CN102686159B - 用于医疗设备系统的多导体引线结构及其制造和使用方法 - Google Patents

用于医疗设备系统的多导体引线结构及其制造和使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种与医疗设备系统一起使用的多导体电引线和制造所述多导体电引线的方法。所述多导体电引线包括中央芯体并且具有至少一条沿所述中央芯体的长度方向盘绕所述中央芯体的导线，所述导线通常为带状电缆的形式。通常一条或一条以上带状电缆盘绕中央芯体，所述带状电缆各自包括多条分离的电导线，所述多条分离的电导线沿其长度方向串联在一起，并且通过绝缘材料彼此电绝缘。基于期望的机械特性选择中央芯体的材料和上述结构配置，所述中央芯体的材料例如聚酯、不锈钢、镍钛，所述结构配置例如带状电缆绕所述中央芯体的缠绕节距和带状电缆的数目。这样的多导体电引线例如对分析物传感器系统有用，所述分析物传感器系统例如用于糖尿病监控中的电流型葡萄糖传感器系统。

Description

用于医疗设备系统的多导体引线结构及其制造和使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年11月20日提交的美国临时申请第61/263,068号和2010年11月18日提交的美国专利申请第12/949,038号的优先权，上述美国临时申请和美国专利申请的内容通过引用并入本文。本申请涉及美国专利申请第11/492,273号、美国专利申请第11/633,254号、美国专利申请第12/184,046号、美国专利申请第12/345,354号以及美国专利申请第12/572,087号，上述各美国专利申请的内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及诸如在糖尿病监控中使用的葡萄糖传感器之类的医疗设备，以及与这样的设备一同使用的电引线。
背景技术
本领域公知多种医疗设备，例如，分析物传感器。普通的分析物传感器包括使用生物学元件来将基质中的化学分析物转化为可检测信号的设备。存在用于检测多种分析物的多种类型的生物传感器。研究最多的生物传感器类型可能是电流型葡萄糖传感器，其为一般用于监控患有糖尿病的个体中葡萄糖水平的装置。
典型的葡萄糖传感器根据以下化学反应工作：
方程式1
H2O2→O2+2H++2e-    方程式2
如方程式1所示，这样的传感器中的葡萄糖氧化酶用于催化葡萄糖和氧之间的反应从而产生葡糖酸和过氧化氢。如方程式2所示，H2O2发生电化学反应，电流通过稳压器测量。发生于本领域公知的多种氧化还原酶中的这些反应用于许多传感器设计中。
随着医疗设备技术的成熟以及该技术的新应用的发展，需要一种促进诸如分析物传感器之类的设备在期望使用这样的设备的各种场合中使用的元件。
发明内容
本文公开的发明的实施方式包括诸如用于糖尿病监控的电流型葡萄糖传感器系统之类的医疗设备系统，以及与这样的设备系统一同使用的优化元件。本发明的典型实施方式包括一种操作性地连接至多导体电引线的医疗设备，所述多导体电引线具有如本文公开的盘绕结构。本文公开的多导体引线设计的紧凑结构使医疗设备系统中的各种元件以节约空间的结构电连接在一起，所述结构优化了这样的系统在多种场合下的使用，所述多种场合包括患者为非卧床的和临床环境之外的情形，以及常规的医院环境。
本发明的示例性实施方式包括具有盘绕的导线设计的医疗设备系统，所述设计中诸如布置在带状电缆内的电线之类的多个导电元件以如下布置环绕中央芯体元件：所述布置使用于将系统中的一个元件操作性地连接至另一个元件的电引线所需要的空间最小化。示例性的使用这样的多导体电引线的医疗设备系统包括多个分析物传感器装置，例如包括具有如下层的传感器的医疗设备系统：基底层；导电层，所述导电层布置在所述基底层上并且包括参比电极、工作电极和对电极；分析物感应层(例如包含葡萄糖氧化酶的分析物感应层)，所述分析物感应层布置在所述导电层上；分析物调节层，所述分析物调节层布置在所述分析物感应层上；以及封盖层，所述封盖层具有布置在所述分析物传感器装置上的孔。通常，这样的分析物传感器操作性地连接至可接收基于感应到的分析物的来自传感器的信号的传感器输入以及与所述传感器输入连接的处理器，其中，所述处理器可表征从所述传感器接收的一个或一个以上信号。本发明的一些实施方式中，使用本文公开的多导体电引线的医疗设备系统包括设计成传输和/或接收和/或显示信号数据(例如，监视器等)的电子组件，和/或可使用从这样的传感器系统中获取的数据来调节患者生理的设备(例如，药物输注泵)。
本发明的一种实施方式包括多导体电引线，所述多导体电引线具有中央芯体元件，以及沿所述中央芯体的长度方向盘绕所述中央芯体的一个或一个以上电导管(例如，以带状电缆的形式)。通常，所述电导管布置在具有一个或一个以上(通常为多个)分离的电导管的带状电缆中，所述分离的电导管沿其长度方向串联在一起，并且通过绝缘材料彼此电绝缘。在一种具体的示例性实施方式中，所述多导体电引线包括1个、2个、3个、4个、5个、6个或6个以上盘绕芯体中央线或纤丝的电导管，所述芯体中央线或纤丝通常由所选择的使所述引线赋有柔性和/或抗拉强度的材料制成(例如，聚酯线)。该中央线或芯体元件可包括单条纤维或细丝，或可选地，缠绕在一起的多条纤维或细丝，这样该芯体元件形成柔性中央线，导电元件(例如，带状电缆)以节约空间的结构缠绕所述中央线。
本文公开的多导体引线的中央芯体元件可由一种或一种以上成分制成，以便于控制所述多导体电引线的材料特性。例如，本发明的一些实施方式中，所述芯体可包括弹性纤维，例如由聚合成分(例如，聚酯化合物、热塑聚酰胺化合物等)制成的纤维。一些实施方式中，所述芯体含有金属成分，例如具有弹性特性的不锈钢成分或钛镍成分。尽管许多导电金属可用作本发明实施方式中的电导管，但本文公开的多导体电引线的柔性稳定性使贵金属导线(例如，铂、金、银、铱和铜)得以更多地使用。因此，本发明的一些实施方式中，所述多导体引线包含贵金属导线并且设计成使所述导线以如下方式连接至柔性中央芯体并且由所述柔性中央芯体支承：所述方式减少与某些贵金属导线成分的刚性和/或脆性相关的问题。
本文公开的多导体电引线设计的一个关键特征是：所述多导体电引线为可扩展的，不限于例如特定数目的电导管和/或带状电缆。例如，本发明的实施方式可包括缠绕主要中央芯体元件的一条或一条以上的带状电缆，然后用该初级盘绕结构作为中央芯体元件起作用，附加的带状电缆缠绕该中央芯体元件形成二级盘绕结构。该结构的例示中，本发明的实施方式可包括1条、2条、3条、4条或4条以上盘绕柔性中央线的带状电缆，然后该结构作为芯体元件起作用，所述芯体元件随后自身具有1条、2条、3条、4条或4条以上缠绕该芯体元件的附加的带状电缆。这样的一种实施方式包括缠绕柔性聚酯线形成初级盘绕结构的4导线带状电缆，然后用两条6导线带状电缆缠绕该初级盘绕结构(作为芯体元件起作用)形成二级盘绕结构。此外，本发明的某些实施方式中，二级盘绕结构可自身作为芯体元件起作用，附加的带状电缆缠绕其形成第三盘绕结构。在此方式中，本文公开的引线的各种结构使空间的使用得以优化。
本文公开的盘绕的多导体电引线设计中，诸如电缆缠绕节距和电缆缠绕张力之类的因素可以如下方式控制：所述方式使引线组件稳定和/或优化所述多导体引线的节约空间的结构。例如，本发明的一些实施方式中，围绕中央芯体的电缆的缠绕节距设置成：单条带状电缆盘绕所述中央芯体以在所述单条带状电缆的绕圈之间形成基本一致的间隔。本发明的其他实施方式中，围绕中央芯体的电缆的缠绕节距设置成：紧靠已经盘绕的带状电缆同时避免与该盘绕的带状电缆重叠。可选地，围绕中央芯体的电缆的缠绕节距设置成：在每一连续缠绕过程中，所述电缆以与既有的电缆缠绕重叠1/4、1/2或3/4的宽度的方式围绕所述芯体缠绕。此外，通过调整包括带状电缆宽度、带状电缆重叠的量(如果有)以及带状电缆缠绕张力在内的因素，可优化贯穿整个引线结构的相邻电缆的节约空间结构。这些参数的选择和范围可用于例如，通过调整所述芯体元件的直径、这些元件的成分、电导管和/或电缆的数目、带状电缆间距以及带状电缆张力适当平衡引线导电性、柔性以及稳定性。此外，本发明的一些实施方式可包括并入所述多导体电引线中的和/或围绕所述多导体电引线布置的一种或一种以上材料，以便于例如粘接、支承和/或电屏蔽所述多导体电引线的一个或一个以上元件(例如，粘合材料类、非导电型屏蔽材料类等)。
虽然电流型葡萄糖传感器作为与本文公开的多导体电引线一同使用的典型设备论述，但这些引线可在多种场合/应用中与多种不同的医疗设备一同使用。然而，多导体引线设计的实施方式在涉及DC电势的设备应用(例如，DC偏压感应应用)中尤其有用。一些应用中，与该引线一同使用的医疗设备(例如，电流型葡萄糖传感器)操作性地连接至设计成在非固定的背景下使用的一个或一个以上元件(例如柔性电路)。这样的一种示例性传感器柔性电路实施方式左方具有两列接触盘，其右方具有电极，其中，该设计中所述盘的紧密靠近使连接至多导体引线变得容易并且便于形成紧凑的设计。
如上所述，本文公开的多导体引线的结构紧凑且非常节约空间。该节约空间的结构提供许多理想的特性，并且，例如，可减少发生在体内植入位点(例如，糖尿病监控中使用的类型的电化学葡萄糖传感器的植入位点)的创伤的量。因此，本发明的实施方式包括用于减少医疗设备体内植入位点处的组织创伤程度的方法，所述方法包括使用本文公开的多导体引线设计结构的实施方式向所述植入设备提供电信号。该方法的示例性实施方式中，所述植入设备为电流型葡萄糖传感器。类似地，一些实施方式中，与使用常规电引线的植入设备的通常可能的操作位置相比，本发明的多导体引线实施方式允许植入设备(例如，葡萄糖传感器)在远离植入位点的位置操作。因此，本发明的实施方式包括用于选择医疗设备体内植入位置的方法，所述方法包括选择远端位点作为既与多导体引线设计结构相容又优化使用者的舒适性的位点，然后使用本文公开的多导体引线设计结构的实施方式向植入设备提供电源。本发明的一些实施方式包括使用特定的多导体引线及设备(例如传感器)元件和/或一系列特定的传感器元件以提供和/或促进所述设备的一种或一种以上特性(例如提高其生物相容性性能)的方法。本发明的典型实施方式由生物相容性材料构成和/或具有设计成植入体内的结构性元件和元件组织。如下所述，本发明的其他方法实施方式包括用于制造和使用本文公开的多导体引线实施方式的方法。
