CN102727991B - 医疗器械表面实施载药固药控释的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种在医疗器械表面实施载药固药控释的方法，包括对医疗器械基体表面的预处理、器械表面的药物涂覆及器械表面的等静压处理，保证了药物涂层在器械表面的牢固度并达到了对药物释放速度的控制。本发明通过物理或化学方法使器械表面粗糙化，进行药物涂覆后实施等静压处理使药物与器械基体牢固结合，克服了器械表面直接载药导致的药物脱落，实现了控制药物释放的目的。
Description
技术领域
本发明属于医疗器械领域，特别涉及一种在医疗器械表面实施载药固药控释的方法。
背景技术
随着医疗器械的发展，尤其是含药器械的出现，将药物涂覆在器械表面用来缓释、控释的技术日渐成熟。目前，将药物涂覆在器械表面常用的方法已经由以往不可以降解的聚合物来控制药物释放，转变为由可降解材料控制药物释放或用微孔无载体技术来达到控制药物释放的目的。
然而，将药物涂覆在医疗器械表面面临两个关键问题需要解决：1、药物与医疗器械表面的牢固程度；2、药物受控释放的能力。无聚合物载药器械是医疗器械发展过程中的产物，也是医疗器械研究的新方向。将药物通过物理吸附特性存在于器械表面的方法虽然能够保证器械的药物携带量，但却无法保证药物与医疗器械表面的牢固度，且很难确保药物受控释放的能力。因此，如何将药物很好地涂覆在医疗器械表面并能很好地控制药物释放成为亟待解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种在医疗器械表面实施载药固药控释的新方法，以解决现有医疗器械在载药中药物不能很好地涂覆在医疗器械表面且不能有效地控制药物释放的问题。
为了实现本发明目的，本发明的一种在医疗器械表面实施载药固药控释的方法，包括步骤：(1)对医疗器械基体表面进行预处理，使其表面粗糙化，然后器械基体经酸洗或机械处理后用有机溶剂清洗去除其表面污物；(2)采用浸涂、喷涂、刷涂或结合的涂覆方法使药物涂覆在器械基体上；(3)对涂覆药物的器械进行等静压处理。
其中，步骤(1)所述的医疗器械基体表面预处理是采用物理或化学的方法使器械表面粗糙化。采用化学方法对器械基体表面预处理的具体步骤为：(1)通过超声波用四氢呋喃或丙酮分析纯溶液或医用乙醇溶剂清洗基体表面后进行干燥；(2)通过化学腐蚀、电化学腐蚀、阳极氧化、微弧氧化、微弧氮化等方法，调整控制参数，使器械基体表面粗糙化；(3)器械基体经酸洗或机械处理后用有机溶剂清洗去除其表面污物，并进行干燥处理。
前述的方法，步骤(2)所述的药物涂覆是利用涂覆设备，通过调节药物的浓度、流速、涂覆时间以及器械在设备中的位移，将药物均匀地涂覆于经预处理的器械基体表面上。
前述的方法，步骤(3)所述的对涂覆药物的器械进行等静压处理，是利用等静压机将药物涂覆后的器械在0.1-200atm的惰性气体中，于0℃-500℃处理0.1-1000个小时，提高药物与器械表面的结合力和药物涂层本身的致密程度。
前述的方法，还包括对等静压处理后的器械进行检测的步骤。
前述的方法，所述的医疗器械包括由金属材料或生物医用高分子材料制成的器械。
前述的方法，所述的金属材料为不锈钢，镍钛记忆合金，钴基合金，纯钛，钛合金，钽、钛合金，金等金属或它们的合金。
前述的方法，所述的生物医用高分子材料，包括可生物降解高分子材料或不可生物降解高分子材料；所述的可生物降解高分子材料包括乙交脂、丙交酯、ε-己内酯的均聚物或共聚物及其与多官能团氨基酸的共聚物、聚乳酸、甲壳质、壳聚糖或胶原蛋白等；所述的不可生物降解高分子材料包括聚甲基丙烯酸丁酯、聚乙烯乙烯醋酸共聚物、乙烯或醋酸乙烯共聚物、聚丙烯或聚丙烯晴共聚物、聚ε-己内酯、聚烯烃、聚硅氧烷、氟碳聚合物或聚氨酯等。
