CN102740852A - 用于抑制破骨细胞形成和/或破骨细胞活化的n-取代的脱氧野尻霉素化合物 - Google Patents
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Abstract
作为神经酰胺葡萄糖基转移酶抑制剂和葡糖苷酶抑制剂的试剂可抑制破骨细胞形成和/或降低破骨细胞活化,因此,所述试剂可对患有诸如多发性骨髓瘤之类的病症的患者中的溶骨性活性和骨质流失有用。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年12月7日提交的美国临时专利申请第61/282,033号的优先权。上述美国临时专利申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明公开的内容总体上涉及将亚氨基糖用于医疗目的,并且,具体而言,本发明公开的内容涉及将亚氨基糖用于抑制破骨细胞形成和/或破骨细胞活化。
发明内容
根据一种实施方式,本发明提供一种用于抑制破骨细胞形成和/或降低破骨细胞活化的方法,所述方法包括将有效量的试剂给药于有此需要的受治者,所述试剂为神经酰胺葡萄糖基转移酶抑制剂和葡糖苷酶抑制剂。
根据另一实施方式,本发明提供一种降低或预防溶骨活性和/或骨质流失的方法,所述方法包括将有效量的试剂给药于有此需要的受治者,所述试剂为神经酰胺葡萄糖基转移酶抑制剂和葡糖苷酶抑制剂。
附图说明
本申请的文件包括至少一幅彩色附图。带有彩色附图的本专利申请公开的副本在向专利局请求并支付必需的费用之后由专利局提供。
图1A至图1B表示所选择的亚氨基糖体外抑制依赖于RANKL的破骨细胞形成的数据。
图2A至图2D表示所选择的亚氨基糖在破骨细胞形成过程中抑制MAPK信号转导和NFATc活化的数据。
图3表示与糖鞘脂干扰Src和TRAF6与筏结合相关的数据。
图4A至图4B表示所选择的亚氨基糖体内抑制通过半乳糖酰基神经酰胺和RANKL的破骨细胞活化的数据。
图5A至图5B表示多发性骨髓瘤(MM)患者体内的GSL质谱图。该谱图说明了GM2和GM3为MM中最普遍的GSL。
图6A至图6E表示证明GM3在促进破骨细胞形成中与RNKL和IGF-1协同作用的数据。
具体实施方式
除非另有说明,不指明具体数目(“a”或“an”)是指一个(种)或一个(种)以上。
破骨细胞是正常状态和病理状态中主要的骨吸收细胞。破骨细胞形成的增加和预形成的破骨细胞的活化而吸收骨质可导致破骨细胞骨吸收的增加。在患有骨转移的患者体内,溶骨性骨破坏可导致严重的骨痛,病理性骨折,血钙过多和神经卡压综合症。多种肿瘤显示出好发于骨,所述肿瘤包括肾癌、肺癌、甲状腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤和乳腺癌,参见,例如,Roodman在Journal of Clinical Oncology,vol.19,2001,第3562页发表的文章。破骨细胞形成和活化还可导致患有骨质疏松(例如,绝经后骨质疏松)、佩吉特氏(Paget’s)病、风湿性关节炎以及头颈部鳞状细胞癌的个体中的溶骨性疾病和骨质流失,参见,美国专利第7,462,646号。
由D-苏型-1-苯基-2-癸酰基amin-3-吗啉代-1-丙醇(d-PDMP,葡萄糖基神经酰胺合酶抑制剂)抑制糖鞘脂可抑制由巨噬细胞-集落刺激因子和核因子-κB配体的受体活化剂(RNKL)诱导的破骨细胞形成,参见,Iwamoto等人,Journal of Biological Chemistry,276,46031-46038,2011。
本发明的发明人发现特定试剂对糖鞘脂本身的抑制可能不足以使该试剂本身有效抑制破骨细胞形成并且降低破骨细胞活化。因此,为了有效抑制破骨细胞形成和/或降低破骨细胞活化,除了作为神经酰胺葡萄糖基转移酶(CGT)抑制剂之外,试剂还应当为除了CGT之外的一种或一种以上其他酶的抑制剂。
在许多实施方式中,可有效抑制破骨细胞形成和/或降低破骨细胞活化的试剂可为CGT抑制剂和葡糖苷酶抑制剂,即,该试剂可为对CGT和葡糖苷酶有抑制作用。术语“葡糖苷酶抑制剂”是指对α-葡糖苷酶和β-葡糖苷酶中的至少一个可具有抑制活性的试剂。在许多实施方式中,作为CGT抑制剂和葡糖苷酶抑制剂的试剂可为亚氨基糖,例如N-取代的脱氧野尻霉素。
在一些实施方式中,作为CGT抑制剂和葡糖苷酶抑制剂的试剂可为下式I的化合物或其药学上可接受的盐或这种化合物的前药:
在通式(I)中,R1可选自:烷基、环烷基、芳基、烯基、酰基、芳烷基、芳酰基、烷氧基、芳烷氧基以及杂环基;同时,R2,R3,R4和R5可分别独立地选自:氢、酰基、烷酰基、芳酰基和卤代烷酰基。
在一些实施方式中,R1可为含有1至24个碳原子或2至12个碳原子或3至5个碳原子或14至22个碳原子或17至20个碳原子的取代或未取代的、支链的或非支链的烷基基团。
如本文单独或组合使用的术语“烷基”是指含有1至24(包括24)个碳原子的直链或支链烷基基团。如与芳基和杂环基的定义有关的本文所定义的,取代烷基(单独或组合)是指任选地取代的烷基基团。亚烷基是指在两个或两个以上位置连接的饱和的脂肪族烃基团,例如亚甲基(--CH2--)。烷基基团的例子包括甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十八烷基,等等。
术语“环烷基”(单独或组合)是指饱和或部分饱和的单环、双环或三环烷基基团,其中,每个环基团优选地含有3至10个碳原子环成员并且每个环基团任选地可为苯并稠环体系,如与芳基的定义有关的本文所定义的,该苯并稠环体系为任选地取代的。这些环烷基基团的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、八氢萘基、2,3-二氢-1H-茚基、金刚烷基,等等。术语“芳基”(单独或组合)或组合中的“ara”或“ar”是指被一种或一种以上取代基任选地取代的苯基或萘基基团,所述取代基选自:烷基、烷基羰基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、环烷基、杂环基、烷基羰基氨基、氨基烷酰基、酰胺基、氨基羰基、芳基羰基、芳基羰基氨基、芳基、芳氧基、烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、取代的氨基、二取代的氨基、取代的氨基羰基、二取代的氨基羰基、取代的酰胺基、二取代的酰胺基、芳烷氧基羰基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷硫基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、烷基亚磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基、卤代烷基亚磺酰基氨基、卤代烷基磺酰基氨基、芳基亚磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂环基、磺酸酯、磺酸、三取代的甲硅烷基,等等。本文意在包括稠合的环体系和取代的环体系,所述稠合的环体系例如,萘基和β-咔啉基,所述取代的环体系例如,联苯基、苯基吡啶基、萘基和二苯基哌嗪基。芳基基团的例子为苯基、对甲苯基、4-甲氧基苯基、4-(叔丁氧基)苯基、3-甲基-4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、4-氯代苯基、3-硝基苯基、3-氨基苯基、3-乙酰胺基苯基、4-乙酰胺基苯基、2-甲基-3-乙酰胺基苯基、4-CF3-苯基、2-甲基-3-氨基苯基、4-CF3O-苯基、3-甲基-4-氨基苯基、2-氨基-3-甲基苯基、2,4-二甲基-3-氨基苯基、4-羟基苯基、3-甲基-4-羟基苯基、1-萘基、2-萘基、3-氨基-1-萘基、2-甲基-3-氨基-1-萘基、6-氨基-2-萘基、4,6-二甲氧基-2-萘基、哌嗪基苯基,等等。
术语“芳烷基”和“芳烷氧基”(单独或组合)是指其中至少一个氢原子被如上所述的芳基基团取代的如上所述的烷基或烷氧基基团。因此,“芳基”包括诸如苄基、2-苯基乙基、二苄基甲基、羟基苯基甲基、甲基苯基甲基和二苯基甲基之类的取代基。并且“芳氧基”包括诸如苄氧基、二苯基甲氧基、4-甲氧基苯基己氧基等的取代基。
术语“芳酰基”是指由芳基羧酸衍生得到的酰基基团,“芳基”具有上述含义。这些芳酰基基团的例子包括取代和未取代的苯甲酰基或萘甲酰基,例如,苯甲酰基、4-氯代苯甲酰基、4-羧基苯甲酰基、4-(苄氧基羰基)苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、6-羧基-2-萘甲酰基、6-(苄氧基羰基)-2-萘甲酰基、3-苄氧基-2-萘甲酰基、3-羟基-2-萘甲酰基、3-(苄氧基甲酰胺基)-2-萘甲酰基,等等。