通过下列具体描述，本发明的其他目的、特征以及优点将对本领域技术人员来说变得明显。但是应当理解的是，虽然详细描述和具体实施例表示本发明的一些实施方式，但其为示例性的而非限制性的。在本发明的范围内，可作出许多改变和修改，而不背离本发明的实质，并且本发明包括所有这样的修改。
附图说明
图1提供熟知的葡萄糖和葡萄糖氧化酶之间的反应的原理图。如以分步方式所显示的，该反应涉及葡萄糖氧化酶(GOx)、葡萄糖和水中的氧。该反应的还原部分中，两个质子和两个电子从β-D-葡萄糖传递至酶生成d-葡萄糖内酯。该反应的氧化部分中，酶被氧分子氧化生成过氧化氢。然后d-葡萄糖内酯与水反应水解内酯环并产生葡糖酸。本发明的某些电化学传感器中，通过该反应产生的过氧化氢在工作电极处氧化(H2O2→2H++O2+2e-)。
图2提供与本发明的实施方式一同使用的典型的分层的分析物传感器结构的示意图。
图3提供举例说明体现本发明特征的皮下传感器插入组、遥测特征监控发射器设备以及数据接收设备的透视图。
图4A和图4B提供本发明的多导体引线结构的示例性实施方式的代表。图4A显示一种引线导体结构的实施方式，其中，一系列带状电缆盘绕在一起形成多导体引线。图4B显示一种引线导体结构的实施方式，其中，诸如聚酯、形状记忆合金不锈钢(例如镍钛诺(Nitinol))之类的芯体材料可根据所述引线期望的机械特性进行选择。接着可将一种或两种(或两种以上)带状材料围绕该芯体材料盘绕。然后可将附加的带状电缆层叠于该盘绕的带状电缆组件上；并且随后可重复该过程，例如，以增加引线内的导线数目而仅仅最低限度地增加总体引线直径。
图5A至图5D提供传感器柔性布图的示意图。图5A所示的实施方式左方具有两列接触盘(350)，其右方具有电极(360)。图5B所示的实施方式在两侧的传感器电极(360)之间的中央处具有两列接触盘(350)。图5C所示的实施方式具有单列接触盘(350)，提供具有比图5A所示的设计更多宽度方向上的空间的不同连接方案。图5D所示的实施方式显示交错排列的元件布图。本发明包含多个传感器的实施方式中，多组一种或一种以上这些布图可布置在一起(例如，以重复的模式)。
图6公开的是许多示例性医疗设备中的一种(葡萄糖传感器)以及对这些设备有用的多导体引线实施方式。
具体实施方式
除非另外说明，本文中使用的所有专门名词、符号和其它科学术语或用辞意为具有本发明所属领域技术人员通常理解的含义。在一些情况下，为清楚起见和/或方便参考，本文定义具有通常理解含义的术语，并且本文包含的这些定义不应必然解释为代表与本领域一般理解的实质区别。本文中描述或引用的许多技术和步骤为本领域技术人员熟知并且利用常规方法普遍使用。合适地，除非另有注释，涉及使用商售试剂盒和试剂的步骤通常根据制造商定义的方案和/或参数执行。下面定义若干术语。
本文提及的所有出版物通过引用并入本文，以公开和描述与所述出版物被引用内容相关的方法和/或材料。本文引用的出版物因其公开在本申请提交日之前而被引用。本文不解释为承认由于更早的优先权日期或在先的发明日期而使发明者丧失先于所述出版物的权利。另外，实际公开日可与显示的日期不同，需要独立复核。
在描述本发明设备系统和方法等之前，应当理解的是，本发明不局限于特定的结构、方法、方案、组成等，显然如此描述的结构、方法、方案、组成等可以变化。还会理解的是，本文使用的用辞仅仅是为了描述具体实施方式的目的，并非意于限制本发明的范围，本发明的范围仅由所附权利要求限定。
必须注意到，除非上下文明确指出，如本文和所附权利要求中使用的不指明具体数目的表达方式(“a”、“an”和“the”)包括复数指代物。因此，例如“带状电缆”的含义包括多条这样的带状电缆和本领域技术人员公知的等同物，等等。说明书和相关权利要求记载的、涉及可用值而非纯粹数字进行数字表征的值的所有数字被理解为由术语“大约”修饰。
如本文使用的术语“分析物”是广义的术语并按其普遍含义使用，包括但不限于，指诸如可被分析的生物流体(例如，血液，间质液，脑脊液，淋巴液或尿液)之类的流体中的物质或化学成份。分析物可包括天然生成的物质、人造物质、代谢物和/或反应产物。在一些实施方式中，用于通过感应区域、感应设备和感应方法测量的分析物是葡萄糖。然而，还考虑其它分析物，包括但不限于乳酸盐。在一些实施方式中，在血液或间质液中自然生成的盐、糖、蛋白质、脂肪、维生素和激素可构成分析物。所述分析物可天然存在于生物流体中或为内源性的；例如，代谢产物、激素、抗原、抗体等等。可选地，所述分析物可引入体内或为外源性的，例如用于成像的造影剂，放射性同位素，化学药剂，基于碳氟化合物的合成血液，或者药物或药物组合物，包括但不限于胰岛素。药物和药物组合物的代谢产物也是预期的分析物。
术语“氧化还原酶”按照本领域公认的含义使用，即催化电子从一个分子(还原剂，也称为氢供体或电子供体)转移到另一分子(氧化剂，也称为氢受体或电子受体)的酶。典型的氧化还原酶包括葡萄糖氧化酶和乳酸氧化酶。术语“载体多肽”或“载体蛋白”按照本领域公认的添加剂的含义使用，所包含的添加剂维持包含多肽的组合物的多肽稳定性持续一段时间，所述多肽稳定性例如氧化还原酶多肽维持诸如物理和化学特性之类的某些定性特征的能力(例如氧化葡萄糖的能力)。本领域通常使用的典型载体蛋白是白蛋白。
如本文使用的术语“传感器”是广义的术语并按其普遍含义使用，包括但不限于，检测分析物的分析物监控设备的部分或多个部分。在一种实施方式中，所述传感器包括电化学电池，所述电化学电池具有工作电极、参比电极和任选的对电极，所述工作电极、参比电极和任选的对电极穿过传感器主体并固定在传感器主体内，在所述主体上的一处位置形成电化学反应表面、在所述主体上另一位置形成电子连接，并形成粘附于所述主体且覆盖所述电化学反应表面的膜系统。在所述传感器的一般操作中，生物样本(例如，血液或间质液)或其部分接触(直接地或在通过一个或一个以上膜或区域后)酶(例如，葡萄糖氧化酶)；所述生物样本(或其部分)的反应导致反应产物的形成，所述反应产物使所述生物样本的分析物水平得以测定。
如本文使用的术语“电势”和“势”是广义的术语并按其普遍含义使用，包括但不限于，电路中引起电流流动的两点之间的电势差。如本文使用的术语“系统噪声”是广义的术语并以其普遍含义使用，包含但不限于，不需要的电子噪声或扩散相关的噪声，例如可包括高斯噪声、运动相关噪声、闪变噪声，动力噪声或其他白噪声。
如下文详细论述，本发明的实施方式可包括测量目标分析物浓度，或表明流体中分析物的存在或浓度的物质的浓度的电化学传感器。在一些实施方式中，所述传感器是连续设备，例如皮下的、经皮的或血管内的装置。在一些实施方式中，所述设备能够分析多个间歇的血液样本。本文公开的传感器实施方式可使用任何已知方法(包括侵入感应技术，微创感应技术和无创感应技术)以提供表明目标分析物浓度的输出信号。通常，所述传感器为如下类型：在氧存在的条件下，感应作为所述分析物在体内或体外的测量值的分析物和酶之间的酶促反应的产物或反应物。这样的传感器通常包含围绕酶的膜层，分析物通过所述膜层迁移。随后利用电化学方法测量所述产物，由此电极系统的输出作为分析物的测量值的函数。在一些实施方式中，所述传感器可使用电流测量技术、库伦滴定技术、电导滴定技术和/或电势测定技术测量所述分析物。
本文公开的发明的典型实施方式包括如下类型的传感器：例如用于皮下或经皮监控糖尿病患者体内血糖水平的传感器。已开发出多种可植入的、电化学生物传感器用于治疗糖尿病和其他危及生命的疾病。许多现有的传感器设计利用一些形式的固定化酶来实现其生物专一性。本文描述的发明的实施方式可通过多种已知的电化学传感器来调整和实施，包括例如美国专利申请第20050115832号，美国专利第6,001,067号，第6,702,857号，第6,212,416号，第6,119,028号，第6,400,974号，第6,595,919号，第6,141,573号，第6,122,536号，第6,512,939号，第5,605,152号，第4,431,004号，第4,703,756号，第6,514,718号，第5,985,129号，第5,390,691号，第5,391,250号，第5,482,473号，第5,299,571号，第5,568,806号，第5,494,562号，第6,120,676号，第6,542,765号，以及PCT国际公布WO 01/58348，WO 04/021877，WO 03/034902，WO 03/035117，WO03/035891，WO 03/023388，WO 03/022128，WO 03/022352，WO 03/023708，WO 03/036255，WO03/036310，WO 08/042625和WO 03/074107和欧洲专利申请EP 1153571，上述专利文献中每一个的内容通过引入并入本文。
本文公开的发明的实施方式提供具有提高的材料属性和/或结构配置的医疗设备系统元件，以及构建成包括这些元件的分析物传感器系统(例如包含传感器和相关电子组件的分析物传感器系统，所述相关电子组件例如引线、监视器、处理器等)。本文公开内容还提供了制造和使用这样的元件和/或结构配置的方法。虽然本发明的一些实施方式属于葡萄糖和/或乳酸盐传感器，但本文公开的多种元件(例如多导体引线设计)可适于与本领域已知的多种医疗设备中任何一种一同使用。本文中公开的医疗设备元件、结构以及制造和使用这些元件的方法显示出预料不到的程度的灵活性和多功能性，这些特征使其能够与多种医疗设备系统一同使用。
本发明的实施方式的具体方面在以下部分详细论述。
实施例
本文公开的发明具有多种实施方式。本文公开的发明的示例性实施方式包括诸如用于糖尿病监控的可植入的电流型葡萄糖传感器系统之类的医疗设备系统，以及与这样的设备系统一同使用的优化元件。本发明的典型实施方式包括操作性地连接至具有本文公开的盘绕结构(参见，例如，图4A至图4B)的多导体电引线的医疗设备系统。本文公开的多导体引线设计的紧凑结构使医疗设备系统中的各种元件以节约空间的结构电连接在一起，所述结构优化了这样的系统在多种场合下的使用，所述场合包括患者为非卧床的和临床环境以外的情形以及常规的医院环境。虽然下列描述具体详细论述了传感器系统和电流型葡萄糖传感器系统，但本领域技术人员会理解的是，本文公开的多导体电引线可与本领域公知的多种医疗设备一同使用。
