CN102727513B - 靶向于组织因子基因的小核酸及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及靶向于组织因子(TissueFactor,TF)基因的小核酸及其用途，具体涉及其在制备治疗眼底新生血管相关疾病的药物中的应用。所述的眼底新生血管相关疾病尤其是指治疗年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变等由新生血管异常增生引起的眼病。本发明经筛选的靶向TF基因的小核酸分子可抑制病理状态下TF基因异常高表达，玻璃体腔注射后不仅可减少TF基因引起的细胞凋亡，从而防止AMD向干性方面发展；还可以阻断TF基因引起的CNV形成，从而防止湿性AMD的形成。靶向TF基因的小核酸的使用可避免对VEGF的过度直接抑制可能引起的副作用。因此靶向TF基因的小核酸可望治疗眼底新生血管相关性疾病。
Description
技术领域
本发明涉及靶向于组织因子基因的小核酸的新用途，具体涉及在治疗眼底新生血管相关性疾病中的应用，尤其是治疗年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变等由新生血管异常增生引起的眼病。所述小核酸是治疗眼底新生血管相关性疾病的药物中的活性成分。
背景技术
小干扰核酸（small interfering RNA，siRNA）是带有特定基因密码的短小核酸碱基片断，一般功能长度为21～23bp。其作用原理是：与特定靶基因mRNA结合，使之降解而失去功能。这种双链RNA分子介导的高效转录的基因沉默现象称之为核酸干扰（RNA interference，RNAi），双链RNA进入细胞内先与细胞内的其他成分结合成一个核酸复合体，从而形成RNA诱导沉默复合体（RNA induced silencing complex，RISC）；激活的RISC通过碱基配对定位到同源mRNA上并切割而导致mRNA降解，从而清除细胞内特定的基因表达。siRNA不仅广泛应用于生物医学研究，而且可利用其对致病基因的高效特异性抑制的特性设计药物。
微小RNA（microRNA，miRNA）是调节基因表达的21～23个核苷酸长度的单链RNA分子。miRNA是由DNA转录的基因编码，但不翻译成蛋白质的非编码RNA；miRNA形成过程是由称做pri-miRNA原始转录本加工成pre-miRNA的短茎环结构，其作用途径与siRNA相同，pre-miRNA经Dicer酶切割后形成miRNA，进入RISC，通过碱基互补配对的方式识别靶mRNA，并根据互补程度的不同指导沉默复合体降解靶mRNA或者阻遏靶mRNA的翻译。研究表明miRNA参与各种各样的调节途径，包括发育、病毒防御、造血过程、器官形成、细胞增殖和凋亡、脂肪代谢等等。成熟的miRNA分子部分互补到一个或多个mRNA分子，它们的主要功能是下调基因的表达。
年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD）是50岁以上的人视力损害的主要原因之一。发达国家的60岁以上人群发病率在10%以上。随着中国人口老年化，该病的发病率有上升趋势。AMD病变发生在视网膜的黄斑区。在临床上分为干性和湿性两型，干性主要由视网膜细胞凋亡引起，表现为视网膜地图样萎缩。病程发展慢但不可逆。湿性的病理特征为脉络膜新生血管（choroid neovascularization，CNV）伴有大量渗出，病程发展快，但有效抑制脉络膜新生血管可在一定程度上改善视力。该病早期的病理变化为视网膜色素上皮（retinal pigment epithelial cells，RPE）功能受损，细胞外基质积聚导致Bruch膜增厚和玻璃膜疣形成。目前认为AMD的发病机制为氧化应激、炎症反应和免疫反应。在特定的致病因子方面，血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在促进湿性AMD的CNV形成上起关键作用。
