CN102727479B - 视黄酸及其衍生物在制备防治动脉粥样硬化药物中的应用 - Google Patents

视黄酸及其衍生物在制备防治动脉粥样硬化药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种视黄酸及其衍生化合物在预防防治动脉粥样硬化疾病药物的应用，通过给予视黄酸及其衍生化合物以及其制剂来抑制和阻断动脉粥样硬化的发作。本发明通过抑制AP-1活性，抑制成纤维细胞增殖活化，减少显微组织生成，从而延缓或阻止动脉粥样硬化发生发展，同时，本发明所使用的小分子药物易于获取，价格低廉，性质稳定，便于保存和运输。

Description

视黄酸及其衍生物在制备防治动脉粥样硬化药物中的应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及视黄酸及其衍生化合物在制备预防及治疗动脉粥样硬化为主要病理特征的疾病药物中的应用。
背景技术
动脉粥样硬化（AS）是一组称为动脉硬化的血管病中最常见、最重要的一种，是导致冠心病等心脑血管疾病的最主要的致病因素。近年来，动脉粥样硬化（AS）的发病率在我国有明显增加的趋势。据尸检结果，在40～49岁的人群中，冠状动脉和主动脉粥样硬化病变的检出率分别为58.36％和88.31％，并随着年龄的增长而逐渐增加。AS的发生与内皮功能障碍密切相关，多种细胞因子和细胞凋亡影响AS的进程。目前主要的治疗手段是使用血管生成抑制剂和降脂药物，虽然介入治疗可以使血管再通，但是再狭窄仍然是目前无法解决的医学难题，尤其是远期疗效并无明显优势。转录因子AP-1是粥样硬化过程中起重要作用的调控因素，其主要作用在于促进动脉硬化部位的组织纤维组织增生，加速动脉狭窄和硬化斑块的生长过程。发明人在相关研究中发现，视磺酸及其衍生物可以通过特异性抑制AP-1的活性，抑制动脉粥样硬化的发生和发展，是极有发展前景的一类可用于治疗动脉粥样硬化的药物候选分子。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可以通过抑制AP-1活性，抑制成纤维细胞增殖活化，减少显微组织生成，从而延缓或阻止动脉粥样硬化发生发展的小分子药物候选分子视黄酸及其衍生物在制备防治动脉粥样硬化药物中的应用。
本发明的具有下述结构式（Ⅰ）的视黄酸及其衍生物在制备防治动脉粥样硬化药物中的应用，
Figure BDA00001767801800021
其中，R1为COOH或COH或CH2OH；R2,R4,R5,R6,R8,R9各自为H或C1-C6烷烃基；R3,R7各自为H或C1-C6烷烃基或芳香基或卤素或硝基或烷氧基。此时结构式（Ⅰ）所示结构包括但不限于如下化合物：
Figure BDA00001767801800022
化合物1：9-(2,6,6-三甲基环己烯)-2,4,6,8-全反式壬四烯酸
Figure BDA00001767801800023
化合物3：9-(2,6,6-三甲基环己烯)-2,4,6,8-全反式壬四烯醛
化合物5：9-(2,6,6-三甲基环己烯)-2,4,6,8-全反式壬四烯醇
Figure BDA00001767801800025
化合物7：8-乙基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767801800026
化合物9：2-甲基-5-乙基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767801800027
化合物11：6-乙基-9-甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
化合物13：7-乙基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767801800032
化合物15：7-对甲基苯基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767801800033
化合物17：7-溴-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767801800034
化合物19：7-硝基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767801800035
化合物21：3-丙基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767801800036
化合物23：3-对甲基苯基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767801800037
化合物25：3-氯-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767801800041
化合物27：3-硝基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767801800042
化合物29：7-(2,4-二甲基苯基)-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767801800043