本发明的示例性实施方式包括包含盘绕的导线设计的分析物传感器系统，其中诸如电线之类的一个或一个以上导电元件以如下布置缠绕中央芯体元件：所述布置使在所述系统中使用的将一个元件操作性地连接至另一元件的电引线所需的空间最小化。通常，所述导电元件布置在带状电缆内。带状电缆(也称为多电线扁平电缆)是一种具有在同一平面上彼此平行的许多导电电线的电缆。因此，该电缆既宽又平。其名称来源于所述电缆与一条带状物(同样地既宽又平)的相似性。通常带状电缆由两个数值说明：导线的间距或节距，以及导线或线路的数目。0.05英寸(1.27mm)的间距是最常见的，允许两排连接器具有0.1英寸(2.54mm)的管脚间距。这些类型用于许多种器材，尤其用于外壳内部的相互连接。更小的节距(例如0.3mm)在便携式电子器材中使用。根据标准连接器的类型，导线的数目通常包括几个数值，包括4、6、8、9、10、14、15、16、18、20、24、25、26、34、37、40、50、60、64和80。典型的导线包括铜绞线。然而，可使用诸如其他贵金属(例如，铂、金、银和铱)之类的其他导电成分。带状电缆允许连接器的集体端接，例如其中带状电缆导管与叉式触点连接的带状电缆(例如，具有与其导管头端连接的管脚等的带状电缆)。带状电缆的连接器的示例类型包括BT224连接器、D-超小型连接器、PCB转换头以及DIL头。带状电缆可具有一个或一个以上具有用于电噪声屏蔽的嵌入导线的导电层。
使用本文公开的多导体电引线实施方式的示例性医疗设备系统包括多种分析物传感器装置，例如包括具有基底层、导电层、分析物感应层(例如含有葡萄糖氧化酶的分析物感应层)、分析物调节层以及封盖层的传感器的分析物传感器装置，所述导电层布置在所述基底层上并且包括参比电极、工作电极和对电极，所述分析物感应层布置在所述导电层上，所述分析物调节层布置在所述分析物感应层上，所述封盖层具有布置在所述分析物传感器装置上的孔。通常，这样的分析物传感器也操作性地连接至可接收基于感应到的分析物的来自传感器的信号的传感器输入以及与所述传感器输入连接的处理器，其中所述处理器可表征从所述传感器接收的一个或一个以上信号。本发明的一些实施方式中，所述系统还包括诸如设计成传输和/或接收和/或显示信号数据的那些元件(例如，监视器等)之类的其他元件(例如，电子组件)，以及可使用从这样的传感器系统中获取的数据以调节患者生理的设备。
使用这样的多导体电引线的示例性分析物传感器系统包括具有多种结构配置的多种葡萄糖传感器装置。本发明的一些实施方式中，诸如电极或孔之类的传感器装置的元件设计成具有特定结构和/或由特定材料制成和/或相对于其他元件放置以便促进所述传感器的功能。本发明的这样的一种实施方式中，工作电极、对电极和参比电极以如下结构在位置上分布于基底层和/或导电层上：当所述传感器装置与含有分析物的流体接触放置时，所述结构促进传感器启动和/或保持所述工作电极、对电极和/或参比电极的水合作用(例如，通过抑制电极遮蔽，所述电极遮蔽为一种可抑制传感器电路的水合作用和电容性启动的现象)。通常本发明这样的实施方式促进葡萄糖传感器的启动和/或初始化。
可使用本文公开的多导体电引线的葡萄糖传感器系统的示例性实施方式可包括多个工作电极和/或多个对电极和/或多个参比电极(例如，3个工作电极、1个参比电极和1个对电极)，以便于，例如，提供冗余的感应电容。任选地，所述多个工作电极、多个对电极和多个参比电极作为单元设置在一起并以单元的重复模式在位置上分布于导电层上。本发明的一些实施方式中，包括细长的基底层的传感器由使所述传感器在体内植入时得以扭曲和弯曲的柔性材料制成。一些实施方式中，所述电极以如下结构分组：如果具有一个或一个以上电极的传感器的一部分从体内环境中离开并暴露于体外环境中时，该结构使所述传感器得以继续运行。本发明的一些实施方式包括单个传感器。本发明的其他实施方式包括多个传感器。本发明的一些实施方式中，脉冲电压用于从传感器的一个或一个以上电极获得信号。
在可使用多导体电引线并被设计成优化诸如水合作用之类的电极特性的本发明的传感器系统实施方式中，电流型传感器的工作电极、对电极和参比电极以平行的结构在位置上分布于导电层上，所述结构被排布成将第一电极布置在细长的基底层的第一边缘上的区域中，将第二电极布置在细长的基底层的相对边缘上的区域中，将第三电极布置在细长的基底层中所述第一电极与所述第二电极之间的区域中。任选地，所述工作电极、所述对电极和所述参比电极以如下结构在位置上分布于导电层上：所述结构被排布成将所述工作电极布置在细长的基底层的第一边缘上的区域中；将所述对电极布置在细长的基底层的相对边缘上的区域中；将所述参比电极布置在细长的基底层中所述工作电极与所述对电极之间的区域中。本发明的一些实施方式中，参比电极的边缘或中央与工作电极或对电极的边缘或中央对齐。本发明的其他实施方式中，参比电极的边缘或中央与工作电极或对电极的边缘或中央互补。
本发明的典型实施方式包括多导体电引线，所述多导体电引线包括：中央芯体元件；沿所述中央芯体的长度方向盘绕所述中央芯体的一个或一个以上电导管(例如，以带状电缆的形式)。通常，所述电导管布置在具有一个或一个以上(通常为多个)分离电导管的带状电缆中，所述分离电导管沿其长度方向串联在一起，并且通过绝缘材料彼此电绝缘。在一种具体的示例性实施方式中，所述多导体电引线包括1个、2个、3个、4个、5个、6个或6个以上盘绕中央线或纤丝的电导管，所述中央线或纤丝通常由选定为使所述引线赋有柔性和/或抗拉强度的材料制成(例如，聚酯线)。该内部线或芯体元件可包括单条纤维或细丝，或可选地为多个缠绕在一起的一条或一条以上纤维或细丝，这样该芯体元件形成柔性中央线，导电元件(例如，带状电缆)以节约空间的结构缠绕所述中央线。所述中央芯体元件可由一种或一种以上成分制成，以便于控制所述多导体电引线的材料性质。例如，本发明的一些实施方式中，所述芯体可包括诸如由聚合成分制成的纤维之类的弹性纤维。本领域公知多种聚合化合物，例如，合成橡胶、胶木、氯丁橡胶、尼龙、PVC、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯腈、热塑性聚酰胺、PVB、硅树脂等。一些实施方式中，所述芯体含有金属成分，例如具有形状记忆或超弹性特性的不锈钢成分或镍钛成分。本发明含有形状记忆合金(例如，镍钛诺(Nitinol))的一种示例性实施方式中，该形状记忆合金被设计为有利于节约空间的盘绕结构。一些实施方式中，所述中央芯体元件既含有聚合成分又含有金属成分。
尽管许多导电金属可用作本发明实施方式中的电导管，但本文公开的多导体电引线的柔性稳定性使贵金属导线(例如，铂、金、银、铱和铜)得到更多地使用。因此，本发明的一些实施方式中，所述多导体引线包含贵金属导线并且设计成使所述导线以如下方式连接至柔性中央芯体(例如，由诸如聚酯之类的聚合材料制成的柔性中央芯体)并且由所述柔性中央芯体支承：所述方式减少与某些贵金属导线成分的刚性和/或脆性相关的问题。
本文公开的多导体电引线设计的一种特征是：其为可扩展的，并且不限于例如特定数目的电导管和/或带状电缆。例如，本发明的实施方式可包括1条、2条、3条、4条或4条以上盘绕柔性中央线的带状电缆，进一步用该初级盘绕结构起芯体元件的作用，使1条、2条、3条、4条或4条以上附加的带状电缆盘绕所述芯体元件。这样的一种实施方式包括缠绕柔性聚酯线形成初级盘绕结构的4导线带状电缆，和进一步缠绕该初级盘绕结构的两条6导线带状电缆。本发明的一些实施方式中，二级盘绕结构可作为第三中央芯体元件起作用，附加的带状电缆缠绕所述第三中央芯体元件。在此方式中，本文公开的引线结构使空间的使用得以优化。
本发明的实施方式包括用于产生多导体电引线的方法。在这样的一种实施方式中，该方法包括：支承中央芯体；以及围绕被支承的中央芯体沿所述中央芯体的长度方向连续地缠绕至少一条带状电缆，从而使所述至少一条带状电缆盘绕所述中央芯体，所述至少一条带状电缆包括多条分离的电导线，所述多条分离的电导线沿其长度方向串联在一起并且通过绝缘材料彼此电绝缘。通常在这样的方法中，所述至少一条带状电缆盘绕所述中央芯体，使宽面朝向所述中央芯体。在一些方法中，缠绕所述至少一条带状电缆包括围绕所述中央芯体缠绕第一电缆层，以及围绕所述第一电缆层将一个或一个以上附加的电缆层缠绕在所述第一电缆层上。任选地，所述至少一条带状电缆为一起缠绕所述中央芯体并且沿盘绕于中央芯体的它们的边缘彼此相邻布置的一对带状电缆。
用于生产本文公开的盘绕的多导体电引线结构的方法中，诸如电缆缠绕节距和缠绕张力之类的因素可以如下方式控制：所述方式使得所述引线组件稳定和/或优化所述引线的节约空间的结构。例如，本发明的一些实施方式中，围绕中央芯体的电缆的缠绕节距设置成：紧靠既有的带状电缆的线圈同时防止与该既有的线圈重叠。可选地，围绕中央芯体的电缆的缠绕节距设置成：在每一连续缠绕过程中，所述电缆以与既有的电缆线圈重叠1/4、1/2或3/4的宽度的方式缠绕所述芯体。此外，通过调整电缆宽度、重叠的量以及电缆缠绕张力，可优化贯穿整个引线的相邻电缆之间的内部压力。这些参数的选择和范围可用于例如，通过调整所述芯体元件的直径、电缆的数目、其间距以及这些元件的成分适当平衡引线导电性、柔性和稳定性。此外，本发明的一些实施方式可包括并入所述多导体电引线中的和/或布置在所述多导体电引线周围的一个或一个以上材料(例如，粘合材料类、非导电型屏蔽材料类等)层，以便于例如粘接、支承和/或电屏蔽所述多导体电引线的一个或一个以上元件(参见，例如，美国专利第4,654,476号和第7,417,191号，上述美国专利的内容通过引用并入本文)。
本发明的一种实施方式是用于监控患者体内分析物的系统，所述系统包括一种传感器，所述传感器具有：基底元件，所述基底元件适于将该装置固定至患者体内；第一刺穿部件，所述第一刺穿部件连接至所述基底元件并且从所述基底元件伸出；以及第一电化学传感器，所述第一电化学传感器操作性地连接至所述第一刺穿部件并包括用于在第一电化学传感器放置位点处测定患者的至少一种生理特征的第一电化学传感器电极。在这样的系统的一些实施方式中，第二刺穿部件连接至所述基底元件并且从所述基底元件伸出，并且包括例如：(1)第二电化学传感器，所述第二电化学传感器操作性地连接至所述第二刺穿部件并包括用于在第二电化学传感器放置位点处测定患者的至少一种生理特征的第二电化学传感器电极；或者(2)适于将流体药物(例如，胰岛素)递送至使用者的套管等。