干性AMD目前基本无特异治疗方法。湿性AMD治疗主要针对脉络膜新生血管。传统的疗法有激光光凝，光动力疗法，手术和放射。但疗效不佳。基因泰克公司2005年成功开发出二种抗VEGF抗体，Avastin和Lucentis后，湿性AMD治疗发生了很大的改观。Lucentis以AMD为适应症。Avastin是美国FDA批准用于直肠癌的药物，适应症并不包括AMD。但由于其结构与Lucentis相似并且价格便宜也在临床上广泛使用。这两种抗VEGF抗体球内注射可减缓相当部分患者的疾病进展及部分改善视力。抗VEGF一直是AMD眼药的开发的主要思路。在siRNA方面，可表达VEGF短发夹RNA（short hairpin RNA，shRNA）腺病毒载体可有效抑制VEGF诱导小鼠CNV。小鼠玻璃体腔注射后可有效地沉默高水平的VEGF，从而阻止CNV的形成（Cashman SM等人. IOVS, 2006;47:3496-3504）。然而近年来发现VEGF除了病理性地促进CNV的形成外，还有很强的针对非血管细胞的生理性功能。VEGF通过激活VEGF受体2对视网膜节细胞有直接保护作用（Nishijima K等人: Am J Pathol. 2007;171:53-67）。离体试验也发现VEGF可减少视网膜节细胞在氧化应激时的损伤。如加入Avastin，VEGF的这种保护作用消失（Brar等人: Mol Vis. 2010; 16:1848-53）。这些研究结果提示在临床上过度直接抑制VEGF可能造成的风险。
组织因子（Tissue factor，TF，又称促凝血酶原激酶、凝血因子III和CD142）属于二型细胞因子受体超家族，是凝结因子7 （clotting factor VII，FVII）和其活化成分（FVIIa）的受体。组织因子是一种跨膜单链糖蛋白，其由263个氨基酸残基的位于胞内的羧基端和23个氨基酸残基的跨膜区，以及胞内219个氨基酸残基的氨基端组成，其中胞内氨基端含有与FVII/FVIIa结合的区域（Chu AJ. Front. Biosci. 11, 256-271（2006））。组织因子在多个器官组织上表达，其中包括眼组织。炎症和氧化应激可刺激组织因子高表达（Cho等人: Lab Invest. 2010 Nov 1）。已知组织因子与多个AMD的病变的发生机制有关。其中包括细胞凋亡、炎症反应、新生血管和补体激活。Bora等用组织因子抗体有效地抑制了小鼠模型CNV的形成(Bora PS等人: PNAS. 2003;100:2679-84)。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗眼底新生血管相关性疾病的新途径，利用靶向TF基因的小核酸分子来抑制病理状态下TF基因的异常高表达，以达到抑制新生血管的形成，从而达到治疗眼底新生血管相关性疾病的目的。
为了达到上述目的，本发明提供了靶向于组织因子基因的小核酸在制备治疗眼底新生血管相关疾病的药物中的应用。所述的小核酸用作药物的活性成分，小核酸可以是调节TF基因表达的siRNA或微小RNA（microRNA，miRNA）。
在一个优选的实施方式中，所述的siRNA分子，其具有如下序列结构：
正义链：5’-GAGCCUCUGUAUGAGAACUNN-3’ （SEQ ID NO: 1）
反义链：5’-AGUUCUCAUACAGAGGCUCNN-3’ （SEQ ID NO: 2）
其中，N为胞嘧啶核苷C、鸟嘌呤核苷G、腺嘌呤核苷A、尿嘧啶核苷U；脱氧胞嘧啶核苷dC、脱氧鸟嘌呤核苷dG、脱氧腺嘌呤核苷dA或脱氧胸腺嘧啶核苷dT。
换句话说，该双链siRNA分子的主干序列为：
正义链：5’-GAGCCUCUGUAUGAGAACU-3’ （SEQ ID NO: 3）
反义链：5’-AGUUCUCAUACAGAGGCUC-3’ （SEQ ID NO: 4）。
在一个优选的实施方式中，上述序列中3’端的“NN”是两个脱氧胸腺嘧啶核苷dT。
所述的眼底新生血管相关疾病为新生血管异常增生相关疾病。
所述的新生血管异常增生相关疾病为年龄相关性黄斑变性和糖尿病视网膜病变中的至少一种。
本发明经筛选的靶向TF基因的小核酸分子可抑制病理状态下TF基因异常高表达，玻璃体腔注射后不仅可减少TF基因引起的细胞凋亡，从而防止AMD向干性方面发展；还可以阻断TF基因引起的CNV形成，从而防止湿性AMD的形成。靶向TF基因的小核酸的使用可避免对VEGF的过度直接抑制可能引起的副作用。因此靶向TF基因的小核酸可望治疗眼底新生血管相关性疾病。
附图说明
图1是提纯的不同实验组的细胞总RNA电泳检测图，实验组分别为：TF_s1转染组、TF_s2转染组、TF_s3转染组和正常组。
