CN102675200B - 一类具有抗肿瘤活性的2-苯基-4-喹诺酮化合物、其制备方法及用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及结构式(I)的汉2-苯基-4-喹诺酮类化合物及其药学上可以接受的盐，其中R₇，R₈和X的定义同说明书，本发明的化合物具有较强的抗肿瘤活性。

Description

一类具有抗肿瘤活性的2-苯基-4-喹诺酮化合物、其制备方法及用途

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类2-苯基-4-喹诺酮结构的化合物，该类化合物具有显著的抗肿瘤活性。 

背景技术

汉黄芩素具有较好的抗肿瘤活性，是国内外研究的一个热点。 

为了进一步提高汉黄芩素的抗肿瘤活性，本发明利用生物电子等排原理，得到了2-苯基-4-喹诺酮结构的化合物。 

发明内容

本发明公开了一类具有抗肿瘤活性的2-苯基-4-喹诺酮结构的化合物。经药理实验证明，这类化合物具有显著的抗肿瘤活性。用本发明制备方法制备的产物操作简便，后处理简单，收率较高。 

本发明的2-苯基-4-喹诺酮结构的化合物通式如下： 

其中R₇代表H、C₁～C₆取代烃基；C₁～C₆取代烃基中的取代基是H、卤素、硝基、氨基、取代氨基、羟基、醚基、取代苯基、取代杂环基、羧基、酯基或酰胺基；所述取代氨基为R₁NH或R₁R₂N，其中R1或R2为C₁～C₆的烃基，R₁、R₂可以是各自独立，R₁、R₂还可以连接成环状或者通过1～3个杂原子连接成环状； 

其中取代苯基中的取代基是H、F、Cl、Br、I、C₁～C₁₀烷基、羟基、C₁～C₁₀烷氧基、硝基或氨基； 

所述的取代的杂环基中的杂环基指含有从氧、氮、硫原子中任选的一个或一个以上的杂原子的3-7元的饱和杂环基或4-7元的芳香杂环基； 

R₈代表H、C₁～C₆烃基； 

X代表H、卤素、C₁～C₁₀烃基、卤素取代的C₁～C₁₀烃基、硝基、氨基、腈基、羟基或C₁～ C₁₀烷氧基。 

R7优选表示H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、取代氨基取代的C₁～C₆烷基，其中取代氨基为甲基哌嗪、哌嗪、吗啡啉基、哌啶基、四氢吡咯基、R1R2N，其中R1、R2为H或C₁～C₆的烃基，R7进一步优选甲基哌嗪、哌嗪、吗啡啉基、哌啶基、四氢吡咯基、N，N-二乙氨基或N，N-二羟乙基氨基取代的C2-C4的烷基。 

R8优选表示H或甲基。 

X优选代表H、卤素、甲基、乙基、硝基、氨基、腈基、羟基、甲氧基或乙氧基。 

本发明中部分化合物如下，括号中是其代号： 

5，7-二羟基-8-甲氧基-2-苯基喹啉-4(1H)-酮(LR-102) 

2-(5-羟基-8-甲氧基-4-氧-2-苯基-1，4-二氢喹啉-7-氧基)乙酸乙酯(LR-104) 

2-(5-羟基-8-甲氧基-4-氧-2-苯基-1，4-二氢喹啉-7-氧基)乙酸(LR-105) 

2-(5-羟基-8-甲氧基-4-氧-2-苯基-1，4-二氢喹啉-7-氧基)丁酸乙酯(LR-106) 

2-(5-羟基-8-甲氧基-4-氧-2-苯基-1，4-二氢喹啉-7-氧基)丁酸(LR-107) 

7-(2-(二乙胺基)乙氧基)-5-羟基-8-甲氧基-2-苯基喹啉-4(1H)-酮(LR-201) 

7-(2-(二(2-羟乙基)氨基)乙氧基)-5-羟基-8-甲氧基-2-苯基喹啉-4(1H)-酮(LR-202) 

5-羟基-8-甲氧基-2-苯基-7-(2-(四氢吡咯-1-基)乙氧基)-喹啉-4(1H)-酮(LR-203) 

5-羟基-8-甲氧基-2-苯基-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-喹啉-4(1H)-酮(LR-204) 