合成式(I)的化合物的方法为已知的并且在下列美国专利中描述,例如,美国专利第5,622,972号、第4,246,345号、第4,266,025号、第4,405,714号和第4,806,650号。
在一些实施方式中,作为CGT抑制剂和葡糖苷酶抑制剂的试剂可为由无机酸或有机酸衍生得到的盐的形式。药学上可接受的盐和制备盐形式的方法在例如Berge等人发表的文章(J.Pharm.Sci.66:1-18,1977)中公开。合适的盐的例子包括但不限于:醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫氢酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和十一烷酸盐。
在一些实施方式中,作为CGT抑制剂或葡糖苷酶抑制剂的试剂还可以前药形式使用。DNJ衍生物的前药(例如,6-磷酸化的DNJ衍生物)在美国专利第5,043,273号和第5,103,008号中公开。
在一些实施方式中,作为CGT抑制剂或葡糖苷酶抑制剂的试剂可用作组合物的一部分,所述组合物还包含药学上可接受的载体和/或用于将组合物递送至动物的组分。用于将组合物递送至人体的多种药学上可接受的载体和用于将组合物递送至其他动物(例如,牛)的组分是本领域已知的。这些载体和组分的添加完全在本领域普通技术人员的水平之内。
在一些实施方式中,诸如式(I)的化合物之类的亚氨基糖可在脂质体组合物中使用,所述脂质体组合物例如美国专利申请公开第2008/0138351号、2009年3月25日提交的美国专利申请第12/410,750号和2009年3月27日提交的美国临时申请第61/202,699号中所公开的那些。
在一些实施方式中,作为CGT抑制剂和葡糖苷酶抑制剂的试剂可给药于细胞培养物以抑制破骨细胞形成和/或降低细胞中的破骨细胞活化。在一些实施方式中,所述试剂可给药于动物(例如人类),从而治疗或预防可经由破骨细胞形成和/或破骨细胞活化而恶化的病症。这些病症的例子包括患有肾癌、肺癌、甲状腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、乳腺癌、骨质疏松(例如,绝经后骨质疏松)、佩吉特氏(Paget’s)病、风湿性关节炎或头颈部鳞状细胞癌的受治者中的溶骨性疾病和/或骨质流失或破坏。
给药于细胞或动物的试剂的量可为有效抑制破骨细胞形成和/或降低破骨细胞活化的量。本文使用的术语“抑制”是指可检测地降低和/或消除在不存在所述试剂的条件下表现出的生物活性。术语“有效量”是指实现所说明的效果所必需的量。本文使用的术语“治疗”是指减轻或缓解受治者中的症状、预防症状恶化或发展或者预防依赖于破骨细胞形成和/或破骨细胞活化而发展的疾病。这些疾病的例子包括患有肾癌、肺癌、甲状腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、乳腺癌、骨质疏松(例如,绝经后骨质疏松)、佩吉特氏(Paget’s)病、风湿性关节炎或头颈部鳞状细胞癌的受治者中的溶骨性疾病和/或骨质流失或破坏。
作为CGT抑制剂和葡糖苷酶抑制剂的、可给药于细胞培养物或动物的试剂的量优选地为不诱导超过所述试剂的给药所带来的优势的任何毒性作用的量。
药物组合物中活性成分的实际剂量水平可不同,以使得对于特定患者而言,给药有效实现期望的治疗响应的活性化合物的量。
所选择的剂量水平可取决于所述试剂的活性、给药途径、正在治疗的病症的严重性、正在治疗的患者的情况以及先前的病史。然而,本领域技术人员知晓,以低于实现期望的治疗效果所需的剂量水平为化合物的起始剂量并且逐渐增加剂量直至实现期望的效果。如果需要的话,每日有效剂量可根据给药目的分为多个剂量,例如,每天两个剂量至每天四个剂量。然而,可以理解的是,任何特定患者的具体剂量水平可取决于多种因素,其中包括体重、总体健康状况、饮食、给药时间和给药途径以及与其他治疗剂的联合使用、所治疗的病症或疾病的严重性。成人每日剂量可为约1微克该试剂/10kg体重至约1克该试剂/10kg体重,或约10mg该试剂/10kg体重至100mg该试剂/10kg体重。当然,应当给药于细胞或动物的试剂的量可取决于本领域技术人员已完全理解的多种因素,例如,该试剂的分子量以及给药途径。