前述的方法，涂覆的药物包括但不限于肝素、阿司匹林、水蛭素、秋水仙碱、抗血小板GPIIb/IIIa受体结抗剂、白甲氨蝶呤、嘌呤类、嘧啶类、植物碱类、埃坡破霉素(Epothilone)类、雷公藤系列化合物、抗生素、激素、抗体治癌药物、环孢霉素、他克莫司及同系物(FK506)、脱精胍菌素(15-deoxyspergualin)、霉酚酸脂(MMF)、雷帕霉素(Rapamycin)及其衍生物、FR 900520、FR 900523、NK 86-1086、达利珠单抗(Daclizumab)、戊酰胺(Depsidomycin)、康乐霉素C(Kanglemycin C)、斯博格埃林(Spergualin)、灵菌红素25c(Prodigiosin25-c)、曲尼斯特(Tranilast)、多球壳菌素(Myriocin)、FR 651814、SDZ214-104、环孢霉素C、布雷青霉素(Bredinin)、麦考酚酸、布雷菲得菌素A、WS9482、糖皮质类固醇、替罗非班(Tirofiban)、阿昔单抗、埃替非巴肽(Eptifibatide)、紫杉醇、放线菌素-D、砒霜(As2O3)或17β-雌二醇等。
本发明的优点在于：
(一)采用物理或机械打孔、化学腐蚀、电化学腐蚀等方法使得医疗器械表面凹凸不平，不平整表面使得药物物理吸附在器械上，再通过等静压处理使药物与器械基体牢固结合，以达到控制药物释放的目的，从而克服了医疗器械表面直接载药导致的药物脱落。
(二)本发明的在医疗器械表面实施载药固药控释的方法，可提高药物涂层在器械表面的牢固度，并能控制药物的释放速度。
(三)本发明工艺操作简单，可用于使药物涂覆表面致密化的医疗器械。
附图说明
图1为本发明器械基体表面预处理后的金属支架的扫描电镜图。
图2为图1的局部放大图。
图3为本发明对涂覆药物的器械进行等静压处理后载药支架桥筋表面的扫描电镜图。
图4为本发明对涂覆药物的器械进行等静压处理后载药支架支撑单元表面的扫描电镜图。
图5为本发明对涂覆药物的器械进行等静压处理后载药支架涂层牢固度检测的涂层质量图。
图6为图5的局部放大图。
图7为本发明对涂覆药物的器械进行等静压处理前后药物释放性能对比图。
图8为本发明对涂覆药物的器械进行等静压处理前后药物释放性能对比图。
图9为本发明对涂覆药物的器械进行等静压处理后药物冲刷过的载药支架图。
图10为图9的局部放大图。
图11为图9的局部扫描电镜图。
图12为图11的局部放大图。
图13为本发明对涂覆药物的器械进行等静压处理前、后药物释放性能对比图。
图14为本发明对涂覆药物的器械进行等静压处理前、后药物释放性能对比图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
在医疗器械表面实施载药固药控释方法，使医疗器械表面涂覆的药物致密化，达到药物控释的目的，主要包括(1)对医疗器械基体表面进行预处理，对器械基体酸洗或机械处理后用有机溶剂清洗等方法去除表面污物，并使器械基体表面粗糙化；(2)器械表面的药物涂覆，采用浸涂、喷涂、刷涂或结合的涂覆方法等使涂层涂覆在器械基体上；(3)对涂覆药物的器械进行等静压处理；(4)等静压处理后的结果检测等工艺步骤，其中：
所述的(1)器械基体表面预处理：用频率为28-100khz的超声波使用≥99.0％四氢呋喃或丙酮分析纯溶液或浓度为75％医用乙醇溶剂对基体进行表面清洗清除杂质，将清洗后的器械放在50-200℃的干燥机中处理后，采用化学腐蚀、电化学腐蚀、阳极氧化、物理或机械打孔、微弧氧化、微弧氮化方法(将器械浸泡在一定温度的酸性腐蚀液中，腐蚀时间根据酸的成分、浓度、温度不同得到不同粗糙度的医疗器械表面，或通过机械作用得到不同粗糙度的医疗器械表面)使器械表面变得凹凸不平，将处理后的器械用浓度为≥99.0％分析纯四氢呋喃或丙酮，再经去离子水超声波清洗器械，超声波频率为28-100khz，去除器械表面的杂质，将清洗后的器械干燥处理。