5-羟基-8-甲氧基-2-苯基-7-(2-(吗啡啉-1-基)乙氧基)-喹啉-4(1H)-酮(LR-205) 

5-羟基-8-甲氧基-2-苯基-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-喹啉-4(1H)-酮(LR-206) 

7-(3-(二乙胺基)丙氧基)-5-羟基-8-甲氧基-2-苯基喹啉-4(1H)-酮(LR-301) 

7-(3-(二(2-羟乙基)氨基)丙氧基)-5-羟基-8-甲氧基-2-苯基喹啉-4(1H)-酮(LR-302) 

5-羟基-8-甲氧基-2-苯基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)-喹啉-4(1H)-酮(LR-303) 

5-羟基-8-甲氧基-2-苯基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-喹啉-4(1H)-酮(LR-304) 

5-羟基-8-甲氧基-2-苯基-7-(3-(吗啡啉-1-基)丙氧基)-喹啉-4(1H)-酮(LR-305) 

5-羟基-8-甲氧基-2-苯基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-喹啉-4(1H)-酮(LR-306) 

7-(4-(二乙胺基)丁氧基)-5-羟基-8-甲氧基-2-苯基喹啉-4(1H)-酮(LR-401) 

7-(4-(二(2-羟乙基)氨基)丁氧基)-5-羟基-8-甲氧基-2-苯基喹啉-4(1H)-酮(LR-402) 

5-羟基-8-甲氧基-2-苯基-7-(4-(四氢吡咯-1-基)丁氧基)-喹啉-4(1H)-酮(LR-403) 

5-羟基-8-甲氧基-2-苯基-7-(4-(哌啶-1-基)乙氧基)-喹啉-4(1H)-酮(LR-404) 

5-羟基-8-甲氧基-7-(4-(吗啡啉-1-基)丁氧基)-2-苯基喹啉-4(1H)-酮(LR-405) 

5-羟基-8-甲氧基-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-2-苯基喹啉-4(1H)-酮(LR-406) 

上述化合物对应的化学结构如下： 

本发明化合物可以和药学上可接受的盐结合成盐。药学上可以接受的盐可以用有机或无机碱形式。例如与碱金属或碱土金属(如钠、钾、钙或镁)或有机碱和N-四烷基铵盐(如N-四丁基铵)成盐。对于具有碱性基团的式(I)化合物，则可以由有机或无机酸成盐。例如可以由盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、杏仁酸、苹果酸、樟脑磺酸以及类似的已知可以接受的酸形成盐。 

本发明化合物也可以采用制成酯、氨基甲酸酯和其他前药形式，当以这种形式给药时，其在体内转变为活性形式起效。 

本发明还公开了一种药用组合物，其中含有有效量的本发明化合物或其药用盐和药学上可接受的载体。 

本文中所述的部分化合物可用作制备本发明的其他化合物的中间体。 

本发明的化合物可用下列方法制备得到： 

Reagents and conditions：(i)HNO₃/HOAC；(ii)AlCl₃/Py，CHCl₃；(iii)BnBr/NaH，DMF；(iv)30％H₂O₂，NaOH；(v)Me₂SO₄/K₂CO₃；(vi)Fe/HOAc；(vii)PhCOCH₂COOEt，p-TsOH，Bezene；(viii)Ph₂O，240℃；(ix)AlCl₃/CH₃CN；(x)Pd/C，H₂；(xi)Y(CH₂)nBr；(xii)R₁NHR₂

本发明的化合物以数项标准药理学检验规程进行评价，结果表明本发明化合物具有显著抗肿瘤活性并且可作为抗肿瘤药，基于所述标准药理学检验程序评价中所显示的活性，本发明化合物因而可以用于抗肿瘤领域，优选乳腺癌、肾癌、膀胱癌、口腔癌、喉癌、食管癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌、子宫癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌和白血病等疾病的治疗。 

本发明化合物可以作为前药在体内发挥作用。通过化学反应或代谢的结果，本发明化合物可以转变成可用于治疗肿瘤的化合物。 

本发明化合物可以单独或与一种或一种以上的药学上可以接受的载体组合制成制剂以供给药。例如，溶剂、稀释剂等，可以用口服剂型给药，如片剂、胶囊、可分散粉末、颗粒剂等。这些药用制剂中可以含有与载体组合的例如0.05％至90％质量的活性成分，更常见约15％至60％之间重量的活性成分。本发明化合物计量可以是0.001～100mg/kg/天，也可以根据疾病程度的不同或剂型的不同偏离此剂量范围。 