在本发明的方法中有用的药物组合物可以口服固体剂型、眼用剂型、栓剂、气雾剂、局部剂型或其他类似剂型全身给药。例如,所述药物组合物可以是以下物理形式:粉末、片剂、胶囊、锭剂、凝胶、溶液、悬浮液、糖浆,等等。除了活性剂之外,这些药物组合物还可含有药学上可接受的载体和其他已知的提高和促进给药的成分。其他可能的剂型(例如,纳米颗粒、脂质体再封装的红细胞以及基于免疫学的体系)也可用于该试剂的给药。这些药物组合物可通过多种途径给药。本文使用的术语“肠胃外”包括而不限于:皮下、静脉内、动脉内、鞘内以及注射和输注技术。举例而言,药物组合物可口服给药、局部给药、肠胃外给药、全身给药或通过肺部途径给药。
这些组合物可以单一剂量给药或以多个剂量在不同时间给药。
通过下列实施例更加详细地举例说明本发明,然而,应当理解的是本发明不限于此。
实施例
多发性骨髓瘤(MM)为由浆细胞(PC)克隆扩增表征的可诱导的恶性疾病和使人衰弱的溶骨性骨疾病。在一些情况下,MM可以无症状的癌前疾病(称作意义未明的单克隆丙种球蛋白疾病(MGUS))开始,这种无症状的癌前疾病可随时间转变为MM。遗传缺陷以及恶性PC与微环境的相互应答(crosstalk)很可能以相同程度引起MM的生物学行为。
MM的遗传基础和微环境的作用
不同癌基因的过表达,尤其是细胞周期蛋白D1,D2或D3的过表达(通常由涉及IgH增强子元件的染色体易位引起)可为MM中的主要遗传事件。这些甚至可在患有MGUS的患者中发现(Hideshima等人,Nature Reviews in Cancer2,927-937,2002;Hideshima等人,Blood 104,607-618,2004)。疾病的恶化可取决于额外的遗传变异的结果,例如,C-MYC不稳定和诸如P53或RB相关基因之类的肿瘤抑制基因的灭活(Hideshima等人,Nature Reviews in Cancer,同上;Hideshima等人,Blood,同上;Mitsiades等人,Proceedings of the NationalAcademy of Science USA 101,540-545 2004)。MM细胞与骨髓基质细胞以及成骨细胞(OB)的直接相互作用可为生成大量细胞因子的触发器,所述大量细胞因子可以自动的或旁分泌的方式促进肿瘤自身存活和生长以及破骨细胞(OC)活性增加,并且伴随产生骨疾病。
IL-6(由基质和OB分泌的最重要的MM-营养因子之一)可通过活化Ras/Maf/MAPK和JAK/STAT3通路分别促进MM细胞生长和存活(Hideshima等人,Nature Reviews in Cancer,同上;Hideshima等人,Blood,同上;Mitsiades等人,Proceedings of the National Academy of Science USA,同上)。在其他细胞因子和生长因子中,由于基质分泌的TNFa和胰岛素生长因子(IGF-1)的增加而引起的MM细胞中的转录因子NFkB的组成性活化(Bharti等人,Blood,103,3175-3184 2004;Bharti等人,Journal of Biological Chemistry 279,6065-60762004)对于肿瘤细胞的抗凋亡性和生长来说是至关重要的(Mitsiades等人,Oncogene 21,5673-5683 2002)。蛋白酶体抑制剂硼替佐米干扰NFkB活化及其显著的临床活性凸现了NFkB在骨髓瘤PC的生物学中的关键作用(Hideshima等人,Journal of Biological Chemistty 277,16639-16647,2002)。因此,更好地理解MM-微环境的分子相互作用对于研制新的治疗剂而言非常重要。
MM中骨疾病的发病机制
骨稳态可通过骨吸收破骨细胞(OC)和骨形成成骨细胞这两种类型的细胞的连续的且共协调的活性来实现。MM中的溶骨性骨破坏(最使人虚弱的疾病并发症中的一种)可由增强OC的活化以及在疾病的晚期抑制OB活性引起。有证据表明这个过程很大程度上依赖于MM细胞与OC和OB的紧密相邻以及物理位置上的接近并且这个过程由骨髓瘤和基底细胞衍生的可溶性因子介导。还有证据表明MM细胞与基底、OC和OB的紧密相互作用对于骨髓瘤的存活和至少在疾病的早期阶段的生长来说可为重要的。因此,对这种相互应答的干扰可提供降低肿瘤负担和骨疾病的严重性的可能性。
MM中OC活化的机制