化合物31：7-(2,6-二甲基苯基)-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767801800044
化合物33：7-(2,4,6-三甲基苯基)-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767801800045
化合物35：3-甲基-7-对甲基苯基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
化合物37：3-硝基-7-对甲基苯基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767801800051
化合物39：3-溴-7-对甲基苯基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767801800052
化合物41：3,7-二对甲基苯基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767801800053
化合物43：3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
Figure BDA00001767801800054
化合物45：3-甲氧基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
化合物46：7-甲氧基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸
所述R1优选为COOH；所述芳香基优选为未取代或烷基取代的苯基。
所述烷基取代苯基优选为单或多取代甲基苯基包括对甲基苯基或2-甲基苯基或2,4-二甲基苯基或2,6-二甲基苯基或2,4,6-三甲基苯基等。
结构式（Ⅰ）中，可优选当R1为COOH；R2,R4,R5,R6,R8,R9均为H；R3为H或C1-C6烷烃基，R7为H或C1-C6烷烃基或未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基。
结构式（Ⅰ）中，也可优选当R1-COOH；R2,R4,R5,R6,R7,R8,R9均为H；R3为未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基。
结构式（Ⅰ）中，也可优选当R1为COOH；R2,R4,R5,R6,R8,R9均为H；R3为未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基，R7为未取代或烷基取代苯基。
所述烷基取代苯基优选为单或多取代甲基苯基包括对甲基苯基或2-甲基苯基或2,4-二甲基苯基或2,6-二甲基苯基或2,4,6-三甲基苯基等，最优选的烷基取代苯基为对甲基苯基。
本发明的具有下述结构式（II）的视黄酸衍生物在制备防治动脉粥样硬化药物中的应用，
Figure BDA00001767801800061
其中，R1’为COOH或COH或CH2OH；R2’,R4',R5’,R6',R8',R9'各自为H或C1-C6烷烃基；R3’,R7'各自为H或C1-C6烷烃基或芳香基或卤素或硝基或烷氧基，此时结构式（II）所示结构包括但不限于如下化合物：
Figure BDA00001767801800062
化合物2：(2E,4E,6E,8E)-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767801800063
化合物4：(2E,4E,6E,8E)-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬醛
Figure BDA00001767801800064
化合物6：(2E,4E,6E,8E)-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬醇
Figure BDA00001767801800071
化合物8：(2E,4E,6E,8E)-8-乙基-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
化合物10：(2E,4E,6E,8E)-2-甲基-5-乙基-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767801800073
化合物12：(2E,4E,6E,8E)-9-甲基-6-乙基-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767801800074
化合物14：(2E,4E,6E,8E)-7-乙基-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
化合物16：(2E,4E,6E,8E)-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-7-对甲苯基-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767801800081
化合物18：(2E,4E,6E,8E)-7-溴-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767801800082
