CN102716486A - 一种缓释抗癌药物组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种缓释抗癌药物组合物及其应用，由以下重量百分比的原料组成：抗癌有效成分70%～99.9%、缓释辅料0.1%～30%；其中，抗癌有效成分的分子结构中同时含有能释放一氧化氮和硫化氢的官能团；缓释辅料为聚乳酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙酯共聚物或聚苯丙生中的任意一种或几种的组合。本发明的缓释抗癌药物组合物，对10种癌细胞的增殖抑制能力为阿司匹林的90000倍左右，且毒性相当小，药效作用时间能达到13小时。
Description
技术领域
本发明涉及一种缓释抗癌药物组合物及其应用，尤其涉及一种能释放一氧化氮和硫化氢的非甾体类抗炎药物与缓释辅料的组合药物及其应用。
背景技术
非甾体类抗炎药物（NSAID）临床应用已有一个多世纪,其中阿司匹林、布洛芬、奈普生等均是缓解疼痛、炎症及发热有效而常用的药物。近年来许多学者通过流行病学调查、动物实验和体外实验发现NSAID对多种肿瘤细胞的增殖具有抑制作用。尽管如此，几乎无一种NSAID是安全的，主要毒性反应除胃肠道和肾脏方面外，尚有中枢神经系统、血液系统、皮肤和肝脏等副作用。
随着研究工作的逐步深入，出现了释放一氧化氮的非甾体类抗炎药（NO-NSAID），这类药物是通过将能释放一氧化氮的官能团偶联到非甾体类抗炎药上而得到，降低了胃部毒性，目前已有人体和动物实验显示释放一氧化氮的非甾体类抗炎药确实比传统的非甾体类抗炎药物对胃肠更加安全（Fiorucci,S.;Santucci,L.;Gresele,P.;Faccino,R.M.;Del Soldato,P.;Morelli,A.Gastrointestinal safety of NO-aspirin(NCX-4016)inhealthy human volunteers:a proof of concept endoscopic study.Gastroenterology 2003,124(3),600-7.）。该类药物除了具有在炎症治疗方面有作用外，在癌症、阿尔茨海默病和糖尿病的治疗中也有疗效。
另外，科学家近来也开发出另一种能够释放硫化氢的非甾体类抗炎药物（H2S-NSAID），它有抗炎症性质而且不对胃部带来伤害（Chattopadhyay,M.;Kodela,R.;Nath,N.;Street,C.A.;Velazquez,C.A.;Bor ing,D.;Kashfi,K.Hydrogen sulfide-releasing aspirin modulates xenobioticmetabolizing enzymes in vitro and in vivo.Biochem.Pharmacol.2011,DOI:10.1016/j.bcp.2011.12.020.）。
尽管如此，释放一氧化氮的非甾体类抗炎药和释放硫化氢的非甾体类抗炎药都存在着各自的一些不足，限制它们的在药物上的应用。例如，许多释放硫化氢的非甾体类抗炎药在细胞增殖抑制中的半数抑制浓度相对较高，一些释放一氧化氮的非甾体类抗炎药在使用过程中会形成甲基醌中间体从而影响一氧化氮的生物活性（Hulsman,N.;Medema,J.P.;Bos,C.;Jongejan,A.;Leurs,R.;Smit,M.J.;de Esch,I.J.;Ri chel,D.;Wijtmans,M.Chemical insights in the concept of hybrid drugs:the antitumor effectof nitric oxidedonating aspirin involves a quinone methide but notnitric oxide nor aspirin.J.Med.Chem.2007,50(10),2424-31.）。
此外，这些副作用的发生常与剂量有关。因此，找到更好的NSAID和控制NSAID的释放剂量已经成为目前的研究热点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种药效作用持续时间长的缓释抗癌药物组合物及其应用。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种缓释抗癌药物组合物，由以下重量百分比的原料组成：抗癌有效成分70%～99.9%、缓释辅料0.1%～30%；其中，
