure BDA0000158874360000282
N-(2-丁氧基-6-氯吡啶-4-基)-2-(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)氨基脲的合成：
根据以上描述的通用工序B，从以上制备的5-肼基-7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶和2-丁氧基-6-氯-4-异氰酸酯吡啶中产生标题化合物。根据通用工序A来制备中间体2-丁氧基-6-氯-4-异氰酸酯吡啶，以及在没有进一步纯化下原位使用。
N-(2-丁氧基-6-氯吡啶-4-基)-2-(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)氨基脲：根据上面通用工序B所概述的方案，从2-丁氧基-6-氯-4-异氰酸酯吡啶(根据以上通用工序A制备，粗品)，5-肼基-7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶(以上制备，160mg，0，73mmol)中获得标题化合物。光谱数据：1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 0.97(t，J＝7.34Hz，3H)，1.38(d，J＝6.73Hz，6H)，1.46(m，2H)，1.71(m，2H)，2.44(s，3H)，3.68(hept，J＝6.73Hz，1H)，4.14(s，3H)，4.20(t，J＝6.44Hz，2H)，6.83(s，1H)，6.93(s，1H)，7.19(s，1H)。
实施例17
Figure BDA0000158874360000291
1-(2-丁氧基-6-氯吡啶-4-基)-3-((7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)甲基)脲的合成：
根据以上描述的通用工序B，从以上制备的(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)甲胺和2-丁氧基-6-氯-4-异氰酸酯吡啶中产生标题化合物。根据通用工序A来制备中间体2-丁氧基-6-氯-4-异氰酸酯吡啶，
以及在没有进一步纯化下原位使用。
1-(2-丁氧基-6-氯吡啶-4-基)-3-((7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)甲基)脲：根据上面通用工序B所概述的方案，从2-氯-4-异氰酸基-6-丙氧基吡啶(以上制备)，(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)甲胺(以上制备，170mg，0，78mmol)中获得标题化合物。光谱数据：1HNMR(300MHz，CD3OD)δppm 0.97(t，J＝7.32Hz，3H)，1.40(d，J＝6.73Hz，6H)，1.50(m，2H)，1.72(m，2H)，2.57(s，3H)，3.76(hept，J＝6.73Hz，1H)，4.20(t，J＝6.44Hz，2H)，4.21(s，3H)，4.59(s，2H)，6.80(d，J＝1.46Hz，1H)，7.04(d，J＝1.46Hz，1H)，7.34(s，1H)。
实施例18
Figure BDA0000158874360000301
N-(2-乙氧基吡啶-4-基)-2-(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)氨基脲的合成：
根据以上描述的通用工序B，从以上制备的5-肼基-7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶和2-乙氧基-4-异氰酸酯吡啶中产生标题化合物。根据通用工序A来制备中间体2-乙氧基-4-异氰酸酯吡啶，以及在没有进一步纯化下原位使用。
N-(2-乙氧基吡啶-4-基)-2-(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)氨基脲：根据上面通用工序B所概述的方案，从2-乙氧基-4-异氰酸酯吡啶(根据以上通用工序A制备，粗品)，5-肼基-7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶(以上制备，160mg，0，73mmol)中获得标题化合物。光谱数据：1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.34(t，J＝7.04Hz，3H)，1.38(d，J＝6.73Hz，6H)，2.44(s，3H)，3.69(hept，J＝6.73Hz，1H)，4.14(s，3H)，4.24(q，J＝7.04Hz，2H)，6.84(s，1H)，7.04-7.07(m，2H)，7.86(d，J＝6.00Hz，，1H)。
实施例19
N-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-2-(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)氨基脲的合成：
根据以上描述的通用工序B，从5-肼基-7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶以上制备和市售1-氯-5-异氰酸基-2，4-二甲氧基苯中产生标题化合物。
N-(5-氯-2，4-二甲基苯基)-2-(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)氨基脲：根据上面通用工序B所概述的方案，从1-氯-5-异氰酸基-2，4-二甲氧基苯和5-肼基-7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶(以上制备，160mg，0，73mmol)中获得标题化合物。光谱数据：1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.37(d，J＝6.73Hz，6H)，2.45(s，3H)，3.68(hept，J＝6.73Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.85(s，3H)，4.14(s，3H)，6.70(s，1H)，6.86(s，1H)，8.01(s，1H)。
实施例20
Figure BDA0000158874360000321
N-(3，5-二氯苯基)-2-(4-甲基-1，8-萘啶-2-基)氨基脲的合成
根据在下面流程图中所描述的化学过程从N-(吡啶-2-基)三甲基乙酰胺中产生标题化合物。将中间体分离和特征化。
流程图1
N-(3-乙酰基吡啶-2-基)三甲基乙酰胺：在-78℃下向在THF中N-(吡啶-2-基)三甲基乙酰胺(2.0g，11.22毫摩尔)的溶液中加入9.4mL(2.1eq)的n-BuLi。在0℃下将所得的混合物搅拌3小时。然后将反应混合物冷却至-78℃，在其后将N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(1.2g，1.1eq)加入作为在THF中溶液。在室温下将所得的混合物搅拌2小时。然后将其猝灭至冰水中。使用CH2Cl2(3X20mL)将所得的混合物萃取，以及使用H2O(2x20mL)，盐水(1x20mL)将合并的有机萃取物洗涤，然后将MgSO4干燥。通过MPLC的浓缩和纯化得到N-(3-乙酰基吡啶-2-基)三甲基乙酰胺(1.62g，65％)。光谱数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.36(s，9H)2.65(s，3H)7.09(dd，J＝7.76，4.83Hz，1H)8.17(dd，J＝7.76，1.90Hz，1H)8.64(dd，J＝4.69，2.05Hz，1H)11.49(br.s.，1H)。