所述的(2)器械表面的药物涂覆：将上述处理后的器械放置在涂覆设备中，通过调节药物的浓度、流速、器械在设备中的位移、涂覆的时间，把配制好的药液涂覆在器械表面。
所述的(3)对涂覆药物的器械进行等静压处理：将涂覆药物的支架(器械)放置在等静压机中，把盛有支架的盒子放在设备内部，打开支架瓶盖使其与设备中的气体相通，关闭机器，准备实施等静压处理；在等静压设备进行真空处理后，利用等静压设备将药物涂覆后的支架在0.1-200atm的惰性气体中，于0℃-500℃处理0.1-1000个小时，然后缓慢释放压力，将泻压后的等静压机的舱门打开，把盛有药物支架的盒子取出，塞紧瓶盖。
所述的(4)对涂覆药物的器械进行等静压处理后的结果检测：对通过等静压处理后的药物支架用扫描电镜SEM拍摄支架的表面形态，把经等静压处理后的药物支架进行涂层牢固度检测，并用高压液相设备对药物释放速度进行检测。
涂层牢固度的检测参考《中华人民共和国药典》2005版二部附录IX C不溶性微粒检查法进行检测或者按照如下方法进行检测：
1、使用微粒测试仪，用注射用水将取样杯洗净，用取样杯盛适量(≥25ml且保证能全部淹没支架)37℃±2℃的注射用水作为空白液，静置适当时间脱气后，置于取样器上，开启搅拌或手动缓缓转动，使溶液均匀(避免气泡产生)，使用微粒测试仪测试空白液中的微粒数，依法测定至少3次，记录数据，第1次数据不计，取后续测定结果的平均值计算空白液中的微粒数量。
2、用取样杯盛等量空白液，将药物洗脱支架系统的支架浸入空白液5分钟，给球囊加压将支架打开并完全浸入空白液中，静置适当时间脱气后，置于取样器上，开启搅拌或手动缓缓转动，使溶液均匀(避免气泡产生)，依法测定至少3次，记录数据；另取2个供试品，同法测定。每个供试品第1次数据不计，取后续测定结果的平均值计算供试品的微粒数量。
3、用供试品的微粒数量减去空白液中的微粒数量其结果药物洗脱支架系统涂层脱落≥10μm微粒应不超过6000个；≥25μm微粒应不超过600个。
药物支架的药物释放速度采用高压液相法进行检测，其检测步骤如下：
1、选择处于预装前或球囊扩张后的支架实施等静压处理，将支架放置在盛有血清白蛋白缓冲液的离心管中，37±2℃，转速在60-90转/min的恒温震荡箱中，分别于2h、6h、12h、1天、3天、7天、14天、28天的时间取出。
2、将取出的待测药物支架放入容量瓶中加入乙腈，密封静置一定时间后进行超声处理，摇匀后取上清液，滤膜过滤，取滤液为供试品溶液。
3、用十八烷基硅烷键合硅胶为填冲剂的色谱柱(150×4.6mm，5μm)，流动相为甲醇∶乙腈∶水(60-67∶12-18∶15-20或15-20∶35-42∶30-40v/v/v)，流速0.5-2ml/min，柱温30-40℃，检测波长265-282nm或227nm，进样量10μl。以25μg/ml对照品溶液作为系统适用性试验溶液。
4、按高效液相色谱法HPLC(2005版中国药典二部附录VD)分别进样供试品溶液和对照品溶液，记录峰面积，其中对照品溶液的配制如下：
(1)用电子天平精确称量药物，如雷帕霉素或紫杉醇，置于容量瓶中。
(2)在容量瓶中加乙腈至对照品完全溶解定容后混匀，得0.2mg/ml雷帕霉素或紫杉醇的乙腈溶液。
(3)用移液器将上述溶液用乙腈稀释成每1ml含1-50μg雷帕霉素或紫杉醇的标准品系列(n≥5)。
(4)按标准曲线法计算供试品中药物含量：
支架的药物释放速度＝(称量药物含量×药品的纯度-检测出供试品的药物含量)/(称量药物含量×药品的纯度)×100％
实施例1雷帕霉素在不锈钢支架上的载药及控释