化合物20：(2E,4E,6E,8E)-7-硝基-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
化合物22：(2E,4E,6E,8E)-3-丙基-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
化合物24：(2E,4E,6E,8E)-9-（2,3,3,6,6-五甲基-环己烯-1-基）-3-对甲苯基-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767801800085
化合物26：(2E,4E,6E,8E)-3-氯-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767801800091
化合物28：(2E,4E,6E,8E)-3-硝基-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
化合物30：(2E,4E,6E,8E)-7-（2,4-二甲苯基）-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767801800093
化合物32：(2E,4E,6E,8E)-7-（2,6-二甲苯基）-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
化合物34：(2E,4E,6E,8E)-7-（2,4,6-三甲苯基）-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767801800101
化合物36：(2E,4E,6E,8E)-3-甲基-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-7-对甲苯基-2,4,6,8-四烯壬酸
化合物38：(2E,4E,6E,8E)-3-硝基-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-7-对甲苯基-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767801800103
化合物40：(2E,4E,6E,8E)-3-溴-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-7-对甲苯基-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767801800104
化合物42：(2E,4E,6E,8E)-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-3,7-二对甲苯基-2,4,6,8-四烯壬酸
Figure BDA00001767801800111
化合物44：(2E,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘基-2-基)-2,4,6,8-四烯壬酸
所述R1’优选为COOH；所述芳香基优选为未取代或烷基取代的苯基；
所述烷基取代苯基优选为单或多取代甲基苯基包括对甲基苯基或2-甲基苯基或2,4-二甲基苯基或2,6-二甲基苯基或2,4,6-三甲基苯基等。
结构式（II）中，优选的，当R1’为COOH；R2',R4',R5',R6',R8',R9'均为H；R3’为H或C1-C6烷烃基，R7'为H或C1-C6烷烃基或未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基。
结构式（II）中，也可优选当R1’为COOH；R2',R4',R5',R6',R7',R8',R9'均为H；R3’为未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基。
结构式（II）中，也可优选R1’为COOH；R2',R4',R5’,R6',R8',R9'均为H；R3’为H或C1-C6烷烃基或未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基，R7'为未取代或烷基取代苯基。
所述烷基取代苯基优选为单或多取代甲基苯基包括对甲基苯基或2-甲基苯基或2,4-二甲基苯基或2,6-二甲基苯基或2,4,6-三甲基苯基等，最优选的烷基取代苯基为对甲基苯基。
本发明的视黄酸及其衍生物可按照常规药物制剂的方法制成药学上可接受的各种剂型，然后按照药物剂型采用不同的给药方式。
本发明所述的化合物结构参考文献（Nature,372:107-110,1994.）报道，可由专业的化合物合成服务机构提供，本发明使用的化合物来自上海药明康德新药开发有限公司。
本发明的视黄酸及其衍生化合物可以通过口腔，静脉，鼻腔，直肠或其他任何可以输送有效剂量的活性物质的方式给药。合适的剂量是那些能得到所需要的最终量的剂量。而防治不同的疾病也可能需要不同的剂量。
具有常规技术的研究人员将能够确定本项发明所提供的试剂的最有效的给药剂量和时间考虑给药方式，药物代谢，以及其他一些药代动力学参数例如药物分布，清除率等。
