CN102697793A - 一种抑制口腔菌斑的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及口腔医疗领域，特别涉及一种抑制口腔菌斑的药物及其制备方法。该抑制口腔菌斑的药物，其原料内包含五倍子单宁酸；还包含辅剂。包含原料的重量比例为：五倍子单宁酸4-8份、甘露醇200-300份、蔗糖颗粒200-250份、枸橼酸10-20份、蓝莓香精5-15份、硬脂酸镁2-5份。将以上包含五倍子单宁酸的原料制备为片剂。采用如上技术方案的本发明，具有如下有益效果：五倍子咀嚼片经咀嚼后可以有效控制细菌和菌斑的形成，从而抑制龋齿的形成；能够在水源缺乏的特殊环境下有效保持口腔卫生，尤其降低在应激状态下猛性龋、应激性口疮、冠周炎以及高原缺氧性龈炎和牙周炎的发病率。

Description

一种抑制口腔菌斑的药物及其制备方法

技术领域

本发明涉及口腔菌斑抑制药物，特别涉及一种抑制口腔菌斑的药物及其制备方法。

背景技术

龋病是一种由口腔中多种因素复合作用所导致的牙齿硬组织进行性病损，表现为无机质的脱矿和有机质的分解，随着病程的发展而有色泽变化到形成实质性病损的演变过程。其特点是发病率高，分布广。一般平均龋患率可在50％左右，是口腔的常见病，也是人类最普遍的疾病之一，世界卫生组织已将其与癌肿和心脑血管疾病并列为人类三大重点防治疾病。

龋病预防一直是国内外的研究重点，由于现有防龋措施的不足，天然药物成为近年来防龋研究的热点。

目前临床及日常中常用口洁素和洗必泰等漱口水来减少口腔内菌斑的粘附，从而有效降低龋齿的发生率，然而长期使用此类化学药物有一定副作用，比如可使牙、修复体或舌背上发生染色；且漱口水在口内作用时间较短，携带不方便。

发明内容

本发明旨在研制出一种五倍子单宁酸为主要成份的便携式抑制口腔菌斑的咀嚼片，可以有效抑制口腔内菌斑的形成，从而有效降低龋病的发生率，具体说为了提供一种抑制口腔菌斑的药物。

本发明的另外一个目的在于：为了提供一种抑制口腔菌斑的药物的制备方法，尤其涉及其片剂的制备方法。

为了达到如上目的，本发明采取如下技术方案予以实现。

技术方案1

一种抑制口腔菌斑的药物，其内包含五倍子单宁酸。

本发明进一步优选技术方案在于，还包含辅剂。

本发明进一步优选技术方案在于，所述辅剂为甘露醇、蔗糖颗粒、枸橼酸、蓝莓香精和硬脂酸镁。

本发明进一步优选技术方案在于，所包含原料的重量比例为：五倍子单宁酸4-8份、甘露醇200-300份、蔗糖颗粒200-250份、枸橼酸10-20份、蓝莓香精5-15份、硬脂酸镁2-5份。

本发明进一步优选技术方案在于，所包含原料的重量比例为：五倍子单宁酸5份、甘露醇250份、蔗糖颗粒217.5份、枸橼酸15份、蓝莓香精10份、硬脂酸镁2.5份。

技术方案2

一种抑制口腔菌斑药物的制备方法，其特征在于，将包含五倍子单宁酸的原料制备为片剂。

本发明进一步优选技术方案在于，通过如下步骤制备：

1)辅剂制备：蔗糖制粒；

2)混合：将五倍子单宁酸和辅剂混匀；

3)压片。

本发明进一步优选技术方案在于，所述步骤辅剂制备是指：

粘合剂溶液的配制，粘合剂为聚维酮K-30（PVP-K30），润湿剂为95%的乙醇，将重量份数为3%粘合剂溶于润湿剂中；

蔗糖制粒，将蔗糖用粘合剂溶液（3%聚维酮K-30的95%乙醇溶液）制软材，过24目筛制粒，60℃烘箱干燥5h，过20目筛整粒。

本发明进一步优选技术方案在于，所述步骤中混合是指：将五倍子单宁酸5份、枸橼酸15份、蓝莓香精10份、硬脂酸镁2.5份过筛混匀；将甘露醇与蔗糖颗粒混匀，其中甘露醇250份、蔗糖颗粒217.5份。