3-羟基-3-(2-新戊酰氨基吡啶-3-基)丁酸叔丁酯：在-78℃下向在15mLTHF中9.5mL(2.1eq)的LDA的溶液中加入2.0mL的乙酸叔丁酯(2.1eq.)。在-78℃下将所得的混合物30分钟，在其后将在THF中N-(3-乙酰基吡啶-2-基)三甲基乙酰胺(1.52g，6.90mmol)的溶液逐滴加入。然后在-78℃下将所得的反应混合物搅拌30分钟，并且升高至室温。然后使用饱和的NH4Cl来猝灭反应混合物。使用EtOAc(3X20mL)来萃取所得的混合物，然后使用H2O(2x20mL)，盐水(1x20mL)将合并的有机萃取物洗涤，经MgSO4干燥，然后浓缩以得到标题化合物(1.40g，61％)。光谱数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.33(s，9H)1.44(s，9H)1.58(s，3H)2.65(d，J＝16.70Hz，1H)3.06(d，J＝16.70Hz，1H)5.54(s，1H)6.96(dd，J＝7.76，4.83Hz，1H)7.43(dd，J＝7.91，1.76Hz，1H)8.45(dd，J＝4.98，1.76Hz，1H)10.29(s，1H)。
4-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮：将在2mL 3N HCl中3-羟基-3-(2-新戊酰氨基吡啶-3-基)丁酸叔丁酯的溶液在160℃下经微波处理5分钟。使用Et2O(2x 10mL)来洗涤所得的混合物。使用饱和的K2CO3来碱化水性层。将形成的沉淀过滤，然后使用水洗涤以得到440mg(71％)的期望的标题化合物。光谱数据：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.40(d，J＝1.17Hz，3H)6.43(s，1H)7.24(dd，J＝7.91，4.69Hz，1H)8.12(dd，J＝7.91，1.76Hz，1H)8.49(dd，J＝4.69，1.76Hz，1H)11.92(br.s.，1H)。
2-氯-4-甲基-1，8-萘啶：向在甲苯中4-甲基-1，8-萘啶-2(1H)-酮(440mg，2.75mmol)的溶液中加入302uL的POCl3(1.2eq)。在120℃下将所得的混合物回流所得的混合物回流3小时。在冷却至室温后，将反应混合物猝灭至冰水中，然后使用EtOAc(3X10mL)萃取。使用H2O(2x15mL)，盐水(1x20mL)来洗涤合并的有机萃取物，然后经MgSO4干燥。通过MPLC的浓缩和纯化得到期望的2-氯-4-甲基-1，8-萘啶(330mg，67％)。光谱数据：1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.72(s，3H)7.35(d，J＝1.17Hz，1H)7.53(dd，J＝8.20，4.40Hz，1H)8.36(dd，J＝8.35，1.90Hz，1H)9.10(dd，1H)。
2-肼基-4-甲基-1，8-萘啶：将在NH2NH2中2-氯-4-甲基-1，8-萘啶(330mg，1.8mmol)的溶液在130℃下回流2小时。将反应混合物冷却至室温，然后在旋转式蒸发器中将过量的NH2NH2去除。使残渣被20mL的CH2Cl2吸收。使用饱和的NaHCO3(3x15mL)，盐水(1x20mL)来洗涤混合物，然后经MgSO4干燥，并且将其浓缩。使用己烷来洗涤残渣，从而得到2-肼基-4-甲基-1，8-萘啶。光谱数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.56(s，3H)6.66(s，1H)7.22(dd，J＝7.91，4.40Hz，1H)8.11(dd，J＝8.06，1.90Hz，1H)8.82(dd，1H)。
N-(3，5-二氯苯基)-2-(4-甲基-1，8-萘啶-2-基)氨基脲：向在CH2Cl2中以上制备的2-肼基-4-甲基-1，8-萘啶(84mg，0.482mmol)的溶液中加入3，5-二氯苯基异氰酸酯(91mg，1.0eq)。在室温下将所得的混合物搅拌过夜。将所得的沉淀滤除，然后使用EtOAc洗涤以得到期望的标题化合物。光谱数据：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.51(s，3H)6.78(s，1H)7.05(t，J＝1.90Hz，1H)7.23(dd，J＝7.91，4.40Hz，1H)7.61(br.s.，2H)8.22(dd，J＝8.06，1.90Hz，1H)8.57(br.s.，1H)8.68(dd，J＝4.40，1.76Hz，1H)8.98(s，1H)9.22(br.s.，1H)。
实施例21
Figure BDA0000158874360000341
N-(3，5-二氯苯基)-2-(4-异丙基-1，8-萘啶-2-基)氨基脲的合成
根据以上描述的流程图1中所述的化学过程从N-(3-异丁酰吡啶-2-基)三甲基乙酰胺中产生标题化合物。将中间体分离和特征化。
如在流程图1中所概述，N-(3-异丁酰吡啶-2-基)三甲基乙酰胺：使N-(吡啶-2-基)三甲基乙酰胺(3.20g，18.0mmol)，n-BuLi(15.00mL，2.1eq.)和N-甲氧基-N-甲基异丁酰胺(2.60g，1.1eq)的溶液反应，从而得到3.10g(69％)的N-(3-异丁酰吡啶-2-基)三甲基乙酰胺。光谱数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.21(d，J＝7.03Hz，6H)1.35(s，9H)3.55(dt，J＝13.70，6.78Hz，1H)7.08(dd，J＝7.91，4.69Hz，1H)8.19(dd，J＝8.20，2.05Hz，1H)8.63(dd，J＝4.83，1.90Hz，1H)11.51(br.s.，1H)。
3-羟基-4-甲基-3-(2-新戊酰氨基吡啶-3-基)戊酸叔丁酯：如在流程图1中所概述，使N-(3-异丁酰吡啶-2-基)三甲基乙酰胺(3.10g，12.5mmol)，LDA(1.5M，17.50mL，2.1eq)和乙酸叔丁酯(3.5mL，2.1eq)的溶液反应，从而得到在没有进一步纯化下将其用于下一步骤的3-羟基-4-甲基-3-(2-新戊酰氨基吡啶-3-基)戊酸叔丁酯。
4-异丙基-1，8-萘啶-2(1H)-酮：如在流程图1中所概述，使在12.0mL 3NHCl中3-羟基-4-甲基-3-(2-新戊酰氨基吡啶-3-基)戊酸叔丁酯(3.78g，10.4mmol)的溶液反应，从而得到期望的4-异丙基-1，8-萘啶-2(1H)-酮(800mg，41％)。光谱数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.34(d，J＝7.03Hz，6H)3.34(quin，J＝6.81Hz，1H)6.66(s，1H)7.23(dd，J＝12.31，4.10Hz，2H)8.09(dd，J＝8.06，1.61Hz，1H)8.71(dd，J＝4.69，1.47Hz，1H)11.98(br.s.，1H)。