1.医疗器械基体表面预处理
1.1器械本体预处理：利用浓度为≥99.0％的四氢呋喃，频率为100khz超声波对器械表面清洗清除杂质，清洗时间15min。将清洗后的器械温度置于150℃的干燥机中，干燥40min后取出。
1.2器械表面的粗糙化：采用化学腐蚀方法使器械表面变得凹凸不平。例如，将器械浸泡在室温条件下1摩尔/升盐酸或硫酸中，腐蚀45分钟以上得到不同粗糙度的医疗器械表面或通过机械作用使得器械基体表面凹凸不平。
1.3器械表面的后处理：将上述处理后的器械先用浓度为≥99.0％的四氢呋喃分析纯溶液，再用去离子水通过频率为100khz超声波清洗支架，清洗时间15min。去除器械表面的杂质，将清洗后的器械放在干燥机中，温度设定在200℃，干燥35min后取出。
经过以上处理后的器械基体置于SEM(扫描电镜)1000-100000倍下检测，检测结果如图1和图2所示。图1表示经酸腐蚀后表面形成纳米级均匀一致的孔径；图2表示经酸腐蚀后表面形成纳米级孔深。
2.器械表面的药物涂覆
2.1药物的配制：配制含量为重量百分比0.01-10％雷帕霉素的四氢呋喃溶液。
2.2药物的涂覆：将本体材料安装在涂覆设备上，将上述配制好的药物均匀地涂覆在本体材料上。
3.对涂覆药物的器械进行等静压处理
3.1将带有药物的器械放置在等静压机的密闭容器中，通过等静压设备，实施等静压处理。
3.2通过等静压设备进行真空处理后，在50℃下，用氦气对器械实施200atm的压力，保持压力600个小时后，缓慢释放压力。
3.3将泄压后的器械取出。
4.对涂覆药物的器械进行等静压处理后的结果检测
SEM拍摄表面的形态，取出器械按照前述方法检测器械上药物的释放速度和涂层牢固度。
4.1将上述处理后的器械基体置于SEM(扫描电镜)1000-100000倍下检测，结果如图3和图4所示。
4.2对上述处理后的器械进行牢固度检测：经检测，通过等静压处理后涂层无微粒指标脱落，结果如图5和图6所示。
4.3经过处理后进行药物释放性能检测，其检测结果见表1和表2，以及图7和图8。
表1本发明对涂覆药物的器械进行等静压处理前后药物释放数据对比(一)
| 等静压后释放数据 | 等静压前释放数据 | |
| 2h | 21.75％ | 45.01％ |
| 6h | 38.21％ | 64.31％ |
| 12h | 47.99％ | 78.60％ |
| 1d | 58.36％ | 91.87％ |
| 3d | 75.88％ | 97.76％ |
| 7d | 88.61％ | 98.89％ |
| 14d | 98.49％ | 99.56％ |
表2本发明对涂覆药物的器械进行等静压处理前后药物释放数据对比(二)
| 等静压后释放数据 | 等静压前释放数据 | |
| 2h | 29.966％ | 42.00％ |
| 6h | 31.650％ | 55.00％ |
| 12h | 41.166％ | 74.76％ |
| 1d | 56.880％ | 91.45％ |
| 3d | 70.925％ | 97.79％ |
| 7d | 85.300％ | 98.30％ |
| 14d | 99.600％ | 99.70％ |
5.直观牢固度检测
对涂覆药物的器械进行等静压处理后，通过载药支架在人工体液中的血液动力学实验，进行支架表面药物的直观牢固度检测。
5.1将等静压处理后的载药支架放置在流动人工模拟体液，如压力300mmhg，流速91cm/s磷酸盐缓冲液，PH＝7.2-7.4的溶液中进行冲刷试验。
5.2冲刷后的结果(图9-图12)表明，医疗器械表面涂覆药物并进行等静压处理后，在高速的动脉血流中，药物仍能与器械基体牢固结合。
实施例2紫杉醇在不锈钢支架上的载药及控释
1.医疗器械基体表面预处理