本发明进一步优选技术方案在于，所述压片步骤是指10mm冲模压片，控制操作间温度＜25℃，相对湿度＜30%。

五倍子单宁酸至今还未有人将其用于预防龋齿的发生，其在医疗上主要用于以下范围，其11%一20%的软膏用于渗出性溃疡、烫伤、褥疮、痔疮、湿疹等，其15%一20%的甘油溶液用于口腔炎、扁桃体炎与咽喉炎等，亦用于解毒，对去水吗啡、士的年、洋地黄、铅、银、铜、锌等造成中毒时，可用其溶液对患者进行洗胃。

本发明的技术方案采用有效成分五倍子单宁酸，具有如下有益效果：经过试验表明因五倍子提取的五倍子单宁酸有一定的抑制口腔细菌的作用，并且可以有效抑制口腔内菌斑的形成，从而有效降低龋病的发生率。

本发明制备的抑制口腔菌斑的药物（五倍子咀嚼片），作为咀嚼剂，还有如下有益效果：五倍子咀嚼片于口腔中咀嚼或吮服，常加入蔗糖、薄荷油等甜味剂及食用香料调整口味，药片经嚼碎后表面积增大，可促进药物在体内的溶解和吸收，即使在缺水状态下也可以保证按时服药。

总的来说，本发明的五倍子咀嚼片服用方便，可吞服、咀嚼含吮或用水分散后服用，能够在水源缺乏的特殊环境下有效保持口腔卫生，尤其降低在应激状态下猛性龋、应激性口疮、冠周炎以及高原缺氧性龈炎和牙周炎的发病率；缓解因这些疾病所引起的急性疼痛，控制炎症发展，促进病变愈合；同时，利用五倍子收敛固涩的作用机理，用于出血伤口的止血镇痛，提高全民的口腔健康水平，为特殊环境下牙病高发提供全新的技术途径。

具体实施方式

下面对本发明的实施例进行说明，实施例不构成对本发明的限制。

中药五倍子为漆树科植物盐肤木、青麸杨和红麸杨等树上寄生倍蚜科昆虫角倍蚜或倍蛋蚜后形成的虫瘿。其所含有效成份单宁酸对蛋白质有沉淀作用，皮肤、粘膜、溃疡接触单宁酸后，其组织蛋白质即被凝固，造成一层被膜而呈收敛作用，同时小血管也被压迫收缩，血液凝结而实现止血功效；腺细胞的蛋白质被凝固引起分泌抑制，产生粘膜干燥，神经末梢蛋白质的沉淀，可呈微弱的局部麻醉现象。单宁酸可与若干金属、生物碱或甙类形成不溶解化合物，因而用作解毒剂。单宁酸对正常小肠运动无甚影响，由于其收敛作用而减轻肠道炎症，故临床中可用于治疗腹泻。

体外试验证明五倍子单宁酸对金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、白喉、绿脓杆菌等均有明显的抑菌和杀菌作用，利用其抗菌作用，可将五倍子单宁酸用于口腔内减少口内细菌数量，减少牙菌斑的粘附，从而可有效降低龋齿的发生率。

本发明的五倍子单宁酸是购买的成品，是五倍子经加工提取后的所得物。

目前文献中参考的提取方法：五倍子中的有效成份五倍子单宁酸的提取（超声辅助法）：将粉碎后过70目筛的五倍子加入11、12、13倍量的浓度为70％乙醇溶液，分别于超声温度为50℃、60℃、70℃，超声时间为15min、20min、25min的不同情况下浸提，静置，抽滤，除去滤渣，滤液先常压后减压浓缩蒸出溶剂，70℃以下真空干燥五倍子提取物。

本处的五倍子单宁酸购买的商业渠道如下，五倍子单宁酸；公司名称为竹山县天新医药化工有限责任公司；提供商业渠道仅仅为了说明本发明可以实现，不对本发明的具体实施造成限制。