2-氯-4-异丙基-1，8-萘啶：使在甲苯中4-异丙基-1，8-萘啶-2(1H)-酮(800mg，4.3mmol)和475L的POCl3的溶液反应，从而得到期望的2-氯-4-异丙基-1，8-萘啶(690mg，79％)。光谱数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.41(d，J＝6.74Hz，6H)3.68(dq，J＝7.03，6.84Hz，1H)7.38(s，1H)7.52(dd，J＝8.35，4.25Hz，1H)8.44(dd，J＝8.50，2.05Hz，1H)9.09(dd，1H)。
2-肼基-4-异丙基-1，8-萘啶：如在以上流程图1中所概述，使在NH2NH2中氯-4-异丙基-1，8-萘啶(690mg，3.4mmol)的溶液反应，从而得到期望的标题化合物(620mg，92％)。光谱数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.35(d，J＝6.74Hz，6H)3.45-3.59(m，1H)6.70(br.s.，1H)7.21(dd，J＝8.06，4.54Hz，1H)8.19(d，J＝7.62Hz，1H)8.79(br.s.，1H)。
N-(3，5-二氯苯基)-2-(4-异丙基-1，8-萘啶-2-基)氨基脲：如在以上流程图1中所概述，使2-肼基-4-异丙基-1，8-萘啶的100mg(0.5mmol)样品和94mg(1.0eq)的3，5-二氯苯基异氰酸酯反应，从而得到期望的标题化合物。光谱数据：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.23(d，J＝6.74Hz，6H)3.56(d，J＝6.74Hz，1H)6.82(s，1H)7.04(t，J＝1.76Hz，1H)7.23(dd，J＝8.20，4.40Hz，1H)7.59(br.s.，2H)8.31(d，J＝1.47Hz，1H)8.54(br.s.，1H)8.66(d，J＝1.17Hz，1H)8.99(br.s.，1H)9.25(br.s.，1H)。
实施例22
Figure BDA0000158874360000361
N-(3，5-二氯苯基)-2-(4-异丙基-5，8-二甲基喹啉-2-基)氨基脲的合成
根据在下面流程图中所描述的化学过程(流程图2)从2，5-二甲基苯胺中产生标题化合物。将中间体分离和特征化。
流程图2
Figure BDA0000158874360000362
N-(2，5-二甲基苯基)-4-甲基-3-氧代戊酰胺：在160℃下将2，5-二甲基苯胺(7.70g，63.54mmol)和4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(10.00g，1.0eq)的混合物回流过夜。在将反应混合物冷却至室温后，使用己烷将其磨碎。将所得的沉淀过滤，然后在高真空下干燥，从而得到期望的N-(2，5-二甲基苯基)-4-甲基-3-氧代戊酰胺。光谱数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.18(d，J＝7.03Hz，6H)2.30(d，J＝7.62Hz，6H)2.66-2.85(m，1H)3.64(s，2H)6.87(d，J＝8.50Hz，1H)7.06(d，J＝7.62Hz，1H)7.77(s，1H)9.13(br.s.，1H)。
4-异丙基-5，8-二甲基喹啉-2-醇：在100℃下使N-(2，5-二甲基苯基)-4-甲基-3-氧代戊酰胺的样品和10.0mL的H2SO4反应1小时。在将反应冷却至室温后，将它猝灭至冰水中。使用CH2Cl2(3x20mL)将所得的混合物萃取。使用饱和的NaHCO3(3x15mL)，盐水(1x20mL)来洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥和将其浓缩。将残渣在EtOAc中再结晶，从而得到1.30g的期望的4-异丙基-5，8-二甲基喹啉-2-醇。光谱数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.29(d，J＝6.45Hz，6H)2.41(s，3H)2.77(s，3H)3.84(quin，J＝6.59Hz，1H)6.67(s，1H)6.93(d，J＝7.62Hz，1H)7.19(d，J＝7.62Hz，1H)8.81(br.s.，1H)。
2-氯-4-异丙基-5，8-二甲基喹啉：如在以上流程图1中所概述，使在甲苯中4-异丙基-5，8-二甲基喹啉-2-醇(1.30g，6.05mmol)，700L(1.2eq)的POCl3的溶液反应，从而得到1.00g的2-氯-4-异丙基-5，8-二甲基喹啉(71％)。光谱数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.34(d，J＝6.74Hz，6H)2.71(s，3H)2.87(s，3H)4.12(quin，J＝6.74Hz，1H)7.21(d，J＝7.33Hz，1H)7.32(s，1H)7.40(d，J＝7.33Hz，1H)。
2-肼基-4-异丙基-5，8-二甲基喹啉：如在以上流程图1中所概述，使在NH2NH2中2-氯-4-异丙基-5，8-二甲基喹啉(1.00g，4.3mmol)的溶液反应，从而得到标题化合物。光谱数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.30(d，J＝6.74Hz，6H)2.64(s，3H)2.82(s，3H)3.95-4.10(m，1H)6.72(s，1H)6.98(d，J＝7.33Hz，1H)7.30(d，J＝7.33Hz，1H)。
N-(3，5-二氯苯基)-2-(4-异丙基-5，8-二甲基喹啉-2-基)氨基脲：如在以上流程图1中所概述，使2-肼基-4-异丙基-5，8-二甲基喹啉(100mg，0.44mmol和82mg(1.0eq)的3，5-二氯苯基异氰酸酯的溶液反应，从而得到期望的标题化合物。光谱数据：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.23(d，J＝6.74Hz，6H)2.42(s，3H)2.74(s，3H)3.88-4.06(m，1H)6.89(s，1H)6.94(d，J＝7.33Hz，1H)7.07(t，J＝1.90Hz，1H)7.22(d，J＝7.03Hz，1H)7.65(br.s.，2H)8.27(br.s.，1H)8.58(s，1H)9.24(br.s.，1H)。
实施例23
N-(3，5-二氯苯基)-2-(4-异丙基喹啉-2-基)氨基脲的合成
根据在流程图1和流程图2中所述的化学过程从苯胺中产生标题化合物。将中间体分离和特征化。
4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺：如以上描述的流程图2中所概述，使苯胺(5.80g，62.3mmol)和10.0g(1.0eq.)的异丁酰乙酸乙酯反应，从而得到6.70g(52％)的期望的标题化合物。光谱数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.17(d，j＝7.03Hz，6H)2.64-2.83(m，1H)3.61(s，2H)7.11(t，J＝7.33Hz，1H)7.32(t，J＝7.91Hz，2H)7.51-7.59(m，2H)9.20(br.s.，1H)。