图2为实施例1中不同实验组TF基因的mRNA相对表达量柱形图，横坐标表示各处理实验组，纵坐标表示TF基因相对看家基因GAPDH的mRNA相对表达量。
图3为实施例2中不同实验组TF基因的mRNA相对表达量柱形图，横坐标表示各处理实验组，纵坐标表示TF基因相对看家基因GAPDH的mRNA相对表达量。
具体实施方式
为方便起见，本发明中提及的术语“小核酸”或“小核酸分子”，应当理解，它们表示的意思和范围相同。
本文中术语“组织因子”、“组织因子基因”或“TF基因”，应当理解，它们表示的意思和范围相同。
本发明中，术语“小核酸”是指具有基因调节功能的siRNA或miRNA。
本发明所述的眼底新生血管相关性疾病包括：年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变等。
因此，包含上述小核酸分子的制备治疗眼底新生血管相关性疾病的药物的剂型可以为多种形式，只要适合于相应疾病的给药、并且恰当地保持小核酸分子的活性。比如，对于注射用给药系统，剂型可以是冻干粉。
任选地，上述药物剂型中可以包含任何药学可接受的辅助剂，只要其适合于相应的给药体系、并且恰当地保持小核酸分子的活性。
比如，在临床使用中，对于眼科用药，可以将本发明的小核酸溶于不含有RNA酶的无菌水中，轻轻混匀后眼内玻璃体腔注射。
以下在人视网膜色素上皮细胞（ARPE-19）中，用靶向TF基因的siRNA分子，对本发明进行详细描述。应理解，下述实施例仅用于阐明本发明，并非是对本发明进行限制。
实施例 1
1 ARPE-19细胞培养
ARPE-19细胞在含10%FBS的DMEM/F12培养基（美国Invitrogen公司），37℃、5％CO2培养箱（美国Thermo公司）中培养。
2 siRNA设计与合成
设计靶向TF基因的siRNA序列。根据美国NCBI数据库中的TF基因序列（NCBI库号：NM_001993），用siRNA设计软件设计3对siRNA，并由百奥迈科生物技术有限公司合成，将正义链和对应的反义链退火成siRNA双链，转染前配置成浓度为20μM。
序列如下：
注：其中，dT为脱氧胸腺嘧啶核苷、U为尿嘧啶核苷、C为胞嘧啶核苷、G为鸟嘌呤核苷、A为腺嘌呤核苷，这些核苷通过磷酸二酯键连接。
3 siRNA转染ARPE-19细胞
细胞铺板并转染：将细胞按1×105/孔接种到96孔细胞培养板中，在无抗含10％FBS的DMEM/F12培养基中，37℃、5％CO2培养箱培养过夜。用细胞转染试剂LipofectaminTM2000（美国Invitrogen公司），按其说明书进行转染，转染的siRNA最终浓度为10nM/孔。
4 细胞RNA的提取
细胞转染48h后，收集细胞，用RNA提取试剂Beyzol（碧云天生物）提取RNA，按其说明书进行RNA提取，最后RNA沉淀用50μl无RNase水溶解，并取2μl进行1.5%琼脂糖凝胶电泳检测，如图1所示，结果表明提纯的细胞总RNA，其纯度和完整性较好，符合实验要求。
5 实时定量PCR检测siRNA的抑制作用
用基因特异性引物检测样本中TF基因mRNA的表达水平，同时扩增看家基因GAPDH作为内参对照。每个样本同时扩增TF基因和内参基因GAPDH，每个反应做3个平行。用SensiMix qPCR One-Step kit（美国BIOLINE公司）进行定量反应，建立如下反应体系：2μl RNA模板，12.5 μl的2×sense 1-step Master Mix，5’端引物（10μM）和3’端引物（10μM）各0.5μl，0.5μl的50×SYBR Green Solution，用无RNase的水补足体系至25μl。混合均匀后，置于iQ5多色实时定量PCR检测系统（美国Bio-Rad公司）反应。
检测TF基因mRNA的5’端引物为：CCGAACAGTTAACCGGAAGA，3’端引物为：TCAGTGGGGAGTTCTCCTTC。检测看家基因GAPDH的5’端引物为：TGCACCACCAACTGCTTAGC，3’端引物为：GGCATGGACTGTGGTCATGAG。所需引物均有百奥迈科生物技术有限公司合成。
反应条件：42℃反转录30min，95℃预变性5min，95℃变性20sec，58℃退火30sec，72℃延伸30sec，循环45次。并做溶解曲线反应：95℃/5min，58℃/5min，以0.5℃/5sec升温至95℃。