实施例1

本发明药物的优选原料组分如下，如下份数为重量份数：

将如上原料组分采取如下方案进行制备。

粘合剂溶液的配制，粘合剂为聚维酮K-30（PVP-K30），润湿剂为95%的乙醇，将粘合剂溶于润湿剂中，浓度为3%，即得；

蔗糖制粒，将蔗糖用粘合剂（3%聚维酮K-30的95%乙醇溶液）制软材，24目筛制粒，60℃烘箱干燥5h，20目筛整粒；

混匀，将五倍子单宁酸、枸橼酸、蓝莓香精、硬脂酸镁过筛混匀；将甘露醇与蔗糖颗粒混匀；再将以上两部分混匀即可；

压片，10mm冲模压片即可，压片过程中，控制操作间温度＜25℃，相对湿度＜30%。

实施例2

本发明药物的原料组分的重量份数比例如下：

将如上原料组分采取如下方案进行制备。

粘合剂溶液的配制，粘合剂为聚维酮K-30（PVP-K30），润湿剂为95%的乙醇，将粘合剂溶于润湿剂中，浓度为3%，即得；

蔗糖制粒，将蔗糖用粘合剂溶液（3%聚维酮K-30的95%乙醇溶液）制软材，过24目筛制粒，60℃烘箱干燥5h，过20目筛整粒；

混匀，将五倍子单宁酸、枸橼酸、蓝莓香精、硬脂酸镁过筛混匀；将甘露醇与蔗糖颗粒混匀；再将以上两部分混匀即可；

压片，10mm冲模压片即可，压片过程中，控制操作间温度＜25℃，湿度＜30%。

实施例3

本发明药物的原料组分的重量份数比例如下：

将如上原料组分采取如下方案进行制备。

粘合剂溶液的配制，粘合剂为聚维酮K-30（PVP-K30），润湿剂为95%的乙醇，将粘合剂溶于润湿剂中，浓度为3%，即得；

蔗糖制粒，将蔗糖用粘合剂（3%聚维酮K-30的95%乙醇溶液）制软材，过24目筛制粒，60℃烘箱干燥5h，过20目筛整粒；

混匀，将。五倍子单宁酸、枸橼酸、蓝莓香精、硬脂酸镁过筛混匀；将甘露醇与蔗糖颗粒混匀；将以上两部分混匀即可；

压片，10mm冲模压片即可，压片过程中，控制操作间温度＜25℃，相对湿度＜30%。

临床试验方法

按纳入标准采用双盲法实验，研究五倍子咀嚼片使用前后菌斑百分率的变化趋势。研究对象为在第四军医大学口腔医学院学生志愿者中随机抽取50人(20～50岁)，要求受试者了解本实验的内容和实验要求，并签署知情同意书。采用菌斑染色剂为2%碱性品红，对每位受试者进行国际上广泛采用的O’Leary的菌斑控制记录方法。实验组为五倍子咀嚼片组，阴性对照组为维生素片组。

实验方法

受检者先用清水漱口后，将蘸有2%碱性品红显示剂的小棉球涂布牙面，滞留一分钟后漱口，无菌斑处显示剂被冲掉，有菌斑处显示剂不易被冲掉而着色；然后记录全口每一个牙的4个牙面（唇侧、舌侧、近中、远中），凡显示有菌斑存在的牙面，可在记录卡中相应部位的格内用“-”表示，未萌出或缺失的牙，用“×”表示，计算其试验前菌斑百分率（菌斑百分率=有菌斑牙面总数/受检牙面总数×100%）。向受检者说明实验目的和方法，告知受检者暂时无需改变口腔卫生习惯，仅用五倍子咀嚼片，每次3min，3次／d(早、午、晚)，咀嚼后不用清水漱口。用药4次即24h后复诊，并按受试前方法记录试验后的菌斑百分率，本实验用药前后临床指标的采集均由同一位医生完成。结果显示：五倍子咀嚼片组受试后的菌斑百分率下降，与受试前有统计学差异（P<0.05），维生素片组受试前后菌斑百分率无显著性差异。

下表为五倍子组部分患者实验结果

结果表明：五倍子咀嚼片可以起到良好的早期菌斑抑制效果，具有降低龋敏感性的效果。

动物实验及体外研究表明，五倍子单宁酸可抑制变链球菌、粘性放线菌、唾液链球菌等多种细菌生长，降低牙菌斑的聚集，抑制GTF活性，影响致龋菌生长代谢，能有效抑制釉质龋和牙本质龋的发生、发展。

（一）五倍子提取物（五倍子单宁酸）的药理学和毒理学数据

（1）五倍子提取物（五倍子单宁酸）有效抑制大鼠牙菌斑的最低抑菌浓度实验。

实验方法：建立大鼠龋病模型:选择17天断乳SPF一SD大鼠，喂以氨节西林钠抑制其内源性细菌，以变异链球菌标准株接种大鼠口腔，饲以致龋食谱Keys2000#，6周后可见大鼠磨牙出现龋损。

实验分组:以五倍子单宁酸(16000ppm)、五倍子单宁酸(8000ppm)、五倍子单宁酸(4000ppm)为实验组，设置洗必泰(0.12%)为阳性对照组，蒸馏水组为阴性对照组。