RANKL为表面束缚的和/或存在于可溶性细胞因子中,所述可溶性细胞因子可作为骨稳态中主要的OC活化因子(OAF)起作用(Boyle等人,Nature 423,337-342,Wada等人,Trends in Molecular Medicine 12,17-25,2006)。基底细胞和OB分泌的RANKL的增加和由骨髓瘤细胞自身分泌的RANKL的增加可为OC活化、骨吸收的增加以及最终MM中骨质溶解和骨疾病的首要机制(DeLeenheer等人,Current Opinion in Pharmacology 4,340-346,2004;Terpos等人,International Journal of Hematology 78,344-348)。增加的RNKL不仅仅可在肿瘤微环境中检测到,而且还可在患有MM的患者的血清中检测到,并且如先前所示的,增加的RANKL/OPG(骨保护素,RANKL的抑制剂诱骗受体)为不良存活率的前兆(Terpos等人,Blood,102,1064-1069,2003)。受骨髓瘤衍生的IL-7细胞刺激的T细胞也是多发性骨髓瘤中的RANKL的重要来源(Colucci等人,Blood 104,3722-3730,2004;Giuliani等人,Blood 100,4615-4621,2002)。除了RANKL之外,骨髓瘤微环境中的诸如IL-3(Lee等人,Blood 103,2308-2315,2004)和VEGF(Dankbar等人,Blood 95,2630-2636,2000;Nakagawa等人,FEBS Letters 473,161-164,2000)之类的细胞因子的趋化因子巨噬细胞炎症蛋白质-1a(MIP-)的分泌的增加(Abe等人,Blood 100,2195-2202,2002;Choi等人,Journal of Clinical Investigation 108,1833-1841,2001)导致破骨细胞活性增加。
MM中抑制OB的机制
抑制的OB功能和降低的骨形成活性可为导致晚期MM中的骨疾病的复合因素。Dickkopf(Dkk,Wnt通路可溶抑制剂,发现其在患有MM的患者的骨髓血浆和外周血中增加)的水平增加已引起关注。标准Wnt通路为OB形成和起作用所需的,并且Dkk对标准Wnt通路的抑制看起来是MM中OB功能障碍中的重要因素。OB功能障碍也由MM微环境中的过量分泌的其他可溶性因子(例如,IL-3和HGF)引起。
糖鞘脂和恶性肿瘤
糖鞘脂(GSL)为复合脂质,其构成多糖改性的神经酰胺生成的细胞质膜(Degroote等人,Seminars in Cell and Developmental Biology 15,375-387,2004)。
在结构上,GSL可在组织之间变化,并且还可在分化过程中在相同的组织中变化。这种可变性可反映其在许多细胞过程中的不同的功能性作用,所述细胞过程包括在细胞膜上由酪氨酸激酶启动的细胞信号转导的改良,细胞周期控制和凋亡,粘附和迁移(同上,Degroote等人)。细胞GSL曲线的定量和/或定性改变可为恶性转变的特征(Hakomori,Glycoconjugate Journal 17,627-647,2000)。
在很多体外和体内预临床研究中,肿瘤相关GSL已表现出调节许多细胞功能,所述细胞功能促进肿瘤存活和生长、转移、血管生成并且诱导抗肿瘤免疫性的抑制(Birkle等人,Biochimie 85,455-463,2003;Hakomori,Proceedingsof the National Academy of Sciences USA 99,10231-10233 2002)。因此,改变过的GSL组成可不仅仅为与恶性转变相关的中性过程,相反,其参与并且增强对于给定肿瘤的临床行为而言重要的细胞过程。
破骨细胞形成作用和GSL
乳糖酰基神经酰胺(GM2和GM3)可为成熟的破骨细胞的主要GSL成分,同时GM1可与RANK、RNKL受体共定殖于脂质筏内。通过葡萄糖基神经酰胺合酶抑制剂d-PDMP抑制GSL合成或通过化学干扰脂质筏来抑制GSL合成可防止OC形成。对GSL合成的抑制还与MM中的骨疾病的发病机制有关,Iwamoto等人已证明依赖于RNKL的破骨细胞形成中的外源性乳糖酰基神经酰胺的体外协同作用(Iwamoto等人,Journal of Biological Chemistry 276,46031-46038,2001)。
小结