4-异丙基喹啉-2-醇：如在以上流程图2中所概述，使在15mL H2SO4中4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺(3.70g，18.03mmol)的溶液反应，从而得到1.95g(57％)的期望的标题化合物。光谱数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.36(d，J＝6.74Hz，6H)3.45(quin，J＝6.81Hz，1H)6.67(s，1H)7.15-7.32(m，1H)7.40-7.61(m，2H)7.79(d，J＝8.50Hz，1H)12.28(br.s.，1H)。
2-氯-4-异丙基喹啉：如在以上流程图1中所概述，使在甲苯中4-异丙基喹啉-2-醇(1.95g，10.43mmol)和1.14mL(1.2eq)的POCl3反应，从而得到1.8g(84％)的期望的标题化合物。光谱数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.40(d，J＝6.74Hz，6H)3.71(quin，J＝6.81Hz，1H)7.28(s，1H)7.48-7.63(m，1H)7.65-7.78(m，1H)7.98-8.10(m，2H)。
2-肼基-4-异丙基喹啉：如在以上流程图1中所概述，使在NH2NH2中2-氯-4-异丙基喹啉(1.80g，8.8mmol)的溶液反应，从而得到期望的标题化合物。光谱数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.41(d，J＝6.74Hz，6H)3.51-3.76(m，1H)7.20-7.35(m，1H)7.44-7.60(m，2H)7.61-7.79(m，1H)7.84-8.06(m，1H)。
N-(3，5-二氯苯基)-2-(4-异丙基喹啉-2-基)氨基脲：如在以上流程图1中所概述，使2-肼基-4-异丙基喹啉(97mg，0.48mmol)和91mg(1.0eq)的3，5-二氯苯基异氰酸酯的溶液反应，从而得到期望的标题化合物。光谱数据：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.29(d，J＝6.74Hz，6H)3.53-3.71(m，1H)6.83(s，1H)7.09(t，J＝1.90Hz，1H)7.28(td，J＝7.47，1.46Hz，1H)7.45-7.62(m，2H)7.69(br.s.，2H)7.94(d，J＝7.62Hz，1H)8.50(br.s.，1H)8.70(s，1H)9.23(br.s.，1H)。
实施例24
Figure BDA0000158874360000391
N-(2，6-二氯吡啶-4-基)-2-(4，8-二甲基喹啉-2-基)氨基脲的合成
根据在流程图1和流程图2中所述的化学过程从2-氯-4，8-二甲基喹啉中产生标题化合物。将中间体分离和特征化。
2-肼基-4，8-二甲基喹啉：如在以上流程图1中所概述，使在NH2NH2中2-氯-4，8-二甲基喹啉(1.00g，5.2毫摩尔)的溶液反应，从而得到在没有进一步纯化下将其用于下一步骤的期望的标题化合物。
N-(2，6-二氯吡啶-4-基)-2-(4，8-二甲基喹啉-2-基)氨基脲：如在以上流程图1中所概述，使2-肼基-4，8-二甲基喹啉(110mg，0.60mmol)和111mg(1.0eq)的2，6-二氯-4-异氰酸酯吡啶的溶液反应，从而得到期望的标题化合物。光谱数据：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.50(s，3H)2.56(s，3H)6.79(s，1H)7.18(t，J＝7.62Hz，1H)7.41(d，J＝7.03Hz，1H)7.70(d，J＝8.20Hz，2H)8.72(s，2H)。
实施例25
Figure BDA0000158874360000401
N-(3，5-二氯苯基)-2-(4，8-二甲基喹啉-2-基)氨基脲的合成
根据在流程图1中描述的化学过程从2-肼基-4，8-二甲基喹啉中产生标题化合物。根据流程图1来制备中间体2-肼基-4，8-二甲基喹啉，以及它的特征在之前展示(参见以上)。
N-(3，5-二氯苯基)-2-(4，8-二甲基喹啉-2-基)氨基脲：如在以上流程图1中所概述，使2-肼基-4，8-二甲基喹啉(100mg，0.53mmol)和100mg(1.0eq)的1，3-二氯-5-异氰酸基苯的溶液反应，从而得到期望的标题化合物。光谱数据：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.51(s，3H)2.55(s，3H)6.77-6.80(m，1H)7.09(t，J＝1.76Hz，1H)7.17(dd，J＝8.20，7.03Hz，1H)7.40(d，J＝6.74Hz，1H)7.65-7.72(m，3H)8.40(br.s.，1H)8.62(s，1H)9.25(br.s.，1H)。
实施例26
Figure BDA0000158874360000411
N-(2，6-二氯吡啶-4-基)-2-(4-甲基喹啉-2-基)氨基脲的合成
根据流程图1以上描述的化学过程从市售2-氯-4-甲基喹啉中产生标题化合物。在没有进一步纯化下将中间体2-肼基-4-甲基喹啉用于下一步骤。
2-肼基-4-甲基喹啉：如在以上流程图1中所概述，使在NH2NH2中2-氯-4-甲基喹啉(1.00g，5.63mmol)的溶液反应，从而得到在没有进一步纯化下将其用于下一步骤的标题化合物。
N-(2，6-二氯吡啶-4-基)-2-(4-甲基喹啉-2-基)氨基脲：如在以上流程图1中所概述，使2-肼基-4-甲基喹啉(100mg，0.58mmol)和110mg(1.0eq)的2，6-二氯-4-异氰酸酯吡啶的溶液反应，从而得到期望的标题化合物。光谱数据：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.57(s，3H)6.80(s，1H)7.30(t，J＝7.47Hz，1H)7.50-7.64(m，2H)7.87(d，J＝8.20Hz，1H)8.78(s，1H)8.91(br.s.，1H)。
实施例27
Figure BDA0000158874360000412
N-(3，5-二氯苯基)-2-(4，5，8-三甲基喹啉-2-基)氨基脲的合成
根据在流程图1和以下流程图3描述的化学过程从2，5-二甲基苯胺中产生标题化合物。将中间体分离和特征化。
流程图3
Figure BDA0000158874360000421
N-(2，5-二甲基苯基)-3-氧代丁酰胺：在180℃下将2，5-二甲基苯胺(1.00g，8.25mmol)和3-氧代丁酸乙酯(1.0mL，1.0eq)的混合物微波处理5分钟。在反应混合物冷却至室温后，使用己烷将其磨碎。将所得的沉淀过滤，然后在高真空下干燥，从而得到期望的标题化合物。光谱数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.28(s，3H)2.32(s，3H)2.34(s，3H)3.63(s，2H)6.88(d，J＝7.62Hz，1H)7.07(d，J＝7.62Hz，1H)7.75(s，1H)9.00-9.12(m，1H)。