对于肿瘤的治疗，可将本发明化合物与其他抗肿瘤物质或放射治疗联合应用。这些其他物质或放射治疗可以与本发明化合物同时或在不同时间给予。这些联合治疗可已产生协同作用并能改善作用效果。例如，可将本发明化合物与以下药物联合使用：有丝分裂抑制剂(如紫杉醇或长春碱)、烷化剂(如环磷酰胺或顺铂)、抗代谢药(如5-氟尿嘧啶或羟基脲)、DNA插入剂(如阿霉素)、拓扑异构酶抑制剂(如喜树碱)。 

下面是本发明部分化合物的药理学实验方法及活性数据： 

体外抗人结肠癌细胞(HT-29、HCT-8)、肝癌细胞(Bcl-7402)、非小细胞肺癌(A549)和乳腺癌(MCF-7)的活性测定。 

平板打孔法测定KB和HT-29肿瘤细胞抑制活性，实验方法如下：取对数生长期细胞培养于96孔培养板内，每孔100uL(含1000-1200个肿瘤细胞)，次日，给药组加入含有不同浓度化合物，每药设4-5个剂量组，每组至少设3个平行板。对照组加入与化合物等体积的溶剂，置5％CO₂温箱中于37℃培养，4d后弃去培养液，每孔加入200uL 0.2％MTT溶液，37℃保温4h，弃去上清液，每孔加入DMSO150uL溶解甲簪颗粒，轻度震荡后，用酶标仪，在参考波长450nm，检测波长570nm条件下测定光密度(OD)。以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，以拓扑异构酶抑制剂喜树碱和JDC-108作为对照药品。测量结果用以下公式计算药物对肿瘤细胞的抑制率： 

由所得细胞抑制率使用LOGIT法进而计算化合物IC₅₀数值。 

试验结果显示，本发明的部分化合物具有很强的抗肿瘤活性，化合物的实验结果见表1 

表1 本发明化合物对各种肿瘤细胞的抑制作用(IC₅₀(μM)) 

具体实施方式

实施例1 

5，7-二羟基-8-甲氧基-2-苯基喹啉-4(1H)-酮(LR-102) 

将0.77g(2mmol)化合物9和39mL无水乙腈加入100mL反应瓶中，搅拌下加入2.67g(20mmol)AlCl₃，加热回流，约回流24小时后补加1.33g(4mmol)AlCl₃。继续反应24小时，停止反应。反应液浓缩去除溶剂，得黑色残余物，加入40mL 50％(v/v)的HOAc，搅拌得均匀的黑色溶液，二氯甲烷提取(30mL×3)，合并有机层，水洗(30mL×3)，饱和食盐水洗(30mL×3)，无水硫酸钠干燥。浓缩至干，残余物柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝88∶12→0∶100)，得黄色固体0.25g，收率44％，m.p.171-173℃。 

IR(KBr)：3515，3255，3185，1637，1607，1438，1330，1212，1060，1005，821，698cm^-11H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)，δ：14.21(s，1H，5-OH)，11.07(s，1H，NH)，10.33(s，1H，7-OH)，7.73(d，2H，J＝5.43Hz，Ar-H)，7.55(d，3H，J＝5.43Hz，Ar-H)，6.14(s，1H，Ar-H)，6.18(s，1H，Ar-H)，3.76(s，3H，OCH₃) 

EI-MS(m/z)：283[M]⁺

HRMS(FAB)：m/z，calcd for C₁₆H₁₃NO₄ 284.0917[M+H]⁺，found 284.0919 

实施例2 

2-(5-羟基-8-甲氧基-4-氧-2-苯基-1，4-二氢喹啉-7-氧基)乙酸乙酯(LR-104) 

113.3mg(0.4mmol)LR-102，133.6mg(0.8mmol)溴乙酸乙酯，200.2mg(2mmol)KHCO₃和10mL无水丙酮，搅拌，加热回流。TLC监控反应至原料消失后停止反应，过滤去除不溶物，滤液浓缩至干，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得45mg黄色固体，收率31％，m.p.146℃～148℃。 