如上所述，本发明的典型实施方式中，与本文公开的多导体电引线一同使用的传感器操作性地连接至诸如设计成传输和/或接收信号的元件之类的另外的元件(例如，电子组件)、监视器、处理器等以及可使用传感器数据调节患者生理的设备，例如药物(例如胰岛素)输注泵。例如，本发明的一些实施方式中，所述传感器操作性地连接至可接收基于感应到的哺乳动物体内生理特征值的来自传感器的信号的传感器输入以及与所述传感器输入连接的处理器，其中所述处理器能够表征从所述传感器接收的一个或一个以上信号。本文公开的多种传感器结构可用于这样的系统中。任选地，例如，所述传感器包括三个工作电极、一个对电极以及一个参比电极。在一些实施方式中，至少一个工作电极涂覆有含有葡萄糖氧化酶的分析物感应层，并且至少一个工作电极未涂覆有含有葡萄糖氧化酶的分析物感应层。
所述多导体引线设计的实施方式在涉及DC电势的设备应用(例如，DC偏压感应应用)中尤其有用。典型的应用中，与该引线一同使用的医疗设备(例如，电流型葡萄糖传感器)操作性地连接至组成柔性电路的一系列元件(例如，电极、电导管、接触盘等)。例如，传感器柔性电路设计可在本发明的实施方式中使用，以便于优化医疗设备布图以及连接方案。这样的一种示例性传感器柔性电路实施方式左方具有2列接触盘，右方具有电极，其中该设计中盘的紧密靠近使连接至多导体引线电缆变得容易并且便于形成紧凑的设计。图5A至图5D提供与本发明的实施方式一同使用的示例性传感器柔性布图的示意图。
本文公开的多导体引线设计结构提供一捆紧凑的占用相对小的空间的电导管。该节约空间的结构提供许多理想的特性，例如，可减少体内植入位点(例如，糖尿病监控中使用的电化学葡萄糖传感器类型的植入位点)处发生的创伤的量。因此，本发明的实施方式包括用于抑制医疗设备体内植入位点处创伤的可能性的方法，所述方法包括使用本文公开的多导体引线设计结构的实施方式向植入设备提供电源。该方法的示例性实施方式中，所述植入设备为电流型葡萄糖传感器。此外，在一些实施方式中，与使用常规电引线的植入设备的通常可能的操作位置相比，本发明的多导体引线实施方式使植入设备(例如，葡萄糖传感器)得以在远离植入位点的位置操作。因此，本发明的实施方式包括用于选择医疗设备体内植入位置的方法，所述方法包括选择远端位点作为不但与多导体引线设计结构相容而且优化患者舒适性的位点，然后使用本文公开的多导体引线设计结构的实施方式向植入设备提供电源。本发明的一些实施方式包括使用特定的多导体引线及设备(例如传感器)元件和/或一系列特定的传感器元件以产生和/或促进所述设备的一种或一种以上特性(例如提高其生物相容性性能)的方法。本发明的典型实施方式由生物相容性材料构成和/或具有设计成在包括植入哺乳动物体内的元件在内的医疗设备系统中使用的结构性元件和元件组织。
本发明的另一示例性方法实施方式为感应哺乳动物体内分析物的方法，所述方法包括：将作为包含本文公开的多导体引线的系统的一部分的分析物传感器植入所述哺乳动物，然后在所述工作电极处感应诸如电流改变之类的一个或一个以上电波动，并将所述电流改变与所述分析物的存在进行关联，从而感应所述分析物。这样的一种方法中，所述分析物传感器装置感应哺乳动物体内的葡萄糖。在可选的方法中，所述分析物传感器装置感应哺乳动物体内的乳酸盐、钾、钙、氧、PH和/或任何生理相关分析物。任选地，这样的方法利用极性固定、幅值相对于时间保持恒定的电信号。
在本发明包含多导体引线的一些传感器系统实施方式中，处理器可将响应第一工作电势的从工作电极接收的第一信号与响应第二工作电势的从工作电极接收的第二信号进行对比，其中在所述第一工作电势和第二工作电势条件下的所述第一信号与第二信号的对比可用于，例如识别由干扰化合物产生的信号。本发明这样的一种实施方式中，一个工作电极涂覆有葡萄糖氧化酶，另一工作电极未涂覆有葡萄糖氧化酶，并且干扰化合物为对乙酰氨基酚、抗坏血酸、胆红素、胆固醇、肌酸酐、多巴胺、麻黄素、布洛芬、L-多巴、甲基多巴、水杨酸盐、四环素、甲磺吖庚脲、甲苯磺丁脲、甘油三酯或尿酸。任选地，使用脉冲和/或变化的电压以从工作电极获得信号。典型地，至少一个工作电势为280毫伏、535毫伏或635毫伏。在本发明的各种传感器实施方式中，本发明的相关实施方式包括用于识别和/或表征由干扰化合物产生的一个或一个以上信号的方法(例如，通过将来自涂覆有分析物感应化合物的电极的信号与未涂覆有分析物感应化合物的参比电极的信号进行对比)。任选地，这样的方法使用脉冲和/或变化的工作电势以观察电极处的信号。
在包含本文公开的多导体引线的一种葡萄糖传感器系统实施方式中，处理器将响应第一工作电势的从涂覆有葡萄糖氧化酶的工作电极接收的第一信号与响应第二工作电势的从涂覆有葡萄糖氧化酶的工作电极接收的第二信号进行对比，其中在所述第一工作电势和第二工作电势条件下的所述第一信号与第二信号的对比用于在至少一个预估的浓度范围内表征血糖浓度。本发明的这样的实施方式中，在所述第一工作电势和第二工作电势条件下的第一信号与第二信号的对比可用于在低于70mg/dL或高于125mg/dL的浓度范围内表征血糖浓度。本发明的相关实施方式包括利用本发明的各种传感器实施方式(例如，通过对比来自一个或一个以上不同工作电势条件下的电极的分析物信号，其中，所述不同工作电势根据其表征具体分析物浓度和/或分析物浓度范围的能力进行选择)识别和/或表征具体分析物浓度或分析物浓度范围的方法。
在包含多导体引线的本发明的另一葡萄糖传感器系统实施方式中，所述处理器可表征从所述传感器接收的多个信号，例如，通过将从涂覆有葡萄糖氧化酶的工作电极接收的第一信号与从未涂覆有葡萄糖氧化酶的工作电极接收的第二信号进行对比，从而获得并非基于感应到的哺乳动物体内生理特征值的背景信号的信息。本发明的这样的实施方式中，所述处理器可通过以下方式来表征从所述传感器接收的多个信号，从而获得与干扰化合物产生的信号有关的信息，所述方式为将从涂覆有葡萄糖氧化酶的工作电极接收的第一信号与从未涂覆有葡萄糖氧化酶的工作电极接收的第二信号进行对比。本发明的相关实施方式中，两个工作电极涂覆有葡萄糖氧化酶，并且所述处理器可通过对比从涂覆有葡萄糖氧化酶的两个工作电极接收的信号来获得有关哺乳动物体内葡萄糖浓度的信息。
本发明包含多导体引线的传感器系统实施方式不仅可将电压转换用于检测干扰种类和/或具体分析物浓度，而且可将其用于促进各种传感器的水合作用和/或初始化。具体而言，不同传感器的初始化(“磨合”)时间不同，可花费数小时。本发明的这样的实施方式包括涉及高频初始化的传感器初始化方案(例如，电压电势的转换)。一种示例性实施方式中，使用三重初始化属性，其中所述传感器的电压在1分钟、5分钟、10分钟或15分钟的时间段内在诸如280毫伏、535毫伏或635毫伏之类的第一电势与诸如1.070毫伏之类的第二电势之间转换。本发明的一些电压转换实施方式还将电压脉冲并入分析物的测量中。本发明这样的实施方式中使用的脉冲数目通常为至少2个，并且可为3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、15个、20个或20个以上。脉冲可持续预定的时间段，例如1秒、3秒、5秒、7秒、10秒、15秒、30秒、45秒、60秒、90秒或120秒。这样的一种示例性实施例包括6个脉冲、每一脉冲持续1秒、2秒、3秒、4秒、5秒或6秒。通过使用本发明的这样的实施方式，大大加快了所述传感器的磨合，这是优化使用者引入并激活所述传感器的因素。
包含多导体引线的本发明的一些传感器系统实施方式可使用来自传感器信号的反馈以向使用者提供关于启动状态的信息和/或提供关于何时开始感应的指示。例如，本文公开的实施方式中，如果传感器完全水合，则可使用开放电路电势的值作为测量方式。具体而言，机械上，在任何稳压器中，均观察到工作电极和参比电极之间的差异。该电势变化依赖于所述传感器的水合。未水合的传感器中，电路电势非常高(例如，400毫伏至500毫伏)。随后该电路电势随着所述传感器开始水合而改变。本发明的一种示例性实施方式包括检测传感器对于分析物检测而言是否充分水合的方法，所述方法包括计算所述传感器的至少两个电极之间的开放电路电势值(例如，阻抗值)；以及将所述阻抗值与阈值进行比较以测定所述传感器对于分析物检测而言是否充分水合。本发明的又一实施方式是包括检测传感器对于分析物检测而言是否充分水合的处理器在内的分析物传感器装置，所述检测包括：计算阻抗值；以及将所述阻抗值与阈值进行比较以测定所述传感器对于分析物检测而言是否充分水合。本发明的一些实施方式设计成包括在某些具体情况下触发的警报信号(例如，指示灯、铃、哨子等)，所述具体情况例如当所述传感器系统记录表明其对于分析物检测而言充分水合的阻抗值(并且以这种方式通知使用者所述传感器的状态)时。
本发明的典型传感器系统实施方式中，处理器测定所述生理特征值的动态行为，并且根据如此测定的生理特征值的动态行为来提供可观测的指标。分析收到的信号并测定动态行为的步骤通常包括重复地测量所述生理特征值以获得一系列生理特征值，以便于，例如，以如下方式将比较冗余并入传感器装置：所述方式设计成提供与传感器功能、分析物浓度测量、干扰物质存在等有关的确认信息。本发明的实施方式包括操作性地连接至多导体引线的设备系统，所述多导体引线以如下方式和格式显示感应的生理特征(例如，血糖浓度)的测量数据：所述方式和格式特制成使所述设备的使用者易于监控，并且，如有必要的话，调节该特征的生理状态(例如，通过胰岛素给药调节血糖浓度)。本发明的一种示例性实施方式为包括多导体引线、传感器输入、存储器、以及显示器的设备，所述传感器输入能够接收来自传感器的信号，所述信号依赖于感应到的使用者的生理特征值，所述存储器用于储存来自所述传感器的接收信号中的感应到的使用者的生理特征值的多个测量值，所述显示器用于展示感应到的生理特征值的多个测量值的文本和/或图像表现(例如，文本、线图类、条形图类、网格图形类或其组合)。通常，所述图像表现展示感应到的生理特征值的实时测量值。这样的设备系统可用于多种场合，例如，与其他医疗装置结合。本发明的一些实施方式中，所述设备系统与至少一种其他医疗元件(例如，药物输注泵、注射器、针、套管等)联合使用。
另一示例性实施方式包括连接至葡萄糖传感器、发送器与泵接收器以及葡萄糖仪表的多导体引线。该系统中，来自所述发送器的无线电信号可在限定的时间段(例如，每5分钟)被发送至泵接收器，以提供实时传感器葡萄糖(SG)值。值/图表显示在泵接收器的监视器上，从而使用者可自己监控血糖并使用他们自己的胰岛素泵递送胰岛素。通常本文公开的设备的实施方式经由有线连接或无线连接与第二医疗设备通讯。无线通讯可包括例如伴随通过RF遥测、红外传送、光学传送、音速和超声传送等的信号传送发生的发射的辐射信号的接收。任选地，所述设备操作性地连接药物输注泵(例如，胰岛素泵)。通常在这样的设备中，所述生理特征值包括血糖的多个测量值。