活性的试剂可以通过一个药物载体或者稀释液给药。这项发明所提供的试剂还可以和其他试剂例如化疗或者免疫激活药物或者防治药物联合给药。对这项发明适用的药物载体或者稀释液的实例包括任何溶有水溶性有机载体的生理缓冲液，例如环糊精磷酸盐缓冲液以及pH7.0到7.4的含有合适的水溶性有机载体其它缓冲液。合适的水溶性有机载体包括但是不限于环糊精，玉米油，DMSO，胶囊等。
本发明通过体内对动脉粥样硬化模型进行例证。此处的动物包括但是不限于：小鼠，大鼠，驯养动物包括但是不限于猫，狗，以及其它一些动物例如但是不限于牛，羊，猪，马，灵长类动物例如但是不限于猴子和人。兔动脉粥样硬化模型的体内检测是被广泛认可和接受的体内药物活性检测的模型，同时也可以为其它生物例如人，但是不仅限于人提供参考。
本发明的视黄酸及其衍生化合物在防治动脉粥样硬化药物中的应用，单一的化合物视黄酸及其衍生化合物的一种的使用能够防治动脉粥样硬化，那么显然，上述化合物的各种形式的混配亦能够达到一定的治疗效果。
本发明提供了一种视黄酸及其衍生化合物在制备预防防治动脉粥样硬化疾病药物中的应用，通过给予视黄酸及其衍生化合物以及其制剂来抑制和阻断动脉粥样硬化的发作。同时，本发明所使用的小分子药物易于获取，价格低廉，性质稳定，便于保存和运输。
具体实施方式
下面的例子用以解释本发明，但是该相关技术领域的技术人员应当理解，其并不应被视作对本发明实质精神的限制。
【动物实验例】
（视黄酸及其衍生化合物的口服液体制剂对高脂诱导的动脉粥样硬化模型的治疗）
1、分组及造模方法：
将上述化合物用玉米油溶解配成的2.0mg/ml的化合物口服溶液备用。
取健康新西兰大白兔384只，雌雄各半，体重2.0kg±20g，将动物随机分成48组，每组8只，分笼饲养（饲养环境温度保持在26℃，室内湿度控制在70%左右，自动通风器保持室内通风），即正常对照组，动脉粥样硬化模型组、分别用上述化合物治疗的治疗组。观察各组动物毛色、眼神、进食、活动、粪便，每周记录一次体重；适应性喂养1周后，正常对照组继续以基础饲料喂养，动脉粥样硬化模型组和和各治疗试验组按照朱愉的方法造模：予以高脂饲料喂饲，配方为：基础饲料80%、蛋黄粉15%、食用猪油5%、胆固醇每只每天1克，每日进食100-120克，自由饮水，喂养3周，将饲料中的胆固醇减去，再喂养5周。
给药结束后禁食不禁水16h，用气栓法处死动物，取含斑块的新鲜腹主动脉标本，用10%的多聚甲醛固定组织。
（1）AS斑块面积：在病变明显处取腹主动脉3cm，在背侧面纵行切开，平铺在滤纸上，用10%甲醛溶液固定10分钟，用苏丹Ⅲ染色，粥样斑块被染成猩红色，用透明方格纸（1mm×1mm）测量每条动脉的AS斑块面积，计算出斑块面积占血管面积的百分比。
（2）内膜厚度、中膜厚度以及内膜/中膜厚度比：在病变明显处取材，标本用35%的磷酸钠甲醛溶液冲洗固定，处置、浸泡后用石蜡包埋。按3~4μm的厚度进行切割，切片用HE染色，用HPIAS1000电脑图形分析系统对内膜厚度、中膜厚度以及内膜/中膜厚度比。
表1：视黄酸及其衍生物水溶性制剂对AS兔主动脉斑块面积的影响（n=8）
  组别  主动脉斑块面积（mm2）   主动脉总面积(mm2)   比值(%)
  正常组  0   129.12±3.23   0
  模型组  32.35±1.67   133.10±3.16   0.24±0.018
  化合物1治疗组  13.87±1.78   137.63±5.66   0.12±0.024
  化合物2治疗组  15.22±0.21   139.56±1.99   0.09±0.012
  化合物3治疗组  15.62±2.84   136.11±1.61   0.11±0.015
  化合物4治疗组  14.09±3.28   138.04±0.76   0.12±0.011
  化合物5治疗组  16.63±1.57   133.63±3.58   0.09±0.023
  化合物6治疗组  14.09±0.13   137.43±3.74   0.10±0.022
  化合物7治疗组  15.64±2.15   131.07±5.36   0.11±0.024
  化合物8治疗组  13.52±0.34   138.12±4.34   0.11±0.015
  化合物9治疗组  16.08±3.04   130.76±2.98   0.09±0.012
  化合物10治疗组  16.52±1.45   130.38±6.27   0.11±0.018
  化合物11治疗组  14.91±2.44   137.42±1.65   0.10±0.017
  化合物12治疗组  14.52±1.37   134.46±5.82   0.09±0.023
  化合物13治疗组  16.02±0.06   138.96±0.28   0.10±0.022
  化合物14治疗组  15.17±2.21   133.52±5.01   0.09±0.011
  化合物15治疗组  13.42±0.27   136.01±4.23   0.09±0.023
  化合物16治疗组  16.07±2.33   131.36±5.85   0.09±0.012
  化合物17治疗组  14.12±0.24   136.14±0.62   0.11±0.024
  化合物18治疗组  15.73±2.26   130.46±3.76   0.11±0.026