用2-ΔΔCt法分析实验结果，并作柱状图，如图2所示，结果表明TF_s2转染组的沉默TF基因的效率明显低于正常组，达到54%的沉默率。该siRNA靶点可以用来制备治疗眼底新生血管相关性疾病的药物。
通过上述实验方法，可以成功筛选到靶向TF基因的小核酸靶点，且筛选到的小核酸可以用来制备治疗眼底新生血管相关性疾病的药物，尤其是治疗AMD或糖尿病视网膜病变等疾病的药物。
实施例 2
1 ARPE-19细胞培养
ARPE-19细胞在含10%FBS的DMEM/F12培养基（美国Invitrogen公司），37℃、5％CO2培养箱（美国Thermo公司）中培养。
2 siRNA设计与合成
设计靶向TF基因的siRNA序列。根据美国NCBI数据库中的TF基因序列（NCBI库号：NM_001993），用siRNA设计软件设计3对siRNA，并由百奥迈科生物技术有限公司合成，将正义链和对应的反义链退火成siRNA双链，转染前配置成浓度为20μM。
3 siRNA转染ARPE-19细胞
细胞铺板并转染：将细胞按1×105/孔接种到96孔细胞培养板中，在无抗含10％FBS的DMEM/F12培养基中，37℃、5％CO2培养箱培养过夜。用细胞转染试剂LipofectaminTM2000（美国Invitrogen公司），按其说明书进行转染，转染的siRNA最终浓度为10nM/孔。
4 细胞RNA的提取
按照实施例1中的方法进行细胞RNA的提取。
5 实时定量PCR检测siRNA的抑制作用
用基因特异性引物检测样本中TF基因mRNA的表达水平，同时扩增看家基因GAPDH作为内参对照。每个样本同时扩增TF基因和内参基因GAPDH，每个反应做3个平行。用SensiMix qPCR One-Step kit（美国BIOLINE公司）进行定量反应，建立如下反应体系：2μl RNA模板，12.5 μl的2×sense 1-step Master Mix，1μl 的TF基因探针/引物混合液（美国ABI公司），用无RNase的水补足体系至25μl。混合均匀后，置于iQ5多色实时定量PCR检测系统（美国Bio-Rad公司）反应。
反应条件：42℃反转录30min，95℃预变性5min，95℃变性20sec，58℃退火30sec，72℃延伸30sec，循环45次。
用2-ΔΔCt法分析实验结果，并作柱状图，如图3所示，结果表明TF_s2转染组的沉默TF基因的效率明显低于正常组，达到50%的沉默率。该siRNA靶点可以用来制备治疗眼底新生血管相关性疾病的药物。
通过上述实验方法，可以成功筛选到靶向TF基因的小核酸靶点，且筛选到的小核酸可以用来制备治疗眼底新生血管相关性疾病的药物，尤其是治疗AMD或糖尿病视网膜病变等疾病的药物。
<110> 百奥迈科生物技术有限公司
<120> 靶向于组织因子基因的小核酸及其用途
<130> BIOMICS20110401
<140> BIOMICS20110401
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gagccucugu augagaacun n 21
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uauaaauuaa guccuugccdT dT 21
Claims (4)
1.靶向于组织因子基因的小核酸在制备治疗年龄相关性黄斑变性的药物中的应用，其特征在于，所述的小核酸为siRNA，其序列为：
正义链GGCAGCAUAUAAUUUAACUdTdT,
反义链AGUUAAAUUAUAUGCUGCCdTdT。
2.靶向于组织因子基因的小核酸在制备治疗年龄相关性黄斑变性的药物中的应用，其特征在于，所述的小核酸为siRNA，其序列为：
正义链GAGCCUCUGUAUGAGAACUdTdT，
反义链AGUUCUCAUACAGAGGCUCdTdT。
3.靶向于组织因子基因的小核酸在制备治疗年龄相关性黄斑变性的药物中的应用，其特征在于，所述的小核酸为siRNA，其序列为：
正义链GGCAAGGACUUAAUUUAUAdTdT，
反义链UAUAAAUUAAGUCCUUGCCdTdT。
4.如权利要求1-3中任一项所述的应用，其特征在于，所述的药物是眼科用药。
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