抗癌有效成分的分子结构中同时含有能释放一氧化氮和硫化氢的官能团；
缓释辅料为聚乳酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙酯共聚物或聚苯丙生中的任意一种或几种的组合。
本发明的有益效果是：抗癌有效成分的分子结构中同时含有能释放一氧化氮和硫化氢的官能团，其中的一氧化氮和硫化氢都是有着重要生理意义的气体，将可以释放这两种化合物的官能团偶联到同一个非甾体类抗炎药中，也就是一氧化氮硫化氢供体非甾体类抗炎药（NOSH-NSAID），得到比单独释放一氧化氮或单独释放硫化氢的非甾体类抗炎药当中任何一种都更有效的抗癌药。
本发明所述的缓释抗癌药物组合物对10种癌细胞的增殖抑制能力为阿司匹林的90000倍左右，且毒性相当小，药效作用时间能达到13小时。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，所述抗癌有效成分为以下结构的任意一种或几种的组合：
其中，R1为H、Br或Cl，R2为H或OCF3；a为0或1，b为2～6；X为C或N。
本发明组合物可使用本领域已知的常规方法生产或制备本发明的药物组合物。
本发明组合物可以使用医药领域可以使用的载体或赋形剂制成注射剂。
本发明组合物可以制成透皮吸收制剂，如贴剂、涂抹剂、凝胶剂、软膏剂等。
本发明组合物可配制成适于口服给药的溶液剂、散剂、片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂等。
本发明解决上述技术问题的另一技术方案如下：一种缓释抗癌药物组合物的应用，所述缓释抗癌药物组合物可应用于解热、镇痛、消炎、抗风湿、抗血栓等；也可应用于治疗感冒、发热、血性心脏病、心绞痛、治疗关节炎、风湿病等；还可应用于抑制血小板聚集，预防和治疗缺血性心脏病、心绞痛、心肺梗塞、脑血栓形成，预防肿瘤复发等。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
实施例1缓释抗癌药物组合物A的合成
如上述反应式（Ⅰ）所示，将12.2克化合物1与20.0克化合物2分别加入到500毫升二氯甲烷中，然后再加入0.8克4-二甲氨基吡啶（以下简称DMAP），在室温下搅拌反应6小时后旋干溶剂，通过柱层析提纯，得到22.4克化合物3。将13.5克化合物3溶解到300毫升二氯甲烷中，加入20.0克硝酸银，在室温下搅拌12小时后，加水萃取，收集有机相旋干得到12.5克化合物4。将12.5克化合物4溶解于300毫升丙酮中，加入2.0克高锰酸钾，在室温下搅拌反应3小时，加水萃取，收集有机相，加入50克活性炭后剧烈搅拌5分钟，静置3小时后过滤，将滤液旋干，通过柱层析提纯得到12.4克化合物5。将6.8克化合物5与6.0克化合物6分别加入到250毫升二氯甲烷中，然后再加入0.3克DMAP，在室温下搅拌反应6小时后旋干溶剂，通过柱层析提纯，得到11.3克化合物7。
将分子量为12000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物与以上所述的化合物7以质量比1∶9混合得到缓蚀抗癌药物组合物A。
实施例2缓释抗癌药物组合物B的合成
如上述反应式（Ⅱ）所示，将6.8克化合物5与5.0克化合物8分别加入到250毫升二氯甲烷中，然后再加入0.3克DMAP，在室温下搅拌反应6小时后旋干溶剂，通过柱层析提纯，得到9.4克化合物9。
将分子量为25000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物与以上所述的化合物7以质量比1∶9混合得到缓蚀抗癌药物组合物B。
实施例3缓释抗癌药物组合物C的合成