4，5，8-三甲基喹啉-2-醇：在140℃下使在10.0mL的H2SO4中N-(2，5-二甲基苯基)-3-氧代丁酰胺的5.50g(26.8mmol)样品经微波处理5分钟。在将反应冷却至室温后，将它猝灭至冰水中。使用饱和的NaHCO3将所得的混合物碱化。使用CH2Cl2(3x 20mL)将所得的混合物萃取，然后使用H2O(1x15mL)，盐水(1x20mL)来洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥和将其浓缩，从而得到期望的标题化合物(1.4g，28％)。光谱数据：1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.41(s，3H)2.69(d，J＝1.17Hz，3H)2.73(s，3H)6.48(s，1H)6.90(d，J＝7.33Hz，1H)7.19(d，J＝7.62Hz，1H)8.87(br.s.，1H)。
2-氯-4，5，8-三甲基喹啉：如在以上流程图1中所概述，使在甲苯中4，5，8-三甲基喹啉-2-醇(2.40g，12.8mmol)和1.4mL(1.2eq)的POCl3的溶液反应，从而得到期望的标题化合物(2.2g，85％)。光谱数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.68(s，3H)2.82(s，3H)2.85(s，3H)7.12(s，1H)7.18(d，J＝7.33Hz，1H)7.39(d，1H)。
2-肼基-4，5，8-三甲基喹啉：如在以上流程图1中所概述，使在NH2NH2中2-氯-4，5，8-三甲基喹啉(2.2g，10.7毫摩尔)的溶液反应，从而得到期望的标题化合物(830mg，38％)。光谱数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm2.62(s，3H)2.78(s，6H)4.13(br.s.，2H)5.74(br.s.，1H)6.52(s，1H)6.95(d，J＝7.03Hz，1H)7.28(d，1H)。
N-(3，5-二氯苯基)-2-(4，5，8-三甲基喹啉-2-基)氨基脲：如在以上流程图1中所概述，使2-肼基-4，5，8-三甲基喹啉(100mg，0.50mmol)和93.53mg(1.0eq)的3，5-二氯苯基异氰酸酯的溶液反应，从而得到期望的标题化合物。光谱数据：1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.43(s，3H)2.73(s，3H)2.77(s，3H)6.69(s，1H)6.92(d，J＝7.03Hz，1H)7.09(t，J＝1.90Hz，1H)7.23(d，J＝7.62Hz，1H)7.68(br.s.，2H)8.35(s，1H)8.53(s，1H)9.24(br.s.，1H)。
表2
Figure BDA0000158874360000431
Figure BDA0000158874360000441
Figure BDA0000158874360000442
Figure BDA0000158874360000451
如从以上结果中能够观察到，本发明的吡唑并吡啶基化合物优选于苯并吡啶基或吡啶并吡啶基化合物。尤其，包含取代的芳基的吡唑并吡啶基化合物为特别优选的，所述取代的芳基为吡啶基。以及最后，最优选为包含取代的芳基的吡唑并吡啶基化合物，所述取代的芳基为吡啶基以及其中取代方式是o-卤代，o-烷氧基，更优选为o-氯，o-乙基氧代，丙基氧代或丁基氧代。
由于在本发明的方法中利用的化合物的以上活性，明显这些化合物可被用于治疗和/或预防眼睛的下面疾病和病症以及下面的其它疾病和病症。(应当注意，“治疗”意思是改善和/或调节受试者中存在的疾病或疾患(无论受试者是否意识到疾病或疾患)或延缓疾病或疾患的开始；以及“预防”意思是通过施用本发明的一种或多种化合物来预防在受试者中疾病或疾患的一个或多个症状的复发、开始或发展)。
眼病；湿性和干性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、图状萎缩、青光眼视神经损害。
系统血管屏障相关的疾病；各种炎性疾病，包括急性肺损伤、它的预防、败血症、肿瘤转移、粥样硬化、肺水肿、以及通风引起的肺损伤。
过敏症和其它炎性疾病；荨麻疹、支气管哮喘、以及其它气道炎症，包括肺气肿和慢性阻塞性肺疾病。
心脏保护；局部缺血/再灌注损伤，动脉粥样硬化。
抗-纤维化；眼睛、心脏、肝脏和肺纤维化；增殖性玻璃体视网膜病变；疤痕性类天疱疮；角膜、结膜和眼球囊手术引起的纤维化。
疼痛和抗-炎症；急性疼痛、慢性疼痛的发作、肌肉-骨骼疼痛、内脏疼痛、与糖尿病性神经病相关的疼痛、类风湿关节炎、慢性膝盖和关节疼痛、肌腱炎、骨关节炎、粘液囊炎、神经性疼痛。
创伤愈合；来自美容护肤手术和眼科手术的创伤的无疤痕愈合，GI手术，通常的手术，各种机械和热损伤。
例如，参见以下文献：
1.Hla，Timothy“Inhibitor of the Receptor Activity of the SIP2 Receptor for InhibitingPathological Angiogenesis in the eye.”PCT Int，Appl，(2008)，54 pp，WO 2008154470A1
2.Athanesia Skoure， Tcreca Saochea，Kevin Claffey，Suzavne M，Mandala，Richard L，Proie，和Timothy Hle “Esseatial role of sphingosine 1-phesphare receptor 2 inpathological angiogenesis of the mouse retina.”J Clin Invest，2007年9月4日；117(9)：2506-2516。
3.Serriere-Lanneau V，Teixeira-Clec F，Li L，et al，The sphingosine 1-phosphate receptorSIP2 triggers hepatic wound healing.FASEB，J 2007 21：2005-13。
前面描述详述能够用于实施本发明的具体的方法和组合物，并且代表涵盖的最好的模式。因此，尽管前面的详述可出现在文本中，但不应将其解释为对其总范围的限制；而且，本发明的范围仅受所附的权利要求的法定条件支配。尤其，本发明包括作为优选的新型化合物的具有鞘氨醇-1-磷酸酯-2(SIP2)受体的亚型选择性调节活性的选自下列的化合物：1-(2-氯-6-低级烷氧基吡啶-4-基)-3-((7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)甲基)脲以及1-(2-氯-6-低级烷氧基吡啶-4-基)-3-((7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)亚氨基)脲。

Claims (42)

1.一种由式I表示的化合物，具有鞘氨醇-1-磷酸酯受体拮抗剂的生物活性：
Figure FDA0000158874350000011
其中：
其中A是直接的键或(CR)以及B，C和D独立地选自(CR)和N，其中R是H或烷基，然而，条件为不是所有的B，C和D是N，并且当A是直接的键时，D是(CR)；
R3选自烷基：
X选自O，NR4和CR4R5，其中R4和R5独立地选自H和烷基，
Y选自O或S，以及
Z是取代的芳环。