图3提供皮下传感器插入系统的一种一般性实施方式的透视图和与本发明的多导体引线实施方式相适应的传感器电子设备系统的框图。通常与这样的传感器系统实施方式一同使用的另外的元件在例如美国专利申请第20070163894号的例子中公开，上述美国专利申请的内容通过引用并入本文。图3提供遥测特征监视器系统1的透视图，包括皮下传感器组10，皮下传感器组10设置成使柔性传感器12的活动部分等皮下放置在使用者的身体中选定的位点。传感器组10的皮下部分或经皮部分包括空腔、具有尖锐尖端44的开槽插入针14，以及套管16。套管16内部是传感器12的感应部分18，以通过在套管16中形成的窗口22将一个或一个以上传感器电极20暴露于使用者的体液。感应部分18连接至在导电接触盘中终止的连接部分24等，感应部分18也穿过绝缘层中的一个而暴露。通常使连接部分24和接触盘适于直接有线电连接至合适的监视器200，监视器200连接至用于监控响应来源于传感器电极20的信号的使用者情况的显示器314。连接部分24可方便地通过连接器接头28(或类似物)电连接至监视器200或特征监视器发送器400，连接器接头28在名称为FLEX CIRCUIT CONNECTOR的美国专利第5,482,473号中显示并描述，上述美国专利的内容通过引用并入本文。
如图3所示，根据本发明的实施方式，皮下传感器组10可设置成或形成与有线的或无线的特征监视器系统一同工作。传感器12的近端部分安装在适于放置在使用者的皮肤上的安装基座30中。安装基座30可为下表面涂覆有合适的压敏粘接层32的盘，通常提供撕拉纸条34以覆盖并保护粘接层32直到传感器组10准备使用。安装基座30包括上层和下层36和38，柔性传感器12的连接部分24夹在层36和38之间。连接部分24具有连接至传感器12的活动的感应部分18的前部，其成角度地折叠从而穿过基座下层38中形成的内孔40向下延伸。任选地，粘接层32(或与体内组织接触的装置的另一部分)包括降低炎症反应的抗炎剂和/或减少感染机会的抗菌剂。插入针14适于穿过基座上层36中形成的针端口42并且再穿过基座下层38中的下部内孔40的滑动配合接收。插入后，撤回插入针14从而将具有感应部分18的套管16和传感器电极20留在选定的插入位点处的位置。该实施方式中，遥测特征监视器发送器400由电缆202(例如，含有本文公开的多导体引线的电缆)通过连接器204连接至传感器组10，连接器204电偶联至传感器组10的连接器部分24的连接器接头28。
图3所示的实施方式中，遥测特征监视器400包括支承印刷电路板208、电池210、天线212以及具有连接器204的电缆202的外壳206。一些实施方式中，外壳206由上壳214和下壳216形成，上壳214和下壳216用超声焊接密封以形成防水(或耐水)密封从而允许通过用水、清洁剂、酒精等浸泡(或擦拭)进行清洁。一些实施方式中，上壳和下壳214和216由医用级塑料形成。然而，在可选的实施方式中，上壳214和下壳216可通过诸如卡扣配合、密封环、RTV(硅树脂密封剂)之类的其他方法连接在一起，并结合在一起等，或者上壳214和下壳216可由其他材料形成，例如金属、复合材料、陶瓷等。其他实施方式中，可除去独立的壳，组件可只装入环氧树脂或与电子设备相容并适当防潮的其他可塑材料中。如图所示，下壳216可具有涂覆有合适的压敏粘接层118的下表面，通常提供撕拉纸条120以覆盖并保护粘接层118，直到传感器组遥测特征监视器传送器400准备使用。
图3所示的示例性实施方式中，皮下传感器组10促进用于监控代表使用者情况的具体血液参数的类型的柔性薄膜电化学传感器12的准确放置。传感器12监控体内葡萄糖水平，并可与外置型或植入型自动或半自动药物输注泵联合使用以控制胰岛素向糖尿病患者的递送，所述药物输注泵如美国专利第4,562,751号、第4,678,408号、第4,685,903号或第4,573,994号中所描述。图3所示的示例性实施方式中，传感器电极10可在多种感应应用中使用并可以多种方式设置。例如，传感器电极10可在生理参数感应应用中使用，在所述生理参数感应应用中，将一些类型的生物分子用作催化剂。例如，传感器电极10可用于含有葡萄糖氧化酶的葡萄糖和氧传感器中，该葡萄糖氧化酶催化与传感器电极20的反应。传感器电极10连同生物分子或一些其他催化剂一起可置于人体内血管环境或非血管环境中。例如，传感器电极20和生物分子可置于静脉内并经受血流，或者可置于人体的皮下区域或腹膜区域中。
图3所示的发明的实施方式中，传感器信号监视器200还可称为传感器电子设备200。监视器200可包括电源、传感器界面、处理电子设备(即处理器)以及数据格式化电子设备。监视器200可由电缆202通过连接器连接至传感器组10，所述连接器电偶联至连接部分24的连接器接头28。可选的实施方式中，所述电缆可省略。在本发明这种实施方式中，监视器200可包括用于直接连接至传感器组10的连接部分204的合适的连接器。传感器组10可改良为具有位于不同位置的连接器部分204，例如，位于所述传感器组的顶部以促进监视器200放置在所述传感器组上。
虽然本文公开的分析物传感器和传感器系统通常设计成可植入哺乳动物体内，但本文公开的发明不限于任何特定环境，反而可用于多种场合，例如用于分析大多数体内和离体液体样本，包括诸如间质液、全血、淋巴液、血浆、血清、唾液、尿液、粪便、汗液、黏液、泪液、脑脊髓液、鼻腔分泌物、子宫颈或阴道分泌物、精液、胸膜液、羊膜液、腹膜液、中耳积液、关节液、胃液等之类的生物流体。此外，固体或干粉状样本可溶于合适的溶剂以提供适于分析的液体混合物。
使用多导体引线的一些电流型传感器实施方式中，将传感器的分散式电极安排/布置在柔性电路组件(即利用柔性材料而非刚性材料的电路组件)内。这样的柔性电路组件实施方式提供元件(例如，电极、电导管、接触盘等)的互相连接的组件，将所述组件设置成提高佩戴者舒适度(例如，通过降低盘的硬度和减轻佩戴者的不适)以及参数测量性能。图5A至图5D显示可用于本发明实施方式以便于优化双传感器布图和连接方案的传感器柔性布图。图5A所示的实施方式左方具有两列接触盘，右方具有电极。该设计中盘的紧密靠近使连接至电缆变得容易且便于形成紧凑的设计。图5B所示的实施方式在两侧的传感器电极之间的中央处具有两列接触盘。在对侧具有电极的实施方式使得传感器间隔最大化同时保持两列接触盘在一起。图5C所示的实施方式具有单列接触盘，提供具有比图5A所示的设计更多宽度方向的空间的不同连接方案。图5D所示的实施方式得益于交错排列的元件布图，所述交错排列的元件布图使其紧凑但仍保留电极组之间的间距。本发明的一些实施方式中，接触盘可布置在柔性传感器衬底的边缘附近，衬底上的引线将所述传感器连接至所述接触盘，例如，以防止所述接触盘受被测物质污染。实施方式可包括印刷电路板，所述印刷电路板具有多个以与传感器阵列中的传感器接触盘相同的结构布置的板接触盘。诸如导电弹性体、杆状探针、悬臂探针、导电粘合剂、晶片和板键合技术或其他接触设备之类的连接器可通过建立所述传感器接触盘与所述板接触盘之间的接触将所述传感器与所述印刷电路板连接，优选地，所述接触为可逆的且非永久性的。可被改良或调整为与本发明的实施方式一同使用的某些柔性组件在例如美国专利第7,340,287号、第7,377,794号和第6,930,494号中公开，上述美国专利的内容通过引用并入本文。
可与本文公开的多导体引线一同使用的本发明的实施方式包括具有优化传感器功能方面的元件设置和/或结构的传感器和传感器系统。例如，本发明的一些实施方式构建为包括多个和/或冗余的元件，例如多组传感器和/或传感器系统元件，例如在患者体内插入位点处使用的插入装置上安排的多个刺穿部件(例如针)和/或套管。本发明的一种实施方式为双刺穿部件或“尖牙”传感器系统。本发明的该实施方式为用于监控患者身体特征的传感器装置，所述装置包括基底元件、第一刺穿部件以及第二刺穿部件，其中所述基底元件适于将所述装置固定至所述患者体内，所述第一刺穿部件连接至所述基底元件并从所述基底元件伸出，其中所述第一刺穿部件操作性地连接至(例如，以提供结构支承和/或外壳)至少一个第一电化学传感器，所述第一电化学传感器具有用于在第一传感器放置位点处测定所述患者至少一种身体特征的至少一个电极，所述第二刺穿部件连接至所述基底元件并从所述基底元件伸出，并且所述第二刺穿部件操作性地连接至至少一个第二电化学传感器，所述第二电化学传感器具有用于在第二传感器放置位点处测定所述患者的至少一种身体特征的至少一个电极。本发明的一些实施方式中，这样的传感器系统用于诸如在重症监护室之类的医院环境中(例如，以测量糖尿病患者的间质液或血液中的血糖浓度)。本发明的其他实施方式中，所述设备在非卧床的情况下使用，例如由糖尿病患者在血糖每日监控中使用。
本发明的典型传感器系统实施方式包括传感器、多导体引线以及处理器，所述处理器编译并处理所述传感器产生的信号并且例如随后提供基于所述信号的生理特征读数。一种示例性实施方式中，所述处理器使用算法提供具有涂覆有诸如葡萄糖氧化酶之类的氧化还原酶的元件的多个传感器之间的计算对比，以便于例如提供在不同的传感器插入位点处的诸如血糖之类的生理特征的对比评估。另一示例性实施方式中，所述处理器包括提供多个传感器之间的计算对比的算法，所述多个传感器包括至少一个具有涂覆有诸如葡萄糖氧化酶之类的氧化还原酶的元件的传感器和至少一个未涂覆有葡萄糖氧化酶的传感器(例如，起识别与血糖不相关的背景信号或干扰信号作用的传感器)，以便于例如扣除与血糖不相关的信号，并且通过这种方式提供优化的传感器输出。本发明的一些实施方式包括例如，通过将多个传感器信号编排到单通道线路或通讯线路上可多路传输从多个传感器接收的信号的装置。在本发明这样的多路传输实施方式中，来自每个信号的信息片段可为交错的并由时间、频率或空间分开以便于获得所有传感器输出的对比读数和综合读数。本发明的一些多路传输实施方式包括使用算法以提供从多个传感器接收的信号之间的计算对比(例如，以提供所述传感器信号的平均值、均值或归一化数值)的处理器。