如上述反应式（Ⅲ）所示，将12.2克化合物1、11.0克化合物10和15.0克化合物11分别加入到500毫升二氯甲烷中，然后再加入0.8克DMAP，在室温下搅拌反应6小时后旋干溶剂，通过柱层析提纯，得到30.5克化合物12。将17.0克化合物12溶解于500毫升丙酮中，加入2.0克高锰酸钾，在室温下搅拌反应3小时，加水萃取，收集有机相，加入50克活性炭后剧烈搅拌5分钟，静置3小时后过滤，将滤液旋干，通过柱层析提纯得到16.8克化合物13。将8.9克化合物5与6.0克化合物6分别加入到250毫升二氯甲烷中，然后再加入0.3克DMAP，在室温下搅拌反应6小时后旋干溶剂，通过柱层析提纯，得到10.7克化合物14。
将分子量为8000的乙烯乙酸乙烯酯共聚物与以上所述的化合物14以质量比1∶9混合得到缓蚀抗癌药物组合物C。
实施例4缓释抗癌药物组合物D的合成
如上述反应式（Ⅳ）所示，将12.2克化合物1溶解在500毫升二氯甲烷中，加入10毫升吡啶，用冰浴冷却到0度，缓慢加入20毫升氯乙酰后自然升温到室温，搅拌反应2小时。加入100毫升稀盐酸，用二氯甲烷萃取，收集有机相，干燥，旋干得到16.2克化合物15。将16.2克化合物15和15.0克化合物11分别加入到500毫升二氯甲烷中，然后再加入0.8克DMAP，在室温下搅拌反应6h后旋干溶剂，通过柱层析提纯，得到29.7克化合物16。将29.7克化合物16溶解于500毫升四氢呋喃中，加入3.0克碳酸钾，在室温下搅拌反应1小时，加水萃取，收集有机相，旋干，通过柱层析提纯得到22.4克化合物17。将12.8克化合物17与10.0克化合物18分别加入到250毫升二氯甲烷中，然后再加入0.3克DMAP，在室温下搅拌反应6小时后旋干溶剂，通过柱层析提纯，得到20.7克化合物19。
将分子量为22000的对羧苯基丙烷∶癸二酸重量比为1∶9的共聚物与以上所述的化合物19以质量比1∶9混合得到缓蚀抗癌药物组合物D。
实施例5本发明药物对宫颈癌14（U14）细胞株的增殖抑制实验
宫颈癌14（U14）细胞株在含10%小牛血清RPMI-1640培养基中配成50000个/毫升的细胞悬液，接种在96孔培养板中，每孔接种200微升，在37℃和5％CO2的条件下培养24小时。往孔内加入不同浓度的实施例1至4所述的药物组合物和阿司匹林，每组设3～5平行孔，在37℃和5％CO2的条件下培养24小时。
弃去上清液，每孔加入200微升新鲜配制的含0.2毫克/毫升MTT的无血清培养基，37℃继续培养4小时。小心弃上清液，并加入200微升二甲基亚砜，用微型超声振荡器混匀后，在酶标仪上以试验波长为570纳米，参比波长为450纳米测定光密度值，进而计算肿瘤细胞生长抑制率。以同一样品的不同浓度对肿瘤细胞生长抑制率作图可得到剂量反应曲线，从中求出样品的半数杀伤浓度IC50。
实施例1-4所述的药物组合物和阿司匹林的IC50值分别为：34±3nM，6200±320nM，77±5nM，280±25nM，大于5000000nM。
实施例6本发明药物对肝癌SMMC-7721细胞株的增殖抑制实验
肝癌SMMC-7721细胞株在含10%小牛血清RPMI-1640培养基中配成50000个/毫升的细胞悬液，接种在96孔培养板中，每孔接种200微升，在37℃和5％CO2的条件下培养24小时。往孔内加入不同浓度的实施例1至4所述的药物组合物和阿司匹林，每组设3～5平行孔，在37℃和5％CO2的条件下培养12小时。
弃去上清液，每孔加入200微升新鲜配制的含0.2毫克/毫升MTT的无血清培养基，37℃继续培养4小时。小心弃上清液，并加入200微升二甲基亚砜，用微型超声振荡器混匀后，在酶标仪上以试验波长为570纳米，参比波长为450纳米测定光密度值，进而计算肿瘤细胞生长抑制率。以同一样品的不同浓度对肿瘤细胞生长抑制率作图可得到剂量反应曲线，从中求出样品的半数杀伤浓度IC50。
实施例1-4所述的药物组合物和阿司匹林的IC50值分别为：50±3nM，8100±350nM，97±5nM，340±30nM，大于5000000nM。
实施例7本发明药物对胃癌SGC-7901细胞株的增殖抑制实验
胃癌SGC-7901细胞株在含10%小牛血清RPMI-l 640培养基中配成50000个/毫升的细胞悬液，接种在96孔培养板中，每孔接种200微升，在37℃和5％CO2的条件下培养24小时。往孔内加入不同浓度的实施例1至4所述的药物组合物和阿司匹林，每组设3～5平行孔，在37℃和5％CO2的条件下培养12小时。