实验过程:大鼠接种变异链球菌后，按实验分组，于第27天以不同药物进行口腔处理，每天2次，连续5周。实验结束时采集大鼠刺激性唾液，最后二氧化碳窒息处死大鼠，制备牙领骨标本。观察指标:以大鼠唾液变异链球菌水平和Keys龋齿记分评估药物抑制龋损形成的效果。

实验结果：（1）变异链球菌水平:实验结束时与阴性对照组相比，各实验组和阳性对照组变异链球菌水平均有不同程度降低；组间比较仅洗必泰组与其他各组相比有统计学差异(P<0.05)。（2）龋齿记分:各实验组药物处理对大鼠龋齿形成及严重程度均产生不同程度抑制，其中五倍子单宁酸(16000ppm)和五倍子单宁酸(8000ppm)组都显示对光滑面龋(53%，39%)和窝沟龋(42%，15%)较好的防治效果(P<0.05)，但均低于洗必泰组(光滑面龋降低63%，窝沟龋降低46%)。结果显示动物体内实验五倍子单宁酸的最低抑菌浓度为8000ppm。（3）初步安全性评价:通过体重和进食情况、一般健康表现和口腔粘膜有无过敏表现的初步安全性评价，表明实验药物经口腔局部应用，在实验周期内大鼠健康状况良好，未见明显毒性反应。

（2）五倍子提取物（五倍子单宁酸）的小鼠毒性实验

受试动物：昆明小白鼠40只，18-22g，雌雄各半；

第一组：蒸馏水对照组；

第二组：五倍子提取物组。

实验方法：根据预试验测不到LD50，故采用最大给药量128mg/ml,禁食12h后，1次给小鼠灌胃给药，0.1-0.2ml/10g，给药后严密观察，称重，观察1周，小鼠灌胃给药后，无叫声异常、震颤、惊厥、运动失调、流涎、流泪、流鼻涕、呼吸困难、腹泻、便秘、肠胀气等现象发生。动物皮毛光泽，给药1周内小鼠无一死亡，给药第3、7天分别称重，体重变化两组没有差异，动物均增重。

（二）五倍子咀嚼片的药理学研究

实验选择常见致龋菌变形链球菌通过微流体系统（Bioflux 200）模拟口腔环境剪切力下形成菌斑生物膜，通过特异荧光染色后激光共聚焦显微镜的观测，阐明中药抑制剂五倍子咀嚼片对口腔微环境的影响。实验组：五倍子咀嚼片25%，50%，100%溶液组，阳性对照组为0.12%氯已定组，阴性对照组为蒸馏水组，微流体系统中培养变异链球菌生物膜16h后特异荧光死菌活菌染色15min，激光共聚焦下观察。

实验结果：0.12%氯已定组显示有较好的抑制菌斑生物膜的作用且明显高于其他各组，五倍子咀嚼片25%，50%，100%溶液组可影响菌斑生物膜的形成。

（三）五倍子咀嚼片的药物毒理学和安全性研究

按国家药物安全性标准进行，遵照对照、平行、随机原则，进行五倍子咀嚼片的小鼠急性毒性实验。受试动物：昆明小白鼠40只，18-22g，雌雄各半，第一组：蒸馏水对照组；第二组：五倍子咀嚼片组。

实验方法：五倍子咀嚼片研磨后配置成溶液；禁食12h后，1次给小鼠灌胃给药，0.1-0.2ml/10g，给药后严密观察，称重，观察1周，小鼠灌胃给药后，无叫声异常、震颤、惊厥、运动失调、流涎、流泪、流鼻涕、呼吸困难、腹泻、便秘、肠胀气等现象发生。动物皮毛光泽，给药1周内小鼠无一死亡，给药第3、7天分别称重，体重变化两组没有差异，动物均增重。（P>0.05）

（四）中药五倍子咀嚼片控制龋病疗效的动物实验研究

实验方法：建立大鼠龋病模型:选择17天断乳SPF一SD大鼠，喂以氨节西林钠抑制其内源性细菌，以变异链球菌标准株接种大鼠口腔，饲以致龋食谱Keys2000#，6周后可见大鼠磨牙出现龋损。

实验分组：以五倍子咀嚼片25%溶液、五倍子咀嚼片50%溶液、五倍子咀嚼片100%溶液为实验组，设置洗必泰(0.12%)为阳性对照组，蒸馏水组为阴性对照组。

实验过程：大鼠接种变异链球菌后，按实验分组，于第27天以不同药物进行口腔处理，每天2次，连续5周。实验结束时采集大鼠刺激性唾液，最后二氧化碳窒息处死大鼠，制备牙领骨标本。观察指标:以大鼠唾液变异链球菌水平和Keys龋齿记分评估药物抑制龋损形成的效果。