  化合物19治疗组  15.24±2.42   135.53±0.62   0.10±0.012
  化合物20治疗组  14.46±2.24   131.39±0.67   0.11±0.017
  化合物21治疗组  14.03±1.39   133.56±4.06   0.11±0.015
  化合物22治疗组  14.62±2.92   137.19±3.18   0.09±0.015
  化合物23治疗组  13.57±2.53   137.47±3.59   0.09±0.019
  化合物24治疗组  16.02±0.56   137.99±0.34   0.09±0.022
  化合物25治疗组  14.94±0.12   132.91±0.59   0.11±0.016
  化合物26治疗组  15.16±1.51   139.82±1.74   0.11±0.026
  化合物27治疗组  16.55±0.78   136.03±5.44   0.10±0.017
  化合物28治疗组   14.49±1.68   138.63±0.82   0.11±0.025
  化合物29治疗组   15.12±0.19   139.58±5.86   0.11±0.024
  化合物30治疗组   14.26±3.39   131.15±5.23   0.12±0.014
  化合物31治疗组   13.42±2.76   136.32±2.94   0.12±0.017
  化合物32治疗组   13.45±1.65   130.06±2.73   0.12±0.025
  化合物33治疗组   14.64±2.17   133.34±1.38   0.11±0.026
  化合物34治疗组   13.73±3.24   137.61±0.31   0.11±0.011
  化合物35治疗组   13.46±2.07   137.01±2.27   0.11±0.015
  化合物36治疗组   14.73±1.76   132.99±6.55   0.10±0.022
  化合物37治疗组   13.24±0.07   138.52±2.23   0.12±0.015
  化合物38治疗组   14.69±2.43   136.37±1.48   0.12±0.014
  化合物39治疗组   13.54±2.12   131.31±3.73   0.11±0.013
  化合物40治疗组   13.44±2.68   135.59±0.01   0.11±0.015
  化合物41治疗组   13.35±0.05   138.19±0.51   0.11±0.016
  化合物42治疗组   15.18±2.46   133.83±1.03   0.10±0.011
  化合物43治疗组   15.76±1.23   139.65±6.57   0.10±0.017
  化合物44治疗组   14.61±2.42   134.39±4.45   0.11±0.018
  化合物45治疗组   13.32±1.32   132.25±3.62   0.11±0.011
  化合物46治疗组   14.72±2.21   133.351±2.35   0.10±0.015
数据均以平均值±标准差的形式加以显示，显著性差异通过ANOVA检验加以确定。当P≤0.01时，视为具有显著性差异。实验表明，视黄酸及其衍生物对斑块有一定影响，差异具有显著性（P≤0.01），说明使用视黄酸及其衍生物具有明显的抗AS作用。
表2：视黄酸及其衍生物水溶性制剂对AS兔内膜厚度和中膜厚度的影响（n=8）
 组别   内膜厚度(μm)   中膜厚度(μm)   内膜/中膜厚度比(%)
 正常组   111.46±18.72   358.75±19.72   31.06±3.25
 模型组   253.63±20.52   369.24±15.63   57.39±3.43
 化合物1治疗组   158.27±12.32   366.65±14.71   26.45±2.98
 化合物2治疗组   153.19±11.02   361.92±9.04   29.01±6.97
 化合物3治疗组   153.43±13.05   362.89±17.75   26.92±2.15
 化合物4治疗组   156.75±12.32   356.07±12.98   24.52±4.23
 化合物5治疗组   151.42±8.81   354.49±12.07   29.03±4.34
  化合物6治疗组   147.46±8.05   362.91±13.39   27.13±3.96
  化合物7治疗组   149.75±13.35   361.55±16.39   26.51±2.54
  化合物8治疗组   147.03±10.72   353.57±17.77   28.79±2.72
  化合物9治疗组   146.18±10.95   356.41±16.23   26.96±4.97
  化合物10治疗组   148.28±9.52   350.44±12.87   26.92±4.29
  化合物11治疗组   159.31±11.88   358.08±12.59   25.34±4.98
  化合物12治疗组   155.19±11.42   360.93±11.88   24.23±4.93