作为神经酰胺葡萄糖基转移酶(CGT)抑制剂的亚氨基糖可在通过抑制肿瘤衍生的前-破骨细胞遗传(pre-osteoclastogenic)的GSL的生成而降低OC活化方面和通过抑制OC GSL重新合成且由此抑制OC活化而降低OC活化方面有益。然而,该机制并未完全解释使用NB-DNJ降低活化,因为PDMP(一种已知的CGT抑制剂)为有效的但高选择性的亚氨基糖抑制剂。NB-DGJ(Andersson等人,Biochemical Pharmacology 59,821-829,2000)的效力明显低得多。包括NB-DNJ在内的脱氧野尻霉素(DNJ)类似物除了对CGT起抑制作用之外,还具有α-和β-葡糖苷酶抑制活性(Platt等人,Journal of BiologicalChemistry 269,27108-27114,1994)。通过DNJ亚氨基糖降低破骨细胞活化可说明一种以上已知的机制可在活化通路中发挥作用。
许多亚氨基糖为已知的CGT和葡糖苷酶抑制剂(Butters et al.,ChemicalReviews 100,4683-4696,2000)并且已发现N-丁基-脱氧野尻霉素(NB-DNJ)具有用于降低GSL生物合成以控制戈谢(Gaucher)疾病中GSL的溶酶体积聚的临床实用性。这些亚氨基糖可在治疗疾病中有用,其中,破骨细胞活化可为疾病增殖的主要效应。这些疾病中的一个例子可为MM,其中,观察到明显的骨破坏。
图1表示所选择的亚氨基糖体外抑制依赖于RANKL的破骨细胞形成的数据。
A.将小鼠骨髓细胞在存在25ng/ml M-CSF(巨噬细胞集落刺激因子)的条件下与50ng/ml RANKL以及d-PDMP(1.25μM,5μM或20μM)(或无d-PDMP),NB-DNJ(N-丁基-脱氧野尻霉素),NB-DGJ(N-丁基-脱氧半乳糖野尻霉素)或N-OD-DNJ(N-十八烷基-脱氧野尻霉素)(5μM,50μM或500μM)在96孔平板中一同培养4天。固定塑料平板上的培养物并且用TRAP(抗酒石酸磷酸盐)染色。
进行TRAP阳性多核(>3个核心)破骨细胞计数。
B.将小鼠骨髓细胞在存在25ng/ml M-CSF的条件下与50ng/ml RANKL在48孔平板上一同培养。在第三天加入d-PDMP(1.25μM,5μM或20μM),NB-DNJ,NB-DGJ或N-OD-DNJ(5μM,50μM或500μM)。再培养细胞24小时,然后固定,用TRAP染色。在第四天进行TRAP阳性破骨细胞成熟计数(左侧)。观察第四天破骨细胞的形态。用TRAP或鬼笔环肽对细胞进行染色以分别显示破骨细胞和F-肌动蛋白。
图2表示所选择的亚氨基糖在破骨细胞形成过程中抑制MAPK信号转导和NFATc活化的数据。
将BMC培养至第3天,然后在0.5%血清培养基中饥饿过夜。用RANKL(A)或M-CSF(B)处理细胞持续标明的时间,然后用α-pERK1/2、α-pP38、α-pJNK抗体对细胞进行免疫印迹。除去膜并用α-ERK、α-P38、α-JNK抗体再次染色。用NB-DNJ处理之后观察到p38的依赖于M-CSF和RANKL的磷酸化以及对M-CSF和RANKL依赖性较小的ERK和Jnk的磷酸化。C.如随后用抗-NFATc1染色所显示的,对过夜血清饥饿的OC进行处理并通过免疫荧光显微镜观察。NB-DNJ抑制核中的M-CSF+RANKL-诱导的NFAtc1的累积。(D)用M-CSF、RANKL和NB-DNJ的不同的组合培养BMC 48小时。收集细胞并且提取核内蛋白,通过Western印迹检测NFATc1的表达。组织蛋白-1的染色用作负载对照。在存在NB-DNJ的条件下观察到明显少的核NFTc1。
图3表示与糖鞘脂干扰Src和TRAF6与筏结合有关的数据。
TRAF6、Srcand GM1神经节糖苷在RAW 264.7中的脂筏片段(片段3-5)或非-筏片段(片段7-9)中的定殖。对照为只在培养基中培养的小鼠巨噬细胞,在存在50ng/ml RANKL或RNKL+NB-DNJ的条件下,在48孔平板中培养小鼠巨噬细胞持续4天。制备细胞裂解物并且使用不连续蔗糖梯度超速离心法分离细胞裂解物。从梯度的顶部至底部收集总共9个片段(每个1ml),片段2至5对GM1神经节苷酯为阳性,即含有脂筏。非筏片段为7至9。不存在RNKL的条件下,TRF6定殖于非筏片段中,而Src存在于筏和非筏片段这两者中。在RNKL处理之后,在筏片段中检测到TRAF6并且Src几乎全部转移进入筏片段中。在存在NB-DNJ的条件下,TRF6和Src被从筏中排除,因此不与RNKL反应。
图4A至图4B表示所选择的亚氨基糖体内抑制通过半乳糖酰基神经酰胺和RNKL的破骨细胞活化的数据。
A.NB-DNJ抑制如由血清CTX水平所反映的半乳糖酰基神经酰胺-诱导的OC活化。将NB-DNJ(500mg/Kg)或PBS腹膜内(i.p.)注入8周龄的C57BL/6小鼠体内每天一次连续6天。在第3天,将α-半乳糖神经酰胺或PBS单次腹膜内(i.p.)注射给药2μg。将第七天收集的血清用于确定1型胶原蛋白的末端羧基交联的端肽(CTX)的水平(n=4至5,8周龄雌性C57BL/6小鼠)。