IR(KBr)：3447，3270，2976，2957，2827，1749，1640，1621，1476，1425，1393，1228，1196，1061，694cm^-1

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)，δ：8.79(s，1H，NH)，7.68(m，2H，Ph-H)，7.59(d，3H，J＝2.37Hz，Ph-H)，6.43(s，1H，Ar-H)，6.26(s，1H，Ar-H)，4.77(s，2H，ArOCH₂)，4.25(q，3H，J＝7.14Hz，O-CH₂)，4.04(s，3H，O-CH₃)，1.32(t，3H，J＝7.13Hz，-CH₃) 

EI-MS(m/z)：369[M]⁺

HRMS(FAB)：m/z，calcd for C₂₀H₂₀NO₆ 370.1285[M+H]⁺，found 370.1282 

实施例3 

2-(5-羟基-8-甲氧基-4-氧-2-苯基-1，4-二氢喹啉-7-氧基)乙酸(LR-105) 

将50mg(0.14mmol)化合物LR-104溶于2mL THF和1mL甲醇中，搅拌下加入1mL 1NNaOH，室温搅拌。TLC监控反应至原料消失后停止反应，加1N HCl调节PH至1-2，减压浓缩去除有机溶剂，析出少量固体，过滤得35mg黄色固体，收率76％，m.p.268℃～269℃。 

IR(KBr)：3555，3464，2993，2948，2473，1891，1718，1615，1472，1351，1157，987，852，769，581，525 

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)，δ：14.34(s，1H，5-OH)，13.14(s，1H，-COOH)，11.21(s，1H，NH)，7.74(d，2H，J＝5.46Hz，Ph-H)，7.55(d，3H，J＝6.12Hz，Ph-H)，6.35(s，1H，Ar-H)，6.20(s，1H，Ar-H)，4.88(s，2H，ArOCH₂)，3.83(s，3H，OCH₃) 

EI-MS(m/z)：340[M]⁺

HRMS(FAB)：m/z，calcd for C₁₈H₁₆NO₆ 342.0972[M+H]⁺，found 342.0978 

实施例4 

2-(5-羟基-8-甲氧基-4-氧-2-苯基-1，4-二氢喹啉-7-氧基)丁酸乙酯(LR-106) 

将113.3mg(0.4mmol)LR-102，156.0mg(0.8mmol)4-溴丁酸乙酯，276.4mg无水K₂CO₃和10mL无水丙酮依次加入25mL反应瓶中，搅拌，加热回流。TLC监控反应至原料消失后停止反应，过滤去除不溶物，滤液浓缩至干，柱层析，得81mg黄色油状物，收率51％。 

IR(KBr)：3413，2936，1731，1642，1613，1467，1384，1059，770cm^-1； 

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)，δ：13.64(s，1H，5-OH)，8.64(s，1H，1-N-H)，7.59(m，2H，Ph-H)，7.49(m，3H，J＝3.21Hz，Ph-H)，6.27(s，2H，Ar-H)，4.08(m，4H，J＝7.14Hz，2×OCH2)，3.93(s，3H，O-CH₃)，2.48(t，2H，J＝7.29Hz，O＝C-CH₂)，2.10(m，2H，J＝6.57Hz，CH₃ CH ₂ )，1.18(t，3H，J＝6.57Hz，CH₂ CH ₃ ) 

EI-MS(m/z)：397[M]⁺

HRMS(FAB)：m/z，calcd for C₂₂H₂₄NO₆ 398.1598[M+H]⁺，found 398.1600 

实施例5 

7-(2-(二乙胺基)乙氧基)-5-羟基-8-甲氧基-2-苯基喹啉-4(1H)-酮(LR-201) 

将117.1mg(0.3mmol)化合物11a，10mL二乙胺和10mL无水乙腈加入50mL反应瓶中，搅拌，加热回流。TLC监控反应至原料消失后停止反应，反应液浓缩至干，柱层析(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)，得48mg黄色固体，收率42％，m.p.243℃～245℃。 