2.权利要求1的式II表示的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure FDA0000158874350000012
其中R1和R2独立地选自H和烷基，甲氧基，羟基，卤素，腈，三氟甲基以及羧基；
R3独立地选自烷基，甲氧基，羟基，卤素，腈，三氟甲基以及羧基；
D是CR或N；
X是O，NR4，CR4R5，其中R4和R5独立地选自：H和烷基，所述烷基为例如低级烷基以及可具有1至10个碳，并且可以为具有3至10个碳的环状或支链烷基；甲氧基；羟基；F；Br；I；腈；三氟甲基以及羧基；
Y是O或S；
Z是具有所述下面结构的取代的芳环：
其中R6和R7独立地选自：烷基以及可包括1至10个碳，并且可以为具有3至10个碳的环状或支链烷基；甲氧基；羟基；卤素；腈；三氟甲基以及羧基；以及
E是N或CR。
3.权利要求2所述的化合物，其中所述R1，R2和R3是低级烷基，并且可以具有1至10个碳，并且可以为具有3至10个碳的环状或支链烷基。
4.权利要求3所述的化合物，其中R1，R2和R3是低级烷基。
5.权利要求2所述的化合物，其中R4和R5是低级烷基，并且可以具有1至10个碳，并且可以为具有3至10个碳的环状或支链烷基。
6.权利要求5所述的化合物，其中R4和R5是低级烷基。
7.权利要求2所述的化合物，其中X是NR4。
8.权利要求4所述的化合物，其中R4是H。
9.权利要求2所述的化合物，其中Y是O。
10.权利要求2所述的化合物，其中R1是H或CH3。
11.权利要求2所述的化合物，其中R2是H。
12.权利要求2所述的化合物，其中R3是H或异丙基。
13.权利要求2所述的化合物，其中R6和R7是H或卤素。
14.权利要求2所述的化合物，其中R6和R7是H或氯。
15.权利要求2所述的化合物，其中所述化合物选自N-(3，5-二氯苯基)-2-(4-甲基-1，8-萘啶-2-基)氨基脲，
N-(3，5-二氯苯基)-2-(4-异丙基-1，8-萘啶-2-基)氨基脲，
N-(3，5-二氯苯基)-2-(4-异丙基-5，8-二甲基喹啉-2-基)氨基脲，
N-(3，5-二氯苯基)-2-(4-异丙基喹啉-2-基)氨基脲，
N-(2，6-二氯吡啶-4-基)-2-(4，8-二甲基喹啉-2-基)氨基脲，
N-(3，5-二氯苯基)-2-(4，8-二甲基喹啉-2-基)氨基脲，
N-(2，6-二氯吡啶-4-基)-2-(4-甲基喹啉-2-基)氨基脲，以及
N-(3，5-二氯苯基)-2-(4，5，8-三甲基喹啉-2-基)氨基脲。
16.权利要求1的式III表示的化合物：
Figure FDA0000158874350000031
其中R1和R2独立地选自H和烷基，甲氧基，羟基，卤素，腈，三氟甲基以及羧基；
R3独立地选自烷基，甲氧基，羟基，卤素，腈，三氟甲基以及羧基；
X是O，NR4，CR4R5，其中R4和R5独立地选自：H和烷基，所述烷基为例如低级烷基以及可具有1至10个碳，并且可以为具有3至10个碳的环状或支链烷基；甲氧基；羟基；F；Br；I；腈；三氟甲基以及羧基；
Y是O或S；
Z是具有所述下面结构的取代的芳环：
Figure FDA0000158874350000032
其中R6和R7独立地选自：烷基以及可包括1至10个碳，并且可以为具有3至10个碳的环状或支链烷基；甲氧基；羟基；卤素；腈；三氟甲基以及羧基；以及
E是N或CR。
17.权利要求16所述的化合物，其中所述R1，R2和R3是低级烷基，并且可以包括1至10个碳，并且可以为具有3至10个碳的环状或支链烷基。
18.权利要求17所述的化合物，其中R1，R2和R3是低级烷基。
19.权利要求16所述的化合物，其中R4和R5是低级烷基，并且可以包括1至10个碳，并且可以为具有3至10个碳的环状或支链烷基。
20.权利要求19所述的化合物，其中R4和R5是低级烷基。
21.权利要求16所述的化合物，其中X是NR4或CR4R5。
22.权利要求21所述的化合物，其中R4是H。
23.权利要求16所述的化合物，其中Y是O。
24.权利要求16所述的化合物，其中R1是CH3。
25.权利要求16所述的化合物，其中R2是CH3。
26.权利要求2所述的化合物，其中R3是CH3或异丙基。
27.权利要求16所述的化合物，其中R6和R7是H或卤素。
28.权利要求16所述的化合物，其中R6和R7是H或氯。
29.权利要求16所述的化合物，其中所述化合物选自：
N-(3，5-二氯苯基)-2-(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)氨基脲，
1-(2，6-二氯吡啶-4-基)-3-((7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)甲基)脲，
N-(2-丁基-6-氯吡啶-4-基)-2-(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)氨基脲，
N-(2-氯-6-乙氧基吡啶-4-基)-2-(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)氨基脲，
1-(3，5-二氯苯基)-3-((1，3，7-三甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)甲基)脲，
N-(2，6-二氯吡啶-4-基)-2-(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)氨基脲，
N-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-2-(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)氨基脲，
N-(3-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)-2-(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)氨基脲，
1-(2，6-二氯苯基)-3-((7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)甲基)脲，
1-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)-3-((7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)甲基)脲，
N-(2-氯-6-丙基吡啶-4-基)-2-(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)氨基脲，
1-(2-氯-6-丙基吡啶-4-基)-3-((7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)甲基)脲，
-(2-氯-6-乙氧基吡啶-4-基)-3-((7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)甲基)脲，
1-(2-氯-6-丙氧基吡啶-4-基)-3-((7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)甲基)脲，
N-(2-氯-6-丙氧基吡啶-4-基)-2-(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)氨基脲，