  化合物13治疗组   147.86±13.19   367.41±13.55   24.71±2.06
  化合物14治疗组   155.74±9.28   366.99±9.89   28.67±3.83
  化合物15治疗组   148.19±11.87   356.88±11.73   25.44±4.59
  化合物16治疗组   148.32±8.56   363.25±17.27   29.36±6.77
  化合物17治疗组   158.53±9.05   361.31±16.06   24.72±2.66
  化合物18治疗组   159.58±11.61   366.84±9.69   24.76±6.76
  化合物19治疗组   155.69±13.62   360.48±12.76   24.31±2.06
  化合物20治疗组   154.38±12.53   360.99±17.35   24.13±5.84
  化合物21治疗组   147.27±12.36   359.16±12.27   25.53±5.65
  化合物22治疗组   158.01±12.96   353.82±16.38   28.18±5.46
  化合物23治疗组   157.17±10.64   359.21±12.53   28.36±4.45
  化合物24治疗组   153.99±11.18   366.52±14.25   28.39±3.53
  化合物25治疗组   145.57±12.77   364.33±9.96   28.97±2.56
  化合物26治疗组   149.72±11.21   353.72±9.82   26.92±6.53
  化合物27治疗组   147.21±9.26   357.26±12.56   26.72±3.17
  化合物28治疗组   154.13±11.77   354.89±9.73   24.27±2.28
  化合物29治疗组   158.31±8.52   367.28±16.79   25.52±2.45
  化合物30治疗组   151.62±13.78   367.16±12.63   26.04±3.34
  化合物31治疗组   152.26±10.13   365.72±14.93   28.09±3.78
  化合物32治疗组   156.91±10.43   351.39±14.58   28.27±4.97
  化合物33治疗组   147.93±9.67   365.02±11.84   26.15±6.25
  化合物34治疗组   159.79±11.66   358.61±17.63   26.95±6.16
  化合物35治疗组   158.32±11.14   352.42±14.64   24.03±3.41
  化合物36治疗组   154.32±12.29   350.42±13.66   25.34±2.42
  化合物37治疗组   155.47±8.43   367.22±10.99   24.08±5.11
  化合物38治疗组   155.43±10.27   350.54±12.65   29.49±3.49
  化合物39治疗组   159.44±13.38   354.39±10.55   27.27±5.74
  化合物40治疗组   151.68±9.54   352.15±10.31   28.01±3.98
  化合物41治疗组   157.72±10.53   352.42±12.94   26.79±3.09
  化合物42治疗组   152.98±12.97   360.52±11.82   25.02±3.15
  化合物43治疗组   150.99±10.84   351.99±15.36   28.35±6.51
  化合物44治疗组   148.82±8.46   360.05±12.34   25.45±3.62
  化合物45治疗组   152.57±7.86   365.23±13.31   26.43±4.42
  化合物46治疗组   155.85±7.43   354.13±10.36   27.32±5.65
注：表2中数值为目镜测微器中格数，1格约等于1.0695μm
数据均以平均值±标准差的形式加以显示，显著性差异通过ANOVA检验加以确定。当P≤0.01时，视为具有显著性差异。模型组内膜厚度和正常组对比，明显增厚（P≤0.01）；干预治疗后，内膜厚度明显变薄，和模型组比，差异显著（P≤0.01），说明视黄酸及其衍生物具有明显的抗AS作用。

Claims (2)

1.具有下述结构式（II）的视黄酸衍生物在制备防治动脉粥样硬化药物中的应用，
其中， R1’为COOH；R2’, R4’, R5’, R6’, R8’, R9’均为H；R3’为H或C1-C6烷烃基或未取代苯基或烷基取代苯基或卤素或硝基或烷氧基，R7’为未取代或烷基取代苯基。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述视黄酸衍生物按照常规药物制剂的方法制成药学上可接受的剂型。
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