包含本文公开的多导体引线的传感器系统可用于感应一种或一种以上生理环境中的目标分析物。例如，在一些实施方式中，如通常伴随皮下传感器发生的，所述传感器可与间质液直接接触。本发明的传感器系统还可为皮肤表面系统的部分，其中，穿过皮肤提取间质葡萄糖并使其与所述传感器接触(参见，例如，美国专利第6,155,992号和第6,706,159号，上述美国专利的内容通过引用并入本文)。其他实施方式中，如通常例如伴随静脉内传感器发生的，所述传感器可与血液接触。本文公开的多导体引线使传感器系统适于在多种场合中使用。例如，一些实施方式中，所述传感器系统可设计为用于移动的场合中，例如由非卧床的使用者(例如，进行日常活动的糖尿病使用者)使用的传感器系统。可选地，所述传感器系统可设计成用于静止的场合，例如适于在临床环境中使用的传感器系统。这样的传感器系统实施方式包括，例如用来监控出现在住院患者(例如WO 2008042625所描述情形中的限制在医院病床上的患者)中一种或一种以上生理环境中的一种或一种以上分析物的传感器系统。
本文公开的多导体引线可并入本领域公知的多种医疗系统中。连接至这样的引线的传感器系统可用于，例如设计成控制药物输注入使用者体内的速率的闭环输注系统。这样的闭环输注系统可包括传感器和相关计量器(例如，计算待由药物输注泵递送的剂量的计量器)，所述计量器产生对控制器的输入，该控制器接着操作递送系统。这样的场合中，与所述传感器相关的计量器还可将指令发送至所述递送系统，并用于遥控所述递送系统。通常，所述传感器为与间质液接触以监控使用者体内葡萄糖浓度的皮下传感器，并且由所述递送系统输注入所述使用者体内的液体包括胰岛素。示例性系统在例如美国专利第6,558,351号和第6,551,276号、PCT申请US99/21703和US99/22993以及WO 2004/008956和WO 2004/009161中公开，上述专利文献的全部内容通过引用并入本文。
本发明的另一实施方式中，提供套件和/或设备组(例如，对如上所述的分析物感应有用的传感器)。所述套件和/或设备组通常包括容器、标签、多导体引线以及本文所描述的设备(例如电流型葡萄糖传感器)。合适的容器包括，例如，由诸如金属箔、瓶子、小瓶、注射器和试管之类的材料制成的易于打开的包装。所述容器可由诸如金属(例如，箔)、纸制品、玻璃或塑料之类的多种材料形成。所述容器上或与所述容器相关的标签表明优选的设备用途。套件和/或设备组还可包括从商业和使用者的立场来看所期望的其他材料，包括设计成促进所述设备引入体内环境的元件或设备，其他缓冲剂、稀释剂、过滤器、针、注射器和插入了使用说明的包装。
示例性套件包括容器和容器内的与分析物传感器装置一同使用的多导体引线，所述传感器装置包括：基底层；布置在所述基底层上的导电层；其中，所述导电层包括工作电极；布置在所述导电层上的分析物感应层；其中，所述分析物感应层在存在分析物的情况下可检测地改变导电层中工作电极处的电流；以及布置在所述分析物感应层上的分析物调节层，其中，所述分析物调节层调节分析物穿过该分析物调节层的扩散。
本发明实施方式获得的典型传感器结构
多种传感器可操作性地连接至本文公开的多导体引线。图2举例说明与本发明的多导体引线实施方式一同使用的典型传感器实施方式100的剖面。该传感器实施方式由多个组件根据本领域公认的方法和/或本文公开的发明的具体方法形成，所述组件通常为依次布置的各种导电型和非导电型成分的层的形式。所述传感器的组件在本文中通常表征为层，因为，例如其使得如图2所示的传感器结构易于表征。然而，本领域技术人员会理解的是，本发明的一些实施方式中，所述传感器组成部分为组合的，这样多个组成部分形成一个或一个以上异质层。在此背景下，本领域技术人员理解的是，本发明各种实施方式中分层的组成部分的排序可改变。
图2所示的实施方式包括支承传感器100的基底层102。基底层102可由诸如金属和/或陶瓷和/或聚合衬底之类的材料制成，其可为自身支承的或由本领域公知的另一材料进一步支承。本发明的实施方式包括布置在基底层102上和/或与基底层102结合的导电层104。通常，导电层104包括一个或一个以上电极。运行中的传感器100通常包括诸如工作电极、对电极和参比电极之类的多个电极。其他实施方式还可包括多个工作电极和/或对电极和/或参比电极和/或一个或一个以上执行多种功能的电极，例如既作为参比电极起作用又作为对电极起作用的电极。
如下详述，基底层102和/或导电层104可使用许多公知技术和材料产生。本发明的一些实施方式中，所述传感器的电路通过将所布置的导电层104蚀刻成期望的导电路径模式来限定。传感器100的典型电路包括两个或两个以上邻接的导电路径，其具有形成接触盘的近端区域和形成传感器电极的远端区域。诸如聚合物涂层之类的电绝缘封盖层106可布置在传感器100的部分上。用作绝缘保护封盖层106的可接受的聚合物涂层可包括但不限于诸如硅树脂化合物、聚酰亚胺、生物相容性焊接掩模、丙烯酸环氧树脂共聚物等之类的非毒性生物相容聚合物。本发明的传感器中，可将一个或一个以上暴露区或孔108制成穿过封盖层106从而使导电层104向外部环境开放，并且例如使诸如葡萄糖之类的分析物渗透所述传感器的层并且被感应元件感应到。孔108可通过许多技术形成，包括激光烧蚀、带条掩盖(tape masking)、化学研磨或蚀刻或光刻显影等。本发明的一些实施方式中，生产过程中，还可将第二光刻胶应用于保护层106以限定待除去的保护层区域从而形成孔108。暴露的电极和/或接触盘还可经过二次加工(例如，穿过孔108)，例如另外的电镀工艺，以制备表面和/或加固导电区域。
图2所示的传感器结构中，分析物感应层110(通常为传感器化学层，意味着该层的材料经过化学反应来产生可由所述导电层感应的信号)布置在导电层104的一个或一个以上暴露电极上。通常，分析物感应层110为酶层。最为典型地，分析物感应层110含有能够产生和/或利用氧和/或过氧化氢的酶，例如葡萄糖氧化酶。任选地，分析物感应层中的酶与诸如人血清白蛋白、牛血清白蛋白等之类的第二载体蛋白结合。示例性实施方式中，分析物感应层110中的诸如葡萄糖氧化酶之类的氧化还原酶与葡萄糖反应产生过氧化氢，该过氧化氢为随后调节电极处电流的化合物。由于该电流调节依赖于过氧化氢的浓度，并且过氧化氢的浓度与葡萄糖的浓度关联，因而葡萄糖浓度可通过监控电流中的这种调节来测定。本发明的一种具体实施方式中，过氧化氢在作为阳极的工作电极(本文也称为阳极工作电极)处氧化，得到的电流与过氧化氢浓度成比例。由过氧化氢浓度改变导致的这样的电流调节可由诸如通用传感器电流型生物传感器探测仪之类的多种传感器检测仪装置中的任何一种监控，或者由本领域公知的诸如Medtronic MiniMed生产的葡萄糖监控设备之类的其他各种类似设备中的一种来监控。
本发明的实施方式中，分析物感应层110可涂敷于所述导电层的部分上或所述导电层的全部区域上。通常分析物感应层110布置在可为阳极或阴极的工作电极上。任选地，分析物感应层110还布置在对电极和/或参比电极上。虽然分析物感应层110厚度可高达约1000微米(μm)，但相比在本领域先前描述的传感器中获得的分析物感应层，本发明的分析物感应层通常相对较薄，并且例如，厚度通常小于1微米、0.5微米、0.25微米或0.1微米。如下详述，用于产生薄分析物感应层110的一些方法包括将所述层涂刷在衬底(例如，铂黑电极的反应表面)上，以及旋转涂覆工艺、浸泡与干燥工艺、低切变喷涂工艺、喷墨印刷工艺、丝印工艺等。本发明的一些实施方式中，涂刷用于：(1)使得所述层的位置精确；并且(2)将所述层深深地推进电极的反应表面的结构中(例如，由电沉积工艺产生的铂黑)。
通常，分析物感应层110紧挨着一个或一个以上另外的层涂覆和/或布置。任选地，所述一个或一个以上另外的层包括布置在分析物感应层110上的蛋白层116。通常，蛋白层116包含诸如人血清白蛋白、牛血清白蛋白等之类的蛋白质。通常，蛋白层116含有人血清白蛋白。本发明的一些实施方式中，包括布置在分析物感应层110上的分析物调节层112的另外的层调节与分析物感应层110接触的分析物。例如，分析物调节膜层112可包括葡萄糖限制膜，所述葡萄糖限制膜调节接触存在于分析物感应层中的诸如葡萄糖氧化酶之类的酶的葡萄糖的量。这样的葡萄糖限制膜可由公知的适合于这样的目的的多种材料制成，例如，诸如聚二甲基硅氧烷、聚氨酯、聚脲醋酸纤维素、全氟磺酸、聚酯磺酸(例如Kodak AQ)、水凝胶之类的硅树脂化合物或本领域公知的任何其他合适的亲水膜。
本发明的典型实施方式中，如图2所示，助粘剂层114布置在分析物调节层112和分析物感应层110之间，以便于促进其接触和/或粘接。本发明的一种特定实施方式中，如图2所示，助粘剂层114布置在分析物调节层112和蛋白层116之间，以便于促进其接触和/或粘接。助粘剂层114可由本领域公知的多种材料中的任何一种制成，从而促进这些层之间的结合。通常，助粘剂层114含有硅烷化合物。可选的实施方式中，分析物感应层110中的蛋白质或类似分子可充分交联或者另外制备，以将分析物调节膜层112设置成在助粘剂层114不存在的条件下与分析物感应层110直接接触。
本发明的一些实施方式中，传感器设计成包括诸如下面论述的抗干扰层之类的另外的层。
在本发明实施方式中使用的典型分析物传感器组成部分
下列公开内容提供本发明传感器实施方中使用的典型元件/组成部分的实施例。虽然这些元件可作为预期的单元(例如层)描述，本领域技术人员理解的是，传感器可设计成包含具有下面论述的元件/组成部分的材料特性和/或功能的一些或全部的组合的元件(例如，既作为支承基底组成部分和/或导电组成部分和/或分析物感应组成部分的基体，又作为所述传感器中的电极起作用的元件)。本领域技术人员理解的是，这些薄膜分析物传感器可适于在多个传感器系统(例如下面论述的传感器系统)中使用。
基底组成部分
本发明的传感器通常包括基底组成部分(参见，例如图2中元件102)。术语“基底组成部分”在本文中根据本领域公认的术语使用，指装置中通常对依次堆放的、组成功能传感器的多个组成部分提供支承基体的组成部分。一种形式中，所述基底组成部分包括绝缘(例如，电绝缘和/或不透水的)材料的薄膜片。该基底组成部分可由具有理想性质的多种材料制成，所述理想性质例如介电特性、不透水性和气密性。一些材料包括金属的和/或陶瓷的和/或聚合的衬底等。
基底组成部分可自身支承或由本领域公知的另一材料进一步支承。图2所示的传感器结构的一种实施方式中，基底组成部分102含有陶瓷。可选地，所述基底组成部分含有诸如聚酰亚胺之类的聚合材料。一种示例性实施方式中，陶瓷基底含有主要为Al2O3(例如，96％)的成分。铝作为与可植入设备一同使用的绝缘基底组成部分的用途在美国专利第4,940,858号、第4,678,868号和第6,472,122号中公开，所述美国专利的全部内容通过引用并入本文。本发明的基底组成部分还可包括本领域公知的其他元件，例如密封导通孔(参见，例如WO 03/023388)。根据具体的传感器设计，所述基底组成部分可为相对厚的组成部分(例如，厚度大于50微米、100微米、200微米、300微米、400微米、500微米或1000微米)。可选地，本领域技术人员可将诸如氧化铝之类的非导电型陶瓷用于薄的组成部分中，例如，小于约30微米。