1.1器械本体预处理：利用丙酮分析纯溶液，频率为100khz超声波对器械表面清洗清除杂质，清洗时间15min。将清洗后的器械温度置于150℃的干燥机中，干燥40min后取出。
1.2器械表面的粗糙化：通过电化学腐蚀使器械表面变得凹凸不平。
1.3器械表面的后处理：将上述处理后的器械先用丙酮分析纯溶液，再用去离子水通过频率为100khz超声波清洗支架，清洗时间15min。去除器械表面的杂质，将清洗后的器械放在干燥机中，温度设定在200℃，干燥35min后取出。
经过以上处理后的器械基体置于SEM(扫描电镜)1000-100000倍下检测，检测结果如图1和图2所示。图1表示经酸腐蚀后表面形成纳米级均匀一致的孔径；图2表示经酸腐蚀后表面形成纳米级孔深。
2.器械表面的药物涂覆
同实施例1中2器械表面的药物涂覆。
3.对涂覆药物的器械进行等静压处理
3.1将带有药物的器械放置在等静压机的密闭容器中，通过等静压设备，实施等静压处理。
3.2通过等静压设备进行真空处理后，在0℃下，用氖气对器械实施0.6atm的压力，保持压力1000个小时后，缓慢释放压力。
3.3将泄压后的器械取出。
4.对涂覆药物的器械进行等静压处理后的结果检测
SEM拍摄表面的形态，取出器械按照前述方法检测器械上药物的释放速度和涂层牢固度。
4.1将上述处理后的器械基体置于SEM(扫描电镜)1000-100000倍下检测，结果如图3和图4所示。
4.2对上述处理后的器械进行牢固度检测：经检测，通过等静压处理后涂层无微粒指标脱落，结果如图5和图6所示。
4.3经过处理后进行药物释放性能检测，其检测结果见表3和表4以及图13和图14。
表3本发明对涂覆药物的器械进行等静压处理前后药物释放数据对比(三)
| 等静压后释放数据 | 等静压前释放数据 | |
| 2h | 18.45％ | 41.91％ |
| 6h | 34.23％ | 60.51％ |
| 12h | 44.79％ | 75.32％ |
| 1d | 55.62％ | 86.89％ |
| 3d | 71.88％ | 92.38％ |
| 7d | 82.73％ | 94.32％ |
| 14d | 91.31％ | 95.57％ |
表4本发明对涂覆药物的器械进行等静压处理前后药物释放数据对比(四)
| 等静压后释放数据 | 等静压前释放数据 | |
| 2h | 24.783％ | 38.46％ |
| 6h | 27.853％ | 51.53％ |
| 12h | 37.739％ | 70.94％ |
| 1d | 52.961％ | 85.85％ |
| 3d | 67.624％ | 91.92％ |
| 7d | 81.470％ | 94.81％ |
| 14d | 91.960％ | 95.86％ |
5.直观牢固度检测
对涂覆药物的器械进行等静压处理后，通过载药支架在人工体液中的血液动力学实验，进行支架表面药物的直观牢固度检测。
5.1将等静压处理后的载药支架放置在流动人工模拟体液，如压力300mmhg，流速91cm/s磷酸盐缓冲液，PH＝7.2-7.4的溶液中进行冲刷试验。
5.2冲刷后的结果(图9-图12)表明，医疗器械表面涂覆药物并进行等静压处理后，在高速的动脉血流中，药物仍能与器械基体牢固结合。
以上实施例列举了在金属材料医疗器械基体上的载药及控释，在本发明范围内采用相同或近似的方法也能够实现药物在生物医用高分子材料医疗器械基体上的载药及控释，且能够达到较好的载药及控释效果。其中，所述的生物医用高分子材料，包括可生物降解高分子材料或不可生物降解高分子材料；所述的可生物降解高分子材料包括但不限于乙交脂、丙交酯、ε-己内酯的均聚物或共聚物及其与多官能团氨基酸的共聚物、聚乳酸、甲壳质、壳聚糖或胶原蛋白等；所述的不可生物降解高分子材料包括但不限于聚甲基丙烯酸丁酯、聚乙烯乙烯醋酸共聚物、乙烯或醋酸乙烯共聚物、聚丙烯或聚丙烯晴共聚物、聚ε-己内酯、聚烯烃、聚硅氧烷、氟碳聚合物或聚氨酯等。
