CN102697711B - 地氯雷他定口服液体制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种地氯雷他定口服液体制剂，其包含地氯雷他定、环糊精、EDTA和水，所述地氯雷他定与环糊精的摩尔比为1∶1-1∶10，所述地氯雷他定在口服液体制剂中的浓度为0.1mg/ml-1mg/ml，所述环糊精为羟丙基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精。本发明将环糊精加入到地氯雷他定口服液体制剂处方中，该口服液体制剂稳定性大大提高，不产生降解杂质。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，特别是涉及一种地氯雷他定口服液体制剂及其制备方法。
背景技术
地氯雷他定的化学名称为8-氯-6，11-二氢-11-（4-氮己环叉）-5H-苯-[5，6]环庚[1，2-b]吡啶，分子式为C19H19ClN2，结构式如下：
地氯雷他定是一种非镇静性的长效组胺拮抗剂，具有强效、选择性的拮抗外周H1受体的作用。已证实地氯雷他定具有抗过敏、抗组胺及抗炎作用。口服后，地氯雷他定被有效地拒于中枢神经系统（CNS）之外，因此可选择性地阻断外周组胺H1受体。大量体外（主要是人体组织细胞）和体内研究表明，除抗组胺作用外，地氯雷他定还显示出抗过敏和抗炎作用。
地氯雷他定临床选择的剂型有片剂、分散片、糖浆、口服溶液等，由于地氯雷他定水溶性差，片剂、分散剂等固体制剂药物难以溶出，从而使药物达不到应有的治疗作用。而糖浆、口服溶液等液体制剂则生物利用度高，并且特别适于儿童和吞咽困难病人使用。但地氯雷他定在液体制剂中的稳定性差，研究人员尝试过添加一些稳定剂来增强地氯雷他定的稳定性，但效果不理想，还是存在降解杂质。
发明内容
本发明的目的在于提供一种地氯雷他定口服液体制剂，将适量的环糊精加入到处方中，试验结果证明该口服液体制剂稳定性大大提高，不产生降解杂质。
具体的技术方案如下：
一种地氯雷他定口服液体制剂，其包含地氯雷他定、环糊精和水，所述地氯雷他定与环糊精的摩尔比为1:1-1:10，所述地氯雷他定在口服液体制剂中的浓度为0.1mg/ml-1mg/ml，所述环糊精为羟丙基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精。
在其中一些实施例中，所述地氯雷他定与环糊精的摩尔比为1:2-8，所述地氯雷他定在口服液体制剂中的浓度为0.5mg/ml。
在其中一些实施例中，所述口服液体制剂的pH值为4.0-6.0。
在其中一些实施例中，所述口服液体制剂还含有无机酸盐、甜味剂、表面活性剂、防腐剂、香精、着色剂、多元醇中的一种或几种。
本发明的另一目的是提供上述地氯雷他定口服液体制剂的制备方法。
具体的技术方案如下：
上述的地氯雷他定口服液体制剂的制备方法，包括如下步骤：
（1）将环糊精溶于水中，所述水中还溶有无机酸盐、甜味剂、表面活性剂、防腐剂、香精、着色剂、多元醇中的一种或几种，得环糊精溶液；
（2）将地氯雷他定溶于能与水混溶的溶剂中，得地氯雷他定溶液；
（3）将步骤（2）得到的地氯雷他定溶液溶于步骤（1）得到的环糊精溶液，或直接将地氯雷他定溶于步骤（1）得到的环糊精溶液，即得所述地氯雷他定口服液体制剂。
在其中一些实施例中，所述能与水混溶的溶剂为乙醇、丙二醇、聚山梨酯80。
环糊精（CD）是由环糊精葡萄糖残基转移酶作用于淀粉、糖原、麦芽寡聚糖等葡萄糖聚合物而形成的由6-12个D-吡喃葡萄糖基以α-1，4-葡萄糖苷键连接而成的环状低聚糖。目前工业中所用的环糊精主要有α-、β-和γ-环糊精及其衍生物，分别对应于6、7和8个葡萄糖单元，其中尤以β-环糊精应用最为广泛。
环糊精有一个中空的内腔，葡萄糖残基上的羟基主要分布在腔的外围，糖甙键氧原子位于腔体中部，腔内疏水，腔外亲水。正由于这一特性，环糊精对亲脂性药物有包合和增溶作用。亲脂性药物整个分子或亲脂结构能通过置换环糊精腔体内的水分子与其形成包合物。包合物中药物与环糊精非共价结合，与溶液中的游离药物保持动态平衡。因此环糊精可以增加药物的溶解度，环糊精包合物相当于分子胶囊，药物分子被分离而分散于低聚糖骨架中，使药物在包合物中的结晶度减少，而使药物的溶解度和溶出速率增加，在液体制剂中则可以保证活性成分长期保存不会析出晶体；环糊精可以增强药物稳定性，易氧化、水解的药物由于环糊精的包合免受光、氧、热以及某些因素的影响而得到保护，使药物效力和保存期延长；环糊精还可以包裹药物分子掩盖药物的不良臭味、降低刺激性。发明人发现经过大量试验和研究表明，只有合适的量的环糊精才能使口服液体制剂稳定性大大提高，不产生降解杂质。