N-(2-丁氧基-6-氯吡啶-4-基)-2-(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)氨基脲，
1-(2-丁氧基-6-氯吡啶-4-基)-3-((7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)甲基)脲，
N-(2-乙氧基吡啶-4-基)-2-(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)氨基脲，以及
N-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-2-(7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)氨基脲。
30.一种治疗或预防疾病和病症的方法，所述疾病和病症选自：眼病；系统血管屏障相关的疾病；变态反应和其它炎性疾病；心脏病或病症；纤维化；疼痛和创伤，所述方法包括向需要其的动物施用根据权利要求1所述的化合物。
31.一种治疗或预防疾病和病症的方法，所述疾病和病症选自：眼病；系统血管屏障相关的疾病；变态反应和其它炎性疾病；心脏病或病症；纤维化；疼痛和创伤，所述方法包括向需要其的动物施用根据权利要求2的化合物。
32.一种治疗或预防疾病和病症的方法，所述疾病和病症选自：眼病；系统血管屏障相关的疾病；变态反应和其它炎性疾病；心脏病或病症；纤维化；疼痛和创伤，所述方法包括向需要其的动物施用根据权利要求16的化合物。
33.一种治疗哺乳动物的疾病的方法，所述疾病选自眼病；系统血管屏障相关的疾病；变态反应和其它炎性疾病；心脏病或病症；纤维化；疼痛和创伤，所述方法包括向需要其的患者施用通式I表示的具有鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂和或拮抗剂的生物活性的化合物：
Figure FDA0000158874350000061
其中A是直接的键或(CR)以及B，C和D独立地选自(CR)和N，其中R是H或烷基；然而，条件为不是所有的B，C和D是N，并且当A是直接的键时，D是(CR)；
R3为烷基；
X选自O，NR4和CR4R5，其中R4和R5独立地选自H和烷基；
Y选自O或S；以及
Z是取代的芳环。
34.式I表示的具有鞘氨醇-1-磷酸酯受体拮抗剂的生物活性的化合物，其选自1-(2-氯-6-低级烷氧基吡啶-4-基)-3-((7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)甲基)脲以及1-(2-氯-6-低级烷氧基吡啶-4-基)-3-((7-异丙基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)亚氨基)脲。
35.一种用于治疗或预防疾病和病症的药物组合物，所述疾病和病症选自：眼病；系统血管屏障相关的疾病；变态反应和其它炎性疾病；心脏病或病症；纤维化；疼痛和创伤，所述药物组合物包含联合药学上可接受的载体的根据权利要求1所述的化合物。
36.根据权利要求33的治疗或预防疾病和病症的方法，其中所述疾病或病症是选自湿性和干性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、图状萎缩和青光眼视神经损害的眼病。
37.根据权利要求33的治疗或预防疾病和病症的方法，其中所述疾病或病症是选自急性肺损伤、败血症、肿瘤转移、粥样硬化、肺水肿以及通风引起的肺损伤的系统血管屏障相关的疾病。
38.根据权利要求33的治疗或预防疾病和病症的方法，其中所述疾病或病症是选自荨麻疹、支气管哮喘、肺气肿和慢性阻塞性肺疾病的过敏症和其它炎性疾病。
39.根据权利要求33的治疗或预防疾病和病症的方法，其中所述疾病或病症是选自局部缺血/再灌注损伤和动脉粥样硬化的心脏病或病症。
40.根据权利要求33的治疗或预防疾病和病症的方法，其中所述疾病或病症是选自眼睛、心脏、肝脏和肺纤维化；增殖性玻璃体视网膜病变；疤痕性类天疱疮；角膜、结膜和眼球囊手术引起的纤维化的纤维化疾病或病症。
41.根据权利要求33的治疗或预防疾病和病症的方法，其中所述疾病或病症是疼痛，其选自急性疼痛、慢性疼痛的发作、肌肉-骨骼疼痛、内脏疼痛、与糖尿病性神经病相关的疼痛、类风湿关节炎、慢性膝盖和关节疼痛、肌腱炎、骨关节炎、粘液囊炎和神经性疼痛。
42.根据权利要求治疗或预防疾病和病症的方法，其中所述疾病或病症是来自美容护肤手术、眼科手术、GI手术、通常的手术或者机械或热损伤的创伤。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107382965A (zh) * 2017-08-14 2017-11-24 河南科技大学第附属医院 具有抗肿瘤活性的新型s1p‑1受体激动剂药物分子的合成方法
CN107849038A (zh) * 2015-06-01 2018-03-27 达尔豪西大学 S1pr2拮抗剂及其用途

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013148460A1 (en) 2012-03-26 2013-10-03 Swenson Rolf E Novel sphingosine 1-phosphate receptor antagonists
WO2014158302A1 (en) * 2013-03-25 2014-10-02 Swenson Rolf Eric Novel sphingosine 1-phosphate receptor antagonists
EP3148550B1 (en) * 2014-06-02 2020-10-28 Dalhousie University Treatment of familial exudative vitreoretinopathy through s1pr2 inhibition
US10487082B2 (en) 2015-06-01 2019-11-26 Dalhousie University S1PR2 antagonists and uses therefor
US10858358B2 (en) 2015-06-01 2020-12-08 Dalhousie University S1PR2 antagonists and uses therefor
CN113896646B (zh) * 2020-07-06 2023-06-02 浙江海森药业股份有限公司 一种4-甲基-3-氧代-n-苯基戊酰胺的高效绿色制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001098301A1 (fr) * 2000-06-20 2001-12-27 Japan Tobacco Inc. Composes de pyrazolopyridine et utilisation de ces derniers en tant que medicaments
WO2003080578A1 (en) * 2002-03-22 2003-10-02 Merck Sharp & Dohme Limited Heteroaromatic urea derivatives as vr-1 receptor modulators for treating pain