涂覆的药物包括但不限于肝素、阿司匹林、水蛭素、秋水仙碱、抗血小板GPIIb/IIIa受体结抗剂、白甲氨蝶呤、嘌呤类、嘧啶类、植物碱类、埃坡破霉素(Epothilone)类、雷公藤系列化合物、抗生素、激素、抗体治癌药物、环孢霉素、他克莫司及同系物(FK506)、脱精胍菌素(15-deoxyspergualin)、霉酚酸脂(MMF)、雷帕霉素(Rapamycin)及其衍生物、FR 900520、FR 900523、NK 86-1086、达利珠单抗(Daclizumab)、戊酰胺(Depsidomycin)、康乐霉素C(Kanglemycin C)、斯博格埃林(Spergualin)、灵菌红素25c(Prodigiosin25-c)、曲尼斯特(Tranilast)、多球壳菌素(Myriocin)、FR 651814、SDZ214-104、环孢霉素C、布雷青霉素(Bredinin)、麦考酚酸、布雷菲得菌素A、WS9482、糖皮质类固醇、替罗非班(Tirofiban)、阿昔单抗、埃替非巴肽(Eptifibatide)、紫杉醇、放线菌素-D、砒霜(As2O3)或17β-雌二醇等。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (4)
1.雷帕霉素在不锈钢支架上的载药及控释的方法，其特征在于，包括步骤：
1.医疗器械基体表面预处理
1.1器械本体预处理：利用浓度为≥99.0％的四氢呋喃，频率为100khz超声波对器械表面清洗清除杂质，清洗时间15min；将清洗后的器械温度置于150℃的干燥机中，干燥40min后取出；
1.2器械表面的粗糙化：将器械浸泡在室温条件下1摩尔/升盐酸或硫酸中，腐蚀45分钟以上得到不同粗糙度的医疗器械表面或通过机械作用使得器械基体表面凹凸不平；
1.3器械表面的后处理：将上述处理后的器械先用浓度为≥99.0％的四氢呋喃分析纯溶液，再用去离子水通过频率为100khz超声波清洗支架，清洗时间15min；去除器械表面的杂质，将清洗后的器械放在干燥机中，温度设定在200℃，干燥35min后取出；
经过以上处理后的器械基体置于扫描电镜1000-100000倍下检测，经酸腐蚀后的器械基体表面形成纳米级均匀一致的孔径，以及经酸腐蚀后表面形成纳米级孔深；
2.器械表面的药物涂覆
2.1药物的配制：配制含量为重量百分比0.01-10％雷帕霉素的四氢呋喃溶液；
2.2药物的涂覆：将本体材料安装在涂覆设备上，将上述配制好的药物均匀地涂覆在本体材料上；
3.对涂覆药物的器械进行等静压处理
3.1将带有药物的器械放置在等静压机的密闭容器中，通过等静压设备，实施等静压处理；
3.2通过等静压设备进行真空处理后，在50℃下，用氦气对器械实施200atm的压力，保持压力600个小时后，缓慢释放压力；
3.3将泄压后的器械取出；
4.对涂覆药物的器械进行等静压处理后的结果检测
扫描电镜拍摄表面的形态，取出器械按照前述方法检测器械上药物的释放速度和涂层牢固度；
4.1将上述处理后的器械基体置于扫描电镜1000-100000倍下检测；
4.2对上述处理后的器械进行牢固度检测：经检测，通过等静压处理后涂层无微粒指标脱落；
4.3经过处理后进行药物释放性能检测，其检测结果见表1和表2；
表1 对涂覆药物的器械进行等静压处理前后药物释放数据对比(一)
表2 对涂覆药物的器械进行等静压处理前后药物释放数据对比(二)
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