IR(KBr)：3415，2967，2934，2875，2815，1641，1614，1588，1384，1034，697cm^-1

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)，δ：10.95(s，1H，NH)，7.95(d，2H，J＝6.6Hz，Ar-H)，7.36(m，3H，Ar-H)，6.29(s，1H，Ar-H)，6.05(s，1H，Ar-H)，4.03(t，2H，J＝6.06Hz，OCH₂)，3.95(s，3H，OCH₃)， 2.76(t，2H，J＝6.06，BrCH₂)2.49(m，4H，2×CH ₂ CH₃)，0.96(t，6H，J＝7.10Hz，2×CH₂ CH ₃ ) 

EI-MS(m/z)：389[M]⁺

HRMS(FAB)：m/z，calcd for C₂₂H₂₇N₂O₄ 383.1965[M+H]⁺，found 383.1969 

实施例6 

7-(2-(二(2-羟乙基)氨基)乙氧基)-5-羟基-8-甲氧基-2-苯基喹啉-4(1H)-酮(LR-202) 

将117.1mg(0.3mmol)化合物11a，315.4mg(3mmol)二乙醇胺和2.5mL无水乙腈加入10mL反应瓶中，搅拌，加热回流。TLC监控反应至原料消失后停止反应，反应液浓缩至干，柱层析(乙酸乙酯∶甲醇＝12∶1)，得54mg黄色固体，收率43％，m.p.112-115℃。 

IR(KBr)：3238，2943，2879，2837，1640，1613，1597，1537，1478，1439，1342，1226，1065，837，775，701cm^-1

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)，δ：14.34(s，1H，5-OH)，11.13(s，1H，NH)，7.73(m，2H，Ph-H)，7.55(m，3H，J＝2.37Hz，Ph-H)，6.45(s，1H，Ar-H)，6.18(s，1H，Ar-H)，4.33(t，2H，J＝5.21Hz，2×OH)，3.78(t，2H，J＝5.61Hz，ArOCH₂)，3.79(s，3H，OCH₃)，3.46(q，4H，J＝5.61Hz，5.97Hz，2×HOCH ₂ )，2.94(t，2H，J＝5.49Hz，N-CH₂)，2.67(t，4H，J＝6.18Hz，2×N-CH₂) 

EI-MS(m/z)：414[M]⁺

HRMS(FAB)：m/z，calcd for C₂₂H₂₇N₂O₆ 415.1864[M+H]⁺，found 415.1865 

实施例7 

5-羟基-8-甲氧基-2-苯基-7-(2-(四氢吡咯-1-基)乙氧基)-喹啉-4(1H)-酮(LR-203) 

将117.1mg(0.3mmol)化合物11a，10mL吡咯烷和10mL无水乙腈加入50mL反应瓶中，搅拌，加热回流。TLC监控反应至原料消失后停止反应，反应液浓缩至干，柱层析(乙酸乙酯∶甲醇＝8∶1)，得45mg黄色固体，收率39％，m.p.215-217℃ 

IR(KBr)：3386，2947，2849，2580，2479，1646，1611，1529，1495，1445，1384，1220，1056，838，694cm^-1

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)，δ：14.38(s，1H，5-OH)，11.20(s，1H，NH)，7.73(t，2H，J＝3.84Hz，Ph-H)，7.56(d，3H，J＝2.19Hz，Ph-H)，6.51(s，1H，Ar-H)，6.20(s，1H，Ar-H)，4.39(t，2H，J＝5.22Hz，ArOCH₂)，3.80(s，3H，OCH₃)，3.31(br，2H，N-CH₂)，2.73(br，4H，2×N-CH₂)，1.89(br，4H，2×NCH₂ CH ₂ CH ₂ CH₂N) 

EI-MS(m/z)：380[M]⁺

HRMS(FAB)：m/z，calcd for C₂₂H₂₅N₂O₄ 381.1809[M+H]⁺，found 381.1812 

实施例8 

5-羟基-8-甲氧基-2-苯基-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-喹啉-4(1H)-酮(LR-204) 

将117.1mg(0.3mmol)化合物11a，10mL哌啶和10mL无水乙腈加入50mL反应瓶中，搅拌，加热回流。TLC监控反应至原料消失后停止反应，反应液浓缩至干，柱层析(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)，得55mg黄色固体，收率46％，m.p.134-136℃。 

IR(KBr)：3404，3263，947，2882，2814，1644，1613，1346，1225，1191，1064，1036，838，769，696cm^-1