弃去上清液，每孔加入200微升新鲜配制的含0.2毫克/毫升MTT的无血清培养基，37℃继续培养4小时。小心弃上清液，并加入200微升二甲基亚砜，用微型超声振荡器混匀后，在酶标仪上以试验波长为570纳米，参比波长为450纳米测定光密度值，进而计算肿瘤细胞生长抑制率。以同一样品的不同浓度对肿瘤细胞生长抑制率作图可得到剂量反应曲线，从中求出样品的半数杀伤浓度IC50。
实施例1-4所述的药物组合物和阿司匹林的IC50值分别为：63±5nM，6800±310nM，120±9nM，290±20nM，大于5000000nM。
实施例8本发明药物对血癌HL-60细胞株的增殖抑制实验
血癌HL-60细胞株在含10%小牛血清RPMI-1640培养基中配成50000个/毫升的细胞悬液，接种在96孔培养板中，每孔接种200微升，在37℃和5％CO2的条件下培养24小时。往孔内加入不同浓度的实施例1至4所述的药物组合物和阿司匹林，每组设3～5平行孔，在37℃和5％CO2的条件下培养12小时。
弃去上清液，每孔加入200微升新鲜配制的含0.2毫克/毫升MTT的无血清培养基，37℃继续培养4小时。小心弃上清液，并加入200微升二甲基亚砜，用微型超声振荡器混匀后，在酶标仪上以试验波长为570纳米，参比波长为450纳米测定光密度值，进而计算肿瘤细胞生长抑制率。以同一样品的不同浓度对肿瘤细胞生长抑制率作图可得到剂量反应曲线，从中求出样品的半数杀伤浓度IC50。
实施例1-4所述的药物组合物和阿司匹林的IC50值分别为：46±4nM，7500±290nM，86±7nM，390±27nM，大于5000000nM。
实施例9本发明药物对胆囊癌GBC-SD细胞株的增殖抑制实验
胆囊癌GBC-SD细胞株在含10%小牛血清RPMI-1640培养基中配成50000个/毫升的细胞悬液，接种在96孔培养板中，每孔接种200微升，在37℃和5％CO2的条件下培养24小时。往孔内加入不同浓度的实施例1-4所述的药物组合物和阿司匹林，每组设3～5平行孔，在37℃和5％CO2的条件下培养12小时。
弃去上清液，每孔加入200微升新鲜配制的含0.2毫克/毫升MTT的无血清培养基，37℃继续培养4小时。小心弃上清液，并加入200微升二甲基亚砜，用微型超声振荡器混匀后，在酶标仪上以试验波长为570纳米，参比波长为450纳米测定光密度值，进而计算肿瘤细胞生长抑制率。以同一样品的不同浓度对肿瘤细胞生长抑制率作图可得到剂量反应曲线，从中求出样品的半数杀伤浓度IC50。
实施例1-4所述的药物组合物和阿司匹林的IC50值分别为：69±4nM，9800±350nM，110±5nM，500±40nM，大于5000000nM。
实施例10本发明药物对淋巴癌U937细胞株的增殖抑制实验
淋巴癌U937细胞株在含10%小牛血清RPMI-1640培养基中配成50000个/毫升的细胞悬液，接种在96孔培养板中，每孔接种200微升，在37℃和5％CO2的条件下培养24小时。往孔内加入不同浓度的实施例1至4所述的药物组合物和阿司匹林，每组设3～5平行孔，在37℃和5％CO2的条件下培养12小时。
弃去上清液，每孔加入200微升新鲜配制的含0.2毫克/毫升MTT的无血清培养基，37℃继续培养4小时。小心弃上清液，并加入200微升二甲基亚砜，用微型超声振荡器混匀后，在酶标仪上以试验波长为570纳米，参比波长为450纳米测定光密度值，进而计算肿瘤细胞生长抑制率。以同一样品的不同浓度对肿瘤细胞生长抑制率作图可得到剂量反应曲线，从中求出样品的半数杀伤浓度IC50。
实施例1至4所述的药物组合物和阿司匹林的IC50值分别为：100±8nM，7000±224nM，90±6nM，250±13nM，大于5000000nM。
实施例11本发明药物对卵巢癌A2780细胞株的增殖抑制实验
卵巢癌A2780细胞株在含10%小牛血清RPMI-1640培养基中配成50000个/毫升的细胞悬液，接种在96孔培养板中，每孔接种200微升，在37℃和5％CO2的条件下培养24小时。往孔内加入不同浓度的实施例1至4所述的药物组合物和阿司匹林，每组设3～5平行孔，在37℃和5％CO2的条件下培养12小时。
弃去上清液，每孔加入200微升新鲜配制的含0.2毫克/毫升MTT的无血清培养基，37℃继续培养4小时。小心弃上清液，并加入200微升二甲基亚砜，用微型超声振荡器混匀后，在酶标仪上以试验波长为570纳米，参比波长为450纳米测定光密度值，进而计算肿瘤细胞生长抑制率。以同一样品的不同浓度对肿瘤细胞生长抑制率作图可得到剂量反应曲线，从中求出样品的半数杀伤浓度IC50。