EP1424078A1 (en) * 2001-09-04 2004-06-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for respiratory diseases comprising sphingosine-1-phosphate receptor controller
WO2009074969A2 (en) * 2007-12-12 2009-06-18 University Of Lausanne Sphingosine-1-phosphate, analogs and antagonists for use as medicaments

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0146810A3 (de) 1983-12-05 1987-05-13 Solco Basel AG Verfahren zur Herstellung von Sphingosinderivaten
US5110987A (en) 1988-06-17 1992-05-05 Emory University Method of preparing sphingosine derivatives
ZA902794B (en) 1989-04-18 1991-04-24 Duphar Int Res New 3-n substituted carbamoyl-indole derivatives
US5294722A (en) 1992-04-16 1994-03-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of imidazoles useful in angiotensin II antagonism
US5403851A (en) 1994-04-05 1995-04-04 Interneuron Pharmaceuticals, Inc. Substituted tryptamines, phenalkylamines and related compounds
EP1002790B1 (en) 1997-03-12 2005-12-28 Takara Bio Inc. Sphingosine analogues
AU9002298A (en) 1997-09-11 1999-03-29 Takara Shuzo Co., Ltd. Sphingosine derivatives and medicinal composition
US20020183762A1 (en) 2001-06-01 2002-12-05 Ams Research Corporation Bone anchor inserters and methods
WO2003000253A1 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Wyeth Substituted indole acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
JPWO2003051876A1 (ja) * 2001-12-14 2005-04-28 日本たばこ産業株式会社 ピラゾロピリジン誘導体およびその医薬用途
EP1510516A4 (en) 2002-05-31 2005-11-02 Eisai Co Ltd PYRAZOL COMPOUND AND MEDICAL COMPOSITION CONTAINING THEM
WO2008154470A1 (en) 2007-06-08 2008-12-18 University Of Connecticut Nhibitor of the receptor activity of the s1p2 receptor for inhibiting pathological angiogenesis in the eye

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001098301A1 (fr) * 2000-06-20 2001-12-27 Japan Tobacco Inc. Composes de pyrazolopyridine et utilisation de ces derniers en tant que medicaments
EP1424078A1 (en) * 2001-09-04 2004-06-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for respiratory diseases comprising sphingosine-1-phosphate receptor controller
WO2003080578A1 (en) * 2002-03-22 2003-10-02 Merck Sharp & Dohme Limited Heteroaromatic urea derivatives as vr-1 receptor modulators for treating pain
WO2009074969A2 (en) * 2007-12-12 2009-06-18 University Of Lausanne Sphingosine-1-phosphate, analogs and antagonists for use as medicaments

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
S.AOKI ET AL: "The suppressive effect of sphingosine 1-phosphate on monocyte-endothelium adhesion may be mediated by the rearrangement of the endothelial integrins a5b1 and avb3", 《JOURNAL OF THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS》, vol. 5, 31 December 2007 (2007-12-31), pages 1292 - 1301, XP002609959 *
SUMAN MEHROTRA ET AL: "Substituted Thiosemicarbazido/semicarbazido quinolines as possible antimalarials", 《JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY》, vol. 17, 31 December 1980 (1980-12-31), pages 1213 - 1214 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107849038A (zh) * 2015-06-01 2018-03-27 达尔豪西大学 S1pr2拮抗剂及其用途
CN107382965A (zh) * 2017-08-14 2017-11-24 河南科技大学第附属医院 具有抗肿瘤活性的新型s1p‑1受体激动剂药物分子的合成方法

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