B.如由血清CTX水平所反映的,NB-DNJ抑制RNKL诱导的OC活化。从第3天开始,如上所述的相同的NB-DNJ给药方案与4 mg/天的RNKL腹膜内(i.p.)给药一同使用(n=2)。
图5A至图5B表示多发性骨髓瘤(MM)患者体内的GSL质谱图。该谱图说明了GM2和GM3为MM中最普遍的GSL。
上部相位GSL来自(A)MM患者CD138+和(B)MM患者CD138-的骨髓细胞。GSL曲线来自于C18 Sep-Pak中的80%丙醇部分(左图)和100%丙醇部分(右图)。插图对应于GM3集群区域的放大扫描。GSL被表示为多糖基团和脂质体基团的脂肪酸组成的示意结构,认为d-赤型-神经鞘氨醇为神经鞘氨醇的基础。示意结构依据功能醣体学论坛(http://www.functionalglycomics.org)指南。脂肪酸组成显示在示意结构下方。未标记的峰对应于化学衍生法制品和/或不与GSL对应的结构。所有分子离子为[M+Na]+。多糖基团的结构确认基于单糖组成、串联质谱和已知的生物合成路径。
图6A至图6E表示证明在促进破骨细胞形成中GM3与RANKL和IGF-1协同作用的数据。
A.在存在25ng/ml M-CSF的条件下,将小鼠骨髓细胞与50ng/ml RANKL和GM3(0.05μM,0.5μM或5μM)一同在48孔平板中培养4天。固定塑料平板上的培养物并且用TRAP染色。对TRAP阳性成熟破骨细胞进行计数。
B.IGF-1促进破骨细胞形成。并且加入标明浓度的RANKL+M-CSF,IGF-1。
C.在促进破骨细胞形成中IGF-1与GM3协同作用。OC在RANKL+M-CSF(对照)存在的条件下形成,或者在这两种细胞因子和IGF-1、GM3或IGF-1+GM3存在的条件下形成OC。
D.将OC与M-CSF+RANKL一同培养至第3天,然后在0.5%血清培养基中饥饿过夜。用GM3或GM3+NB-DNJ处理细胞持续标明的时间点,然后用α-pERK1/2,α-pP38,α-pJNK抗体进行免疫印迹。除去膜并且用α-ERK,α-P38,α-JNK抗体再染色。GM3促进EER、P38和JNK的磷酸化(NB-DNJ消除该作用)。
E.过夜血清饥饿的OC用M-CSF、RANKL或GM3处理,并且在标明的时间点针对NFATc1进行免疫印迹。GM3在其去磷酸化(低频带)的活性形式中的转录与M-CSF和RANKL NFATc1同样有效。
表1
*对应于GSL的多糖基团。
**%相对强度如下计算:对所有光谱进行峰去卷积处理。将对应于具有所有可能的神经酰胺基团(脂质体)的相同的多糖基团的所有GSL的%相对强度相加。将相同光谱中的相加的所有GSL的%相对强度归一化至最大相对强度。
讨论
在多发性骨髓瘤(MM)中,涉及恶性肿瘤细胞及其微环境的恶性浆细胞、自分泌的和旁分泌的网络,尤其是破骨细胞(OC)可在疾病的发病机制中发挥关键作用。OC活化和骨破坏是这种疾病中的常见的和破坏性的事件。肿瘤衍生的糖鞘脂(GSL)已表现出通过促进肿瘤生长、血管生成、免疫逃避和转移来改变肿瘤微环境。研究了在OC形成和活化中MM衍生的GSL的作用并且界定了OC形成中GSL重新合成的作用。使用MALDI-TOF MS和MS-MS(参见表1和图5),确定了原发性CD138+骨髓瘤细胞(n=3)的GSL亚家族并且将其与非骨髓瘤骨髓细胞(即,无CD138+细胞)和各种骨髓瘤细胞系(n=5)进行比较(n=3)。发现GM3是骨髓瘤细胞系中原发性骨髓瘤细胞和GM2/GM3中的主要GSL,相反,在非骨髓瘤骨髓中,非极性LacCer为主要GS L。因为,GM3为骨髓瘤细胞中的主要GSL,所以,测试了对破骨细胞功能的影响(图6)。发现外源性GM3协同性提高M-CSF和RANKL体外诱导小鼠骨髓OC成熟的能力。如免疫印迹所示,这分别与响应RANKL的OC的分化和成熟所需的提高的ERK1/2,p38,JNK磷酸化和NFATc去磷酸化,信号转导和转录事件有关。而且,GM3进一步与IGF-1协同促进OC成熟,IGF-1为已知的促进骨髓瘤生长和OC活化的生长因子(参见图6)。接下来,测试了对GSL的重新合成的抑制对破骨细胞形成的影响。发现当在OC分化开始时或分化过程中将葡萄糖神经酰胺合酶抑制剂(CGT)NB-DNJ加至培养基中时,葡萄糖神经酰胺合酶抑制剂(CGT)NB-DNJ抑制小鼠的依赖于RANKL和M-CSF的生长,并且以剂量依赖的方式抑制人单核细胞衍生的OC的依赖于RANKL和M-CSF的生长(图1)。