实施例1-4所述的药物组合物和阿司匹林的IC50值分别为：59±6nM，4800±176nM，86±9nM，223±10nM，大于5000000nM。
实施例12本发明组合物对大鼠足跖肿胀的影响
同性别大鼠随机分为6组，每组4只称重。6组大鼠分别腹腔注射实施例1至4所述的药物组合物、阿司匹林和生理盐水5mL/kg。在鼠足某处用记号笔画线作为测量标线，将鼠足缓缓放入测量筒内，当水平面与鼠足上的测量标线重叠时，记录足趾容积。在6组老鼠注射实施例1至4所述的药物组合物、阿司匹林和生理盐水15分钟后，从右后足掌心向踝关节方向皮下注射1％角叉菜胶溶液0.lmL，使其致炎。在注射致炎物后的1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时分别测量足趾容积。
将致炎后的足趾容积减去致炎前足趾容积即为足跖肿胀度，即ΔV，单位毫升。
因此，本发明组合物表现出比阿司匹林更好的消炎效果，且持续时间更长。
实施例13本发明药物组合物的体内抑瘤实验
以小白鼠为实验对象，将2×105个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，带肿瘤生长7天后，将其分为5组。第一组为对照组，剩下4组依次由腹腔注射实施例1至4所述的药物组合物，剂量为10mg/kg。给药后24小时测量肿瘤体积大小。
| 实验组 | 药物组合物 | 肿瘤体积（cm3） |
| 1 | 对照 | 52.5±9.2 |
| 2 | A | 6.9±1.3 |
| 3 | B | 24.4±5.8 |
| 4 | C | 13.5±2.9 |
| 5 | D | 19.3±4.1 |
实施例14本发明组合物的缓释效果
以小白鼠为实验对象，将2×105个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，带肿瘤生长7天后由腹腔注射实施例1所述的药物组合物A,剂量为10mg/kg。每2小时取小白鼠血清，采用亚硝酸盐比色法(NO-Griess法)测定血清及组织液中一氧化氮(NO)含量。
| 时间(h) | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 14 | 16 | 18 | 20 |
| NO含量(μM) | 78 | 103 | 125 | 148 | 142 | 128 | 75 | 30 | 0 | 0 |
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种缓释抗癌药物组合物，其特征在于，由以下重量百分比的原料组成：抗癌有效成分70%～99.9%、缓释辅料0.1%～30%；其中，
抗癌有效成分的分子结构中同时含有能释放一氧化氮和硫化氢的官能团；
缓释辅料为聚乳酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙酯共聚物或聚苯丙生中的任意一种或几种的组合。
2.根据权利要求1所述的缓释抗癌药物组合物，其特征在于：所述抗癌有效成分为以下结构的任意一种或几种的组合：
其中，R1为H、Br或Cl，R2为H或OCF3；a为0或1，b为2～6；X为C或N。
3.根据权利要求1所述的缓释抗癌药物组合物，其特征在于：所述缓释抗癌药物组合物可制成注射剂、口服制剂或透皮吸收剂中的任意一种。
4.一种缓释抗癌药物组合物的应用，其特征在于：所述缓释抗癌药物组合物可应用于解热、镇痛、消炎、抗风湿、抗血栓；也可应用于治疗感冒、发热、血性心脏病、心绞痛、治疗关节炎、风湿病；还可应用于抑制血小板聚集，预防和治疗缺血性心脏病、心绞痛、心肺梗塞、脑血栓形成，预防肿瘤复发。
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| CN1748671A (zh) * | 2005-08-30 | 2006-03-22 | 孔庆忠 | 含抗有丝分裂药物的缓释注射剂 |
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