本发明的优点是：将最合适的量的环糊精加入到地氯雷他定口服液体制剂处方中，该口服液体制剂稳定性大大提高，不产生降解杂质。
附图说明
图1为对比例1的所得产品的HPLC图谱，其中9.164分钟的峰为地氯雷他定峰，其他时间的峰为杂质峰，可见有降解杂质存在；
图2为对比例2的所得产品的HPLC图谱，其中9.221分钟的峰为地氯雷他定峰，在16.361分钟有一个杂质峰；
图3为实施例1的所得产品的HPLC图谱，只有9.026分钟的地氯雷他定峰，没有杂质峰，可见没有降解杂质存在。
图4为实施例2的所得产品的HPLC图谱，只有8.740分钟的地氯雷他定峰，没有杂质峰，可见没有降解杂质存在。
图5为实施例3的所得产品的HPLC图谱，只有8.707分钟的地氯雷他定峰，没有杂质峰，可见没有降解杂质存在。
图6为实施例4的所得产品的HPLC图谱，只有8.725分钟的地氯雷他定峰，没有杂质峰，可见没有降解杂质存在。
具体实施方式
常用的环糊精包括α-、β-和γ-环糊精及其衍生物，这类物质例如
本发明实施例选用β-环糊精及其衍生物，特别是羟丙基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精。
β-环糊精是由7个D-吡喃葡萄糖单元组成的环糊精。
羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）是构成β-环糊精的吡喃葡萄糖的2-，3-，6-位共21个羟基被羟丙氧基取代，通常该物质优选在21个羟基中，约有4-8个羟基被取代，尤其优选其取代度约为4-5，这类物质例如
和
磺丁基-β-环糊精（SBE-β-CD）是构成β-环糊精的21个羟基被磺丁氧基取代，其中优选4-7个羟基被取代及其形成的盐，这类物质例如
本发明实施例中与水混溶的溶剂是指可溶解地氯雷他定并可与水混溶的各种溶剂，如乙醇、丙二醇等醇类、聚山梨酯80等表面活性剂及其溶液。
地氯雷他定口服液体制剂中还含有如下添加剂，例如无机或有机酸碱及其盐，如柠檬酸、柠檬酸钠、氢氧化钠等；甜味剂如蔗糖、三氯蔗糖、甜菊苷、阿斯巴甜、山梨醇、甘露醇、木糖醇等；表面活性剂如聚山梨酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、
等；防腐剂如苯甲酸钠、羟苄甲酯、羟苯丙酯等；香精、着色剂以及多元醇如丙二醇等。可采用常规用量来添加这些添加剂。
地氯雷他定的无菌口服液体制剂，可将得到的产品进行过滤或湿热灭菌。本发明制备的地氯雷他定能够耐受115℃湿热灭菌30分钟。
对比例1
本对比例地氯雷他定口服液体制剂的制备方法如下：
（1）将25mg的EDTA-2NaCa、100mg的苯甲酸钠（防腐剂）、150mg的柠檬酸（有机酸）溶于60ml水中，得到混合溶液；
（2）将50mg的地氯雷他定溶于10ml的丙二醇中得到地氯雷他定溶液；
（3）将步骤（2）得到的地氯雷他定溶液溶于步骤（1）得到的混合溶液，调节pH至5.5，加水定容至100ml，混匀，115℃湿热灭菌30分钟即得对照样品。
本对比例所得对照样品的HPLC图谱如图1所示，从图中可见9.164分钟的峰为地氯雷他定峰，其他时间的峰为杂质峰，可见有降解杂质存在。
对比例2
本对比例地氯雷他定口服液体制剂的制备方法如下（其中地氯雷他定与环糊精的摩尔比为2:1）：
（1）将120mg的HP-β-CD（羟丙基-β-环糊精）、100mg的苯甲酸钠（防腐剂）、150mg的柠檬酸（有机酸）溶于60ml水中，得到环糊精溶液；
（2）将50mg的地氯雷他定加入步骤（1）得到的环糊精溶液中，超声溶解15分钟，得到透明溶液，调节pH至6.0，加水定容至100ml，混匀，过滤即得本实施例所述的地氯雷他定口服液体制剂。
本对比例所得地氯雷他定口服液体制剂的HPLC图谱如图2所示，从图中可见除了9.221分钟的地氯雷他定峰，在16.361分钟还有一个杂质峰，与对比例1对比可见，杂质数量减少，但环糊精的量还不够，依然有杂质存在，加大环糊精的比例可以使地氯雷他定更加稳定。
实施例1
本实施例地氯雷他定口服液体制剂的制备方法如下（其中地氯雷他定与环糊精的摩尔比为1:4）：