导电组成部分
本发明的电化学传感器通常包括导电组成部分，所述导电组成部分布置在所述基底组成部分上，包括用于接触待分析的分析物或其副产物(例如，氧和/或过氧化氢)的至少一个电极(参见，例如，图2中的元件104)。术语“导电组成部分”在本文中根据本领域公认的术语使用，指能够测量可检测信号并将其传导至检测装置的诸如电极之类的电传导性传感器元件。该导电组成部分的示例性实施例为可测量相对于参比电极响应暴露于刺激的电流增加或减少的导电组成部分，所述刺激例如分析物或其副产物的浓度变化，所述参比电极未经历分析物浓度变化，分析物与存在于分析物感应组成部分110中的成分(例如葡萄糖氧化酶)相互作用时使用的共反应物(例如氧)的浓度变化或该相互作用的反应产物(例如过氧化氢)的浓度变化。这些元件的示例性实施例包括在存在浓度可变的诸如过氧化氢或氧之类的分子的情况下，能够产生可变的可检测信号的电极。通常，导电组成部分中这些电极的一个为工作电极，所述工作电极可由抗腐蚀金属或碳制成。碳工作电极可为玻璃状的或石墨的，并且可由固体或糊剂制成。金属工作电极可由铂族金属制成，包括钯和金，或者由抗腐蚀导电金属氧化物制成，例如二氧化钌。可选地，所述电极可含有银/氯化银电极成分。所述工作电极可为电线或涂敷于衬底的导电薄膜，例如，通过涂覆或印刷。通常，仅仅一部分金属导线或碳导线的表面与含有分析物的溶液电解接触。该部分被称为电极的工作表面。所述电极的剩余表面通常通过电绝缘封盖组成部分106与所述溶液分离。用于产生该保护性封盖组成部分106的有用材料的例子包括诸如聚酰亚胺、聚四氟乙烯、聚六氟丙烯和硅树脂(例如聚硅氧烷)之类的聚合物。
除了工作电极，本发明的分析物传感器通常包括参比电极或联合的参比与对电极(也称为准参比电极或对/参比电极)。如果所述传感器不具有对/参比电极，那么其可包括分离的对电极，所述对电极可由与所述工作电极相同或不同的材料制成。本发明的典型传感器具有一个或一个以上工作电极以及一个或一个以上对电极、参比电极和/或对/参比电极。本发明的传感器的一种实施方式具有两个、三个或四个或者四个以上工作电极。所述传感器中的这些工作电极可连接成整体，或者可保持分离。
通常就体内用途而言，本发明的实施方式皮下植入于哺乳动物皮肤内，以与诸如血液之类的所述哺乳动物的体液直接接触。可选地，所述传感器可植入哺乳动物体内的其他区域，例如腹膜内部空间中。使用多个工作电极时，其可植入在一起或者在体内的不同位置植入。对电极、参比电极和/或对/参比电极还可靠近工作电极植入或者在所述哺乳动物体内其他位置植入。本发明的实施方式包括具有由纳米结构材料构成的电极的传感器。如本文所使用，“纳米结构材料”为生产成至少一维小于100nm的物体。例子包括但不限于：单壁纳米管、双壁纳米管、多壁纳米管、纳米管束、富勒烯、茧状物(cocoon)、纳米线、纳米纤维、洋葱状物(onion)等。
抗干扰组成部分
任选地，本发明的电化学传感器包括布置在电极表面与待分析的环境之间的抗干扰组成部分。具体而言，某些传感器实施方式依赖于在施加恒定电势的条件下，由工作电极表面上酶促反应产生的过氧化氢的氧化和/或还原。因为基于过氧化氢直接氧化的电流型检测要求相对高的氧化电势，因而采用这种检测方案的传感器可受到来自出现在生物流体中的可氧化种类(例如，抗坏血酸、尿酸和对乙酰氨基酚)的干扰。该背景下，术语“抗干扰组成部分”在本文中根据本领域公认的术语使用，指的是所述传感器中起到抑制这样的可氧化种类产生的伪信号作用的涂层或膜，所述可氧化的物种干扰待感应的分析物所产生的信号的检测。某些抗干扰组成部分通过尺寸排除(例如，通过排除特定尺寸的干扰种类)起作用。抗干扰组成部分的例子包括以下化合物的一个或一个以上层或涂层：例如亲水聚氨酯、醋酸纤维素(包括诸如聚(乙烯乙二醇)之类的醋酸纤维素合并剂)、聚醚砜、聚四氟乙烯、全氟化离聚物全氟磺酸(NafionTM)、聚苯二胺、环氧树脂等。这样的抗干扰组成部分的示例性论述在例如Ward等，Biosensors and Bioelectronics 17(2002)181-189和Choi等，Analytical Chimica Acta 461(2002)251-260中找到，上述文献通过引用并入本文。其他抗干扰组成部分包括例如观察到的根据分子量范围限制化合物移动的组成部分，例如在例如美国专利第5,755,939号公开的醋酸纤维素，上述美国专利的内容通过引用并入本文。
分析物感应组成部分
本发明的电化学传感器包括布置在所述传感器的电极上的分析物感应组成部分(参见，例如图2中的元件110)。术语“分析物感应组成部分”在本文中根据本领域公认的术语使用，指的是含有能够识别待由分析物传感器装置检测的分析物或与该分析物反应的材料的组成部分。通常所述分析物感应组成部分中的这种材料与待感应的分析物相互作用之后，通常经过所述导电组成部分的电极产生可检测信号。就这点而言，所述分析物感应组成部分和所述导电组成部分的电极联合工作以产生电信号，所述电信号由与所述分析物传感器相关联的装置读取。通常，所述分析物感应组成部分含有能够与其浓度变化可通过测量所述导电组成部分的电极处电流的改变来测量的分子(例如，氧和/或过氧化氢)反应和/或产生该分子的氧化还原酶，例如，葡萄糖氧化酶。能够产生诸如过氧化氢之类的分子的酶可根据本领域公知的多种工艺布置在所述电极上。所述分析物感应组成部分可涂覆传感器各种电极的全部或一部分。在此背景下，所述分析物感应组成部分可以相等程度涂覆所述电极。可选地，所述分析物感应组成部分可以不同程度涂覆不同电极，例如，工作电极的涂覆表面比对电极和/或参比电极的涂覆表面大。
本发明的该元件的典型传感器实施方式利用已与第二蛋白(例如白蛋白)以固定比率(例如，通常就葡萄糖氧化酶稳定特性进行优化的比率)结合，随后涂敷于电极表面形成薄的酶组成部分的酶(例如，葡萄糖氧化酶)。典型的实施方式中，所述分析物感应组成部分含有GOx与HSA的混合物。含有GOx的分析物感应组成部分的典型实施方式中，所述GOx与存在于感应环境(例如，哺乳动物体)中的葡萄糖反应并根据图1所示的反应产生过氧化氢，其中如此产生的过氧化氢在所述导电组成部分的工作电极处阳极检测。
如上所述，通常处理所述酶和所述第二蛋白(例如，白蛋白)以形成交联基质(例如，通过将交联剂加入蛋白混合物)。如本领域所知，可控制交联条件从而调节诸如酶的保留生物活性、其机械和/或操作稳定性之类的因子。示例性的交联步骤在美国专利申请第10/335,506号和PCT国际公布WO03/035891中描述，上述专利文献通过引入并入本文。例如，胺交联试剂(例如，但不限于戊二醛)可加至所述蛋白质混合物中。将交联试剂加入至所述蛋白质混合物产生蛋白糊状物。待加入的交联试剂的浓度可根据所述蛋白质混合物的浓度而改变。虽然戊二醛为示例性的交联试剂，但其他交联试剂也可使用。对本领域技术人员来说显而易见的是，还可使用其他合适的交联剂。
GOx和/或载体蛋白浓度可因本发明的不同实施方式而改变。例如，GOx浓度可在约50mg/ml(大约10,000U/ml)至约700mg/ml(大约150,000U/ml)的范围内。通常GOx浓度为约115mg/ml(大约22,000U/ml)。这样的实施方式中，HSA浓度可根据GOx浓度在约0.5％至30％(w/v)之间变动。通常HSA浓度为约l％至10％w/v，最典型地为约5％w/v。本发明的可选实施方式中，胶原蛋白或BSA或在这些背景下使用的其他结构蛋白可代替HSA使用，或者除了HSA之外，还可使用胶原蛋白或BSA或在这些背景下使用的其他结构蛋白。尽管GOx作为所述分析物感应组成部分中的示例性酶论述，但其他蛋白和/或酶也可使用或者可代替GOx使用，包括但不限于葡萄糖脱氢酶或己糖激酶、己糖氧化酶、乳酸氧化酶等。对于本领域技术人员而言显而易见的是，还可使用其他蛋白质和/或酶。此外，尽管在示例性实施方式中采用HSA，诸如BSA、胶原蛋白等之类的其他结构蛋白可代替HSA使用，或者除了HSA之外，可使用诸如BSA、胶原蛋白等之类的其他结构蛋白。
如上所示，本发明的一些实施方式中，所述分析物感应组成部分包括能够产生可由电传导元件(例如，感应氧和/或过氧化氢浓度改变的电极)感应的信号(例如氧和/或过氧化氢浓度的改变)的成分(例如葡萄糖氧化酶)。然而，其他有用的分析物感应组成部分可由在与待检测的靶分析物相互作用后能够产生可被电传导元件感应的可检测信号的任何成分形成。一些实施方式中，所述成分含有基于与待感应的分析物反应调节过氧化氢浓度的酶。可选地，所述成分含有基于与待感应的分析物的反应调节氧浓度的酶。在此背景下，本领域公知在与生理分析物的反应中使用或产生过氧化氢和/或氧的多种酶，并且这些酶可易于并入所述分析物感应组成部分成分中。本领域公知的多种其他酶可产生和/或利用其调节可被诸如电极之类的电传导元件检测的化合物，所述电极被并入本文所述的传感器设计中。这样的酶包括，例如，在Protein Immobilization：Fundamentals and Applications(BioprocessTechnology，第14卷)的表1，第15-29页和/或表18，第111-112页(Richard F.Taylor编辑，出版社：Marcel Dekker(1991年1月7日))中特别描述的酶，上述文献的全部内容通过引用并入本文。