实验结果如下。

结果光滑面龋keyes计分[X(SD)]

窝沟龋keyes计分[X(SD)]

（1）变异链球菌水平:实验结束时与阴性对照组相比，各实验组和阳性对照组变异链球菌水平均有不同程度降低；组间比较仅洗必泰组与其他各组相比有统计学差异(P<0.05)。（2）龋齿记分:各实验组药物处理对大鼠龋齿形成及严重程度均产生不同程度抑制，其中五倍子咀嚼片100%溶液和五倍子咀嚼片50%溶液组相对于阴性对照都显示对光滑面龋和窝沟龋较好的防治效果(P<0.05)，但均低于洗必泰组。

（五）口感测试

由于本咀嚼片涉及到口感，因此对本咀嚼片进行了感官试验，测试本试验的咀嚼口感效果，采取的样品是本发明实施例1所制的药品。测试前实验者实验前2小时没有食用刺激性影响味觉的食物，如包含过甜，过咸，辛辣味等的食物。

测试标准如下。

8-10分：具有中药特有的清爽味道，混合各辅剂形成特有的香味，入口容易咀嚼，让人即便不治病也想吃；

5-7分：具有中药的味道，无其他难以下咽的味道；

3-4分：具有药品的味道，微有涩味；

0-2分：有涩味，难以下咽。

随机抽取的测试例如下表。

姓名	年龄（岁）	性别	评分
				王某	55	男	8
周某	15	女	6
				王某	27	男	8

李某	36	男	9
				蔡某	33	女	4
朱某	36	男	9
				贾某	23	女	7
张某	51	男	8

通过感官分析可以发现，本咀嚼片感官品质良好，作为咀嚼片不仅仅有很好的治病疗效，更是老少皆宜、口感良好、众人喜欢的一种药品。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本领域的技术人员应该了解本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的范围内。

Claims (10)

1.一种抑制口腔菌斑的药物，其特征在于，其原料内包含五倍子单宁酸。

2.如权利要求1所述的一种抑制口腔菌斑的药物，其特征在于，还包含辅剂。

3.如权利要求2所述的一种抑制口腔菌斑的药物，其特征在于，所述辅剂为甘露醇、蔗糖颗粒、枸橼酸、蓝莓香精和硬脂酸镁。

4.如权利要求3所述的一种抑制口腔菌斑的药物，其特征在于，所包含原料的重量比例为：五倍子单宁酸4-8份、甘露醇200-300份、蔗糖颗粒200-250份、枸橼酸10-20份、蓝莓香精5-15份、硬脂酸镁2-5份。

5.如权利要求4所述的一种抑制口腔菌斑的药物，其特征在于，所包含原料的重量比例为：五倍子单宁酸5份、甘露醇250份、蔗糖颗粒217.5份、枸橼酸15份、蓝莓香精10份、硬脂酸镁2.5份。

6.一种抑制口腔菌斑药物的制备方法，其特征在于，将包含五倍子单宁酸的原料制备为片剂。

7.如权利要求6所述的一种抑制口腔菌斑药物的制备方法，其特征在于，还包含辅剂，通过如下步骤制备：

1)辅剂制备：蔗糖制粒；

2)混合：将五倍子单宁酸和辅剂混匀；

3)压片。

8.如权利要求6所述的一种抑制口腔菌斑药物的制备方法，其特征在于，所述步骤辅剂制备是指：粘合剂溶液的配制，粘合剂为聚维酮K-30（PVP-K30），润湿剂为95%的乙醇，将重量份数为3%的粘合剂溶于润湿剂中；蔗糖制粒，将蔗糖用粘合剂溶液制软材，过24目筛制粒，60℃烘箱干燥5h，过20目筛整粒。

9.如权利要求6所述的一种抑制口腔菌斑药物的制备方法，其特征在于，所述步骤混合是指：将五倍子单宁酸5份、枸橼酸15份、蓝莓香精10份、硬脂酸镁2.5份过筛混匀；将甘露醇与蔗糖颗粒混匀，其中甘露醇250份、蔗糖颗粒217.5份。

10.如权利要求6所述的一种抑制口腔菌斑药物的制备方法，其特征在于，所述压片步骤是指10mm冲模压片，控制操作间温度＜25℃，相对湿度＜30%。