（1）将960mg的HP-β-CD（羟丙基-β-环糊精）、25mg的EDTA-2NaCa、100mg的苯甲酸钠（防腐剂）、150mg的柠檬酸（有机酸）溶于60ml水中，得到环糊精溶液；
（2）将50mg的地氯雷他定溶于10ml的丙二醇中得到地氯雷他定溶液；
（3）将步骤（2）得到的地氯雷他定溶液溶于步骤（1）得到的环糊精溶液，调节pH至5.5，加水定容至100ml，混匀，115℃湿热灭菌30分钟即得本实施例所述的地氯雷他定口服液体制剂。
本实施例所得地氯雷他定口服液体制剂的HPLC图谱如图3所示，从图中可以看出只有9.026分钟的地氯雷他定峰，没有杂质峰，可见没有降解杂质存在。
实施例2
本实施例地氯雷他定口服液体制剂的制备方法如下（其中地氯雷他定与环糊精的摩尔比为1:2）：
（1）将680mg的SBE-β-CD（磺丁基-β-环糊精）溶于60ml水中，得到环糊精溶液；
（2）将50mg的地氯雷他定溶于10ml的丙二醇中得到地氯雷他定溶液；
（3）将步骤（2）得到的地氯雷他定溶液溶于步骤（1）得到的环糊精溶液，加水定容至100ml，混匀，115℃湿热灭菌30分钟即得本实施例所述的地氯雷他定口服液体制剂。
本实施例所得地氯雷他定口服液体制剂的HPLC图谱如图4所示，从图中可以看出只有8.740分钟的地氯雷他定峰，没有杂质峰，可见没有降解杂质存在。
实施例3
本实施例地氯雷他定口服液体制剂的制备方法如下（其中地氯雷他定与环糊精的摩尔比为1∶1）：
（1）将240mg的HP-β-CD（羟丙基-β-环糊精）、100mg的苯甲酸钠（防腐剂）、150mg的柠檬酸（有机酸）溶于60ml水中，得到环糊精溶液；
（2）将50mg的地氯雷他定加入步骤（1）得到的环糊精溶液中，超声溶解15分钟，得到透明溶液，调节pH至6.0，加水定容至100ml，混匀，过滤即得本实施例所述的地氯雷他定口服液体制剂。
本实施例所得地氯雷他定口服液体制剂的HPLC图谱如图5所示，从图中可以看出只有8.707分钟的地氯雷他定峰，没有杂质峰，可见没有降解杂质存在。
实施例4
本实施例地氯雷他定口服液体制剂的制备方法如下（其中地氯雷他定与环糊精的摩尔比为1:8）：
（1）将2g的HP-β-CD（羟丙基-β-环糊精）、25mg的EDTA-2NaCa、100mg的苯甲酸钠（防腐剂）、100mg三氯蔗糖（甜味剂）、15g山梨醇（甜味剂），0.5g菠萝香精溶于60ml水中，得到环糊精溶液；
（2）将50mg的地氯雷他定溶于10ml的丙二醇中得到地氯雷他定溶液；
（3）将步骤（2）得到的地氯雷他定溶液溶于步骤（1）得到的环糊精溶液，调节pH至4.0，加水定容至100ml，混匀，即得本实施例所述的地氯雷他定口服液体制剂。
本实施例所得地氯雷他定口服液体制剂的HPLC图谱如图6所示，从图中可以看出只有8.725分钟的地氯雷他定峰，没有杂质峰，可见没有降解杂质存在。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (5)
1.一种地氯雷他定口服液体制剂，其特征在于，其包含地氯雷他定、环糊精和水，所述地氯雷他定与环糊精的摩尔比为1:1，所述地氯雷他定在口服液体制剂中的浓度为1mg/ml，所述环糊精为羟丙基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精。
2.根据权利要求1所述的地氯雷他定口服液体制剂，其特征在于，所述口服液体制剂的pH值为4.0-6.0。
3.根据权利要求1-2任一项所述的地氯雷他定口服液体制剂，其特征在于，所述口服液体制剂还含有无机酸盐、甜味剂、表面活性剂、防腐剂、香精、着色剂、多元醇中的一种或几种。
4.如权利要求1-3任一项所述的地氯雷他定口服液体制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将环糊精溶于水中，所述水中还溶有无机酸盐、甜味剂、表面活性剂、防腐剂、香精、着色剂、多元醇中的一种或几种，得环糊精溶液；
（2）将地氯雷他定溶于能与水混溶的溶剂中，得地氯雷他定溶液；
（3）将步骤（2）得到的地氯雷他定溶液溶于步骤（1）得到的环糊精溶液，或直接将地氯雷他定溶于步骤（1）得到的环糊精溶液，即得所述地氯雷他定口服液体制剂。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述能与水混溶的溶剂为乙醇、丙二醇、聚山梨酯80。
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