可形成的其他有用的分析物感应组成部分包括与靶分析物的相互作用能够产生可检测信号的抗体，所述信号在与待检测的靶分析物相互作用之后可被电传导元件感应。例如，美国专利第5,427,912号(其内容通过引用并入本文)描述了用于电化学测定样本中分析物浓度的基于抗体的装置。该设备中，形成包括待测样本、酶-受体多肽、连接至分析物类似物的酶-供体多肽(酶-供体多肽结合物)、标记底物以及对待测量分析物特异的抗体的混合物。所述分析物和所述酶-供体多肽结合物竞争性结合于所述抗体。当所述酶-供体多肽结合物不结合于抗体时，其将自发与所述酶受体多肽结合从而形成活性酶复合物。活性酶随后水解所述标记底物，结果生成电活性标记，随后所述电活性标记可在电极表面处氧化。由该电活性化合物的氧化引起的电流可被测量并且与样本中分析物浓度关联。美国专利第5,149,630号(通过引用并入本文)描述了配体(例如，抗原、半抗原或抗体)的电化学特异性结合分析，在所述分析中，成分中的至少一种为酶标记的，并且所述分析包括如下步骤：测定复合物形成或相对于未结合的酶标组分的任何配体复合物的取代对酶底物和电极之间电子的传递(与底物反应相关)的干扰程度。美国专利第6,410,251号(通过引用并入本文)描述了用于检测或分析特异性结合对中的一种组成成分的装置和方法；例如，通过利用诸如抗原和抗体之间的结合之类的特异性结合，以及用于检测标记的氧化还原反应，检测或分析抗原/抗体对中的抗原，其中，使用了具有感应表面区域的氧微电极。此外，美国专利第4,402,819号(通过引用并入本文)描述了采用掺入了结合于其上的抗原的不溶膜以及影响预选阳离子的渗透性的离子载体定量测定稀释的液体血清样本中的抗体(作为分析物)的抗体选择性电位计电极，以及相应的分析方法，所述渗透性为分析中的特异性抗体浓度的函数。关于相关的公开文献，参见美国专利第6,703,210号、第5,981,203号、第5,705,399号和第4,894,253号，上述美国专利的内容通过引用并入本文。
除了酶和抗体，本文公开的用于所述传感器的分析物感应组成部分的其他示例性材料包括结合特定类型的细胞或细胞成分(例如，多肽、碳水化合物等)、单链DNA、抗原等的聚合物。例如，可检测信号可为诸如期望的分析物(例如细胞)的颜色改变或可见积累之类的可检测的光学变化。感应元件还可由基本不反应的材料(即对照)形成。上述可选的传感器元件有益地包括于，例如，用于细胞分类分析和诸如病毒(HIV、丙型肝炎等)、细菌、原生动物等之类的病原生物体存在的分析的传感器中。
还考虑测量外部环境中出现并且其自身可在电极处产生可检测的电流改变的分析物的分析物传感器。在测量这样的分析物的传感器中，所述分析物感应组成部分可为任选的。
蛋白组成部分
任选地，本发明的电化学传感器包括布置在所述分析物感应组成部分与所述分析物调节组成部分之间的蛋白组成部分(参见，例如图2中的元件116)。术语“蛋白组成部分”在本文中根据本领域公认的术语使用，指的是含有载体蛋白等的组成部分，所选择的载体蛋白等与所述分析物感应组成部分和/或所述分析物调节组成部分相容。典型的实施方式中，所述蛋白组成部分含有诸如人血清白蛋白之类的白蛋白。HSA浓度可在约0.5％至约30％(w/v)之间变动。通常所述HSA浓度为约1％至10％w/v，并且最为典型的是约5％w/v。本发明的可选实施方式中，胶原蛋白或BSA或用于这些背景下的其他结构蛋白可代替HSA使用，或者除了HSA之外，还可使用胶原蛋白或BSA或用于这些背景下的其他结构蛋白。该组成部分通常根据本领域公认的方案在所述分析物感应组成部分上进行交联。
助粘组成部分
本发明的电化学传感器可包括一种或一种以上助粘(AP)组成部分(参见，例如图2中的元件114)。术语“助粘组成部分”在本文中根据本领域公认的术语使用，指的是包括所选择的能够促进所述传感器中的邻接组成部分之间粘接的材料的组成部分。通常，所述助粘组成部分布置在所述分析物感应组成部分和所述分析物调节组成部分之间。通常，所述助粘组成部分布置在任选的蛋白组成部分与所述分析物调节组成部分之间。该助粘剂组成部分可由本领域公知的促进这样的组成部分之间结合的多种材料的任何一种制得，并且可通过本领域公知的多种方法中的任何一种涂敷。通常，所述助粘剂组成部分含有诸如γ-氨基丙基三甲氧基硅烷之类的硅烷化合物。
本领域公知硅烷偶联试剂促进粘接的用途，尤其是通式R′Si(OR)3的硅烷偶联试剂，其中，R′通常为具有末端胺的脂肪族基团，并且R为低级烷基(参见，例如美国专利第5,212,050号，其通过引用并入本文)。例如，本领域熟知化学修饰的电极，在所述化学修饰的电极中将诸如γ-氨基丙基三乙氧基硅烷之类的硅烷和戊二醛用于步进式工艺以将牛血清白蛋白(BSA)和葡萄糖氧化酶(GOX)粘接并共交联至电极表面(参见例如，Yao，T.Analytica Chim.Acta1983，148，27-33)。
本发明的一些实施方式中，所述助粘组成部分还含有诸如聚二甲硅氧烷(PDMS)化合物之类的也可存在于邻接组成部分中的一种或一种以上化合物，所述化合物起到限制诸如葡萄糖之类的分析物通过分析物调节组成部分扩散的作用。示例性实施方式中，配方含有0.5％至20％的PDMS，通常为5％至15％的PDMS，最为典型的是10％的PDMS。本发明的一些实施方式中，所述助粘组成部分在分层的传感器系统内交联，并且相应地包括所选择的能够交联存在于诸如分析物调节组成部分之类的邻近组成部分中的基团的药剂。本发明的示例性实施方式中，所述助粘组成部分包括所选择的能够交联存在于诸如所述分析物感应组成部分和/或所述蛋白组成部分之类的邻近组成部分中的蛋白质的氨基或羧基基团的药剂，和/或能够交联存在于布置在诸如分析物调节层之类的邻近层中的化合物的硅氧烷基团的药剂。
分析物调节组成部分
本发明的电化学传感器包括布置在所述传感器上的分析物调节组成部分(参见，例如图2中的元件112)。术语“分析物调节组成部分”在本文中根据本领域公认的术语使用，指的是通常在所述传感器上形成膜的组成部分，所述膜起调节诸如葡萄糖之类的一种或一种以上分析物通过组成部分的扩散的作用。在本发明的一些实施方式中，所述分析物调节组成部分为起防止或限制诸如葡萄糖之类的一种或一种以上分析物通过组成部分的扩散的作用的分析物限制膜。本发明的其他实施方式中，所述分析物调节组成部分起促进一种或一种以上分析物通过组成部分的扩散的作用。任选地，可形成的这样的分析物调节组成部分防止或限制一种类型的分子通过所述组成部分扩散(例如葡萄糖)，同时允许或甚至促进其他类型的分子通过所述组成部分扩散(例如O2)。
关于葡萄糖传感器，在已知的酶电极中，来自血液的葡萄糖和氧以及诸如抗坏血酸和尿酸之类的一些干扰物通过所述传感器的主要膜进行扩散。随着葡萄糖、氧和干扰物到达分析物感应组成部分，诸如葡萄糖氧化酶之类的酶催化葡萄糖转化成过氧化氢和葡糖酸内酯。过氧化氢可通过所述分析物调节组成部分扩散回去，或者其可扩散至电极，在所述电极中过氧化氢可反应形成氧和质子从而产生与葡萄糖浓度成比例的电流。该传感器膜组件发挥数种功能，包括选择性地允许葡萄糖穿过其通过。在此背景下，示例性的分析物调节组成部分为允许水、氧和至少一种选择性分析物通过并且具有吸水能力的半透膜，所述膜具有水溶性、亲水性聚合物。
本领域公知多种示例性分析物调节成分，并且所述示例性分析物调节成分在例如美国专利第6,319,540号、第5,882,494号、第5,786,439号、第5,777,060号、第5,771,868号和第5,391,250号中描述，上述美国专利中每一个的公开内容通过引用并入本文。其中描述的水凝胶对多种可植入设备尤其有用，其有利于提供水包围的组成部分。本发明的一些实施方式中，所述分析物调节成分包括PDMS。本发明的一些实施方式中，所述分析物调节组成部分包括所选择的能够交联存在于邻近组成部分中的硅氧烷基团的药剂。本发明的紧密相关的实施方式中，所述助粘组成部分包括所选择的能够交联存在于邻近组成部分中的蛋白质的氨基或羧基基团的药剂。
封盖组成部分
本发明的电化学传感器包括一种或一种以上封盖组成部分，所述封盖组成部分通常为电绝缘保护组成部分(参见，例如图2中的元件106)。通常，这样的封盖组成部分可为涂层、护套或管的形式，并且布置在所述分析物调节组成部分的至少一部分上。用作绝缘保护封盖组成部分的可接受的聚合物涂层可包括但不限于，诸如硅树脂化合物、聚酰亚胺、生物相容性阻焊层、环氧丙烯酸酯共聚物等之类的非毒性生物相容聚合物。此外，这些涂层可为可光成像的，以便于光刻形成通至所述导电组成部分的孔。典型的封盖组成部分含有硅树脂上的短纤。如本领域所公知，该组成部分可为商售RTV(室温硫化的)硅树脂成分。此背景下的典型的化学物为聚二甲基硅氧烷(基于乙酰氧基)。

Claims (9)

1.一种分析物传感器系统，所述分析物传感器系统包括：
(a)植入体内的电流型葡萄糖传感器，其包括：
细长的基底层；
导电层，所述导电层布置在所述基底层上，并且包括多个工作电极、多个对电极和多个参比电极，所述多个工作电极、多个对电极和多个参比电极作为单元组合在一起，并且在位置上以单元的重复模式分布；
分析物感应层，所述分析物感应层布置在所述导电层上；
分析物调节层，所述分析物调节层布置在所述分析物感应层上；
(b)接触盘；
其中，所述接触盘以如下结构操作性地连接至多个工作电极、多个对电极和多个参比电极：所述结构有利于当植入的传感器响应使用者的运动而扭曲和弯曲时的传感器运行；
(c)传感器输入，所述传感器输入能够接收来自所述电流型葡萄糖传感器的信号；
(d)处理器，所述处理器连接至所述传感器输入，其中，所述处理器能够分析和/或表征从所述电流型葡萄糖传感器接收的一个以上信号；以及
(e)多导体电引线，所述多导体电引线包括：
中央芯体；以及
至少一条带状电缆，所述至少一条带状电缆沿所述中央芯体的长度方向盘绕所述中央芯体，所述至少一条带状电缆包括多条分离的电导线，所述多条分离的电导线沿其长度方向串联在一起，并且通过绝缘材料彼此电绝缘。
2.如权利要求1所述的分析物传感器系统，其中，所述多导体电引线包括盘绕所述中央芯体的第一带状电缆以及盘绕所述第一带状电缆的一个以上附加的带状电缆层。
3.如权利要求1所述的分析物传感器系统，其中，所述带状电缆中的电导线包括贵金属成分。
4.如权利要求1所述的分析物传感器系统，其中，所述多导体电引线的中央芯体包括：
柔性聚合成分；
不锈钢成分；或
形状记忆镍钛成分。
5.如权利要求1所述的分析物传感器系统，其中，所述传感器适于使用如下电信号起作用：所述电信号的极性为固定的，并且所述电信号的幅值相对于时间保持恒定。
6.如权利要求1所述的分析物传感器系统，其中，所述至少一条带状电缆盘绕所述中央芯体，使宽面朝向所述中央芯体。
7.如权利要求1所述的分析物传感器系统，其中，所述至少一条带状电缆包括盘绕所述中央芯体的第一电缆层以及一个以上在所述第一电缆层上盘绕所述第一电缆层的附加的电缆层。
8.如权利要求1所述的分析物传感器系统，其中，所述至少一条带状电缆为一对带状电缆，所述一对带状电缆沿盘绕于中央芯体的它们的边缘彼此相邻布置。
9.如权利要求1所述的分析物传感器系统，其中，所述至少一条带状电缆为单条带状电缆，所述单条带状电缆盘绕所述中央芯体以在所述单条带状电缆的绕圈之间形成基本一致的间隔。
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