该作用与显著降低ERK,JNK和p38的依赖于RANKL和M-CSF的磷酸化有关,并且与被降低的NFATc在核内(图2)的定殖有关。响应RANKL-RANK相互作用形成OC需要将RANK移动进入脂筏内,在脂筏内,RANK与TRAF6以及肌动蛋白环形成和OC吸收活性所需的cSrc相互作用,TRAF6为对于下游信号转导至关重要的适配器。使用葡萄糖梯度膜分离法和GM1作为筏标记物,发现GCS抑制剂部分地破坏正在形成的破骨细胞中的脂筏的完整性并且抑制RANKL-诱导的TRAF6和Src在脂筏中的定殖(图3)。在体内对NB-DNJ阻断由单次注射α-半乳糖神经酰胺(αGC)引发的OC活化的能力进行分析(图4),α-半乳糖神经酰胺为已知的快速活化先天免疫反应的不变NKT细胞配体。发现在小鼠接受αGC时,血清C-端肽1型胶原蛋白(CTX)的水平增加约50%(p<0.01),而在小鼠共注射了αGC和NB-DNJ(腹膜内每天一次持续3天)时,CTX水平回到基线(p<0.01),在小鼠仅仅接受NB-DNJ时,CTX水平与载剂对照没有显著区别(p>0.05)(参见图4)。综上,这些数据显示出GSL在促进OC分化和活化中的新作用。因此,一些亚氨基糖抑制剂通过阻止肿瘤衍生的、前破骨细胞遗传(pre-osteoclastogenic)的GSL以及通过抑制OC GSL的重新合成并由此抑制OC活化可有益于降低OC活化和MM中的骨破坏。
***
虽然上述内容涉及具体优选的实施方式,但是可理解的是,本发明不限于此。本领域普通技术人员可对公开的实施方式作出各种改变并且这些改变意在本发明的范围内。
本申请中引用的所有公开出版物,专利申请和专利的全部内容通过引用并入本文。
Claims (28)
1.一种抑制破骨细胞形成和/或降低破骨细胞活化的方法,所述方法包括:
将有效量的试剂给药于有此需要的受治者,所述试剂为神经酰胺葡萄糖基转移酶抑制剂和葡糖苷酶抑制剂。
2.如权利要求1所述的方法,其中,所述试剂为亚氨基糖。
4.如权利要求3所述的方法,其中,R2、R3、R4和R5分别为氢。
5.如权利要求4所述的方法,其中,R1为C1-C24烷基。
6.如权利要求5所述的方法,其中,R1为C2-C12烷基。
7.如权利要求6所述的方法,其中,R1为C3-C5烷基。
8.如权利要求7所述的方法,其中,R1为丁基。
9.如权利要求5所述的方法,其中,R1为C14-C22烷基。
10.如权利要求9所述的方法,其中,R1为C17-C20烷基。
11.如权利要求10所述的方法,其中,R1为十八烷基。
12.如权利要求1所述的方法,其中,所述受治者为人类。
13.如权利要求1所述的方法,其中,所述受治者患有如下病症,所述病症选自:多发性骨髓瘤、肾癌、肺癌、甲状腺癌、前列腺癌、乳腺癌、骨质疏松症、佩吉特氏病、风湿性关节炎和头颈部鳞状细胞癌,并且所述给药降低受治者中的与所述病症相关的骨破坏。
14.如权利要求13所述的方法,其中,所述受治者患有多发性骨髓瘤。
15.一种降低或预防溶骨性活性和/或骨质流失的方法,所述方法包括:
将有效量的试剂给药于有此需要的受治者,所述试剂为神经酰胺葡萄糖基转移酶抑制剂和葡糖苷酶抑制剂。
16.如权利要求15所述的方法,其中,所述试剂为亚氨基糖。
18.如权利要求17所述的方法,其中,R2、R3、R4和R5分别为氢。
19.如权利要求18所述的方法,其中,R1为C1-C24烷基。
20.如权利要求19所述的方法,其中,R1为C2-C12烷基。
21.如权利要求20所述的方法,其中,R1为C3-C5烷基。
22.如权利要求21所述的方法,其中,R1为丁基。
23.如权利要求19所述的方法,其中,R1为C14-C22烷基。
24.如权利要求23所述的方法,其中,R1为C17-C20烷基。
25.如权利要求24所述的方法,其中,R1为十八烷基。
26.如权利要求15所述的方法,其中,所述受治者为人类。
27.如权利要求15所述的方法,其中,所述受治者患有如下病症,所述病症选自:多发性骨髓瘤、肾癌、肺癌、甲状腺癌、前列腺癌、乳腺癌、骨质疏松症、佩吉特氏病、风湿性关节炎和头颈部鳞状细胞癌,并且所述溶骨性活性和所述骨质流失由所述病症引起。
28.如权利要求27所述的方法,其中,所述受治者患有多发性骨髓瘤。
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20121017 |