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)，δ：13.72(s，1H，5-OH)，8.66(s，1H，NH)，7.65(m，2H，Ar-H)，7.55(t，3H，J＝3.17Hz，Ar-H)，6.37(s，1H，Ar-H)，6.36(s，1H，Ar-H)，4.25(t，2H，J＝5.91Hz，OCH₂)，3.95(s，3H，OCH₃)，2.86(t，2H，J＝5.52Hz，N-CH₂)，2.58(br，4H，2×N-CH₂)，1.62(m，4H，NCH₂ CH ₂ CH₂ CH ₂ CH₂N)，1.46(m，2H，NCH₂CH₂ CH ₂ CH₂CH₂N) 

EI-MS(m/z)：394[M]⁺

HRMS(FAB)：m/z，calcd for C₂₃H₂₆N₂O₄ 395.1965[M+H]⁺，found 395.1966 

HRMS(FAB)：m/z，calcd for C₂₂H₂₅N₂O₅ 397.1758[M+H]⁺，found 397.1756 

实施例9 

7-(3-氯丙氧基)-5-羟基-8-甲氧基-2-苯基喹啉-4(1H)-酮(11b) 

将1.13g(4mmol)化合物LR-102，3.15g(20mmol)1-溴-3-氯丙烷，2.00g(20mmol)无水KHCO₃和113mL无水丙酮依次加入250mL反应瓶中，加热回流。TLC显示原料消失后停止反应，过滤去除不溶物，残余物浓缩至干，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)，得黄色固体0.58g，收率40％，m.p.163-165℃。 

IR(KBr)：3432，2960，2931，1648，1622，1586，1384，1222，1038，850，766，682cm^-1

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)，δ：8.80(s，1H，NH)，7.68(m，2H，Ar-H)，7.59(t，3H，J＝3.57Hz，Ar-H)，6.50(s，1H，Ar-H)，6.47(s，1H，Ar-H)，4.28(t，2H，J＝5.84Hz，ArOCH₂)，3.80(t，3H，J＝6.3Hz，ClCH₂)，2.29(m，2H，ClCH₂ CH ₂ CH₂O) 

EI-MS(m/z)：359[M]⁺

HRMS(FAB)：m/z，calcd for C₁₉H₁₉ClNO₄ 360.0997[M+H]⁺，found 360.1004 

实施例10 

7-(3-(二乙胺基)丙氧基)-5-羟基-8-甲氧基-2-苯基喹啉-4(1H)-酮(LR-301) 

将121.3mg(0.3mmol)11b，10mL二乙胺，10mL无水乙腈加入50mL反应瓶中，搅拌，加热回流。TLC显示原料消失后停止反应，反应液浓缩至干，残余物柱层析(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)，得46mg黄色固体，收率39％，m.p.138-140℃。 

IR(KBr)：3415，2977，2485，1643，1611，1467，1436，1344，1225，1062，776，627cm^-1

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)，δ：13.78(s，1H，5-OH)，8.65(br，1H，NH)，7.66(m，2H，Ph-H)，7.60(d，3H，J＝3.57Hz，Ph-H)，6.38(s，1H，Ar-H)，6.40(d，1H，J＝1.92Hz，Ar-H)，6.32(s，1H，Ar-H)，4.22(t，2H，J＝5.66Hz，ArOCH₂)，3.94(s，3H，OCH₃)，3.25(m，2H，NCH₂)，3.16(m，4H，2×NCH₂)，2.44(m，2H，ArOCH₂ CH ₂ CH₂N)，1.45(t，3H，J＝7.29Hz，2×CH₂ CH ₃ ) 

EI-MS(m/z)：396[M]⁺

HRMS(FAB)：m/z，calcd for C₂₃H₂₉N₂O₄ 397.2122[M+H]⁺，found 397.2126 

实施例11 

7-(3-(二(2-羟乙基)氨基)丙氧基)-5-羟基-8-甲氧基-2-苯基喹啉-4(1H)-酮(LR-302) 

将107.9mg(0.3mmol)11b，315.4mg(3mmol)二乙醇胺，24.9mg KI(0.15mmol)和2.5mL无水乙腈依次加入10mL反应瓶中，搅拌，加热回流。TLC显示原料消失后停止反应，过滤去除不溶物，滤液浓缩至干，残余物柱层析(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)，得约61mg黄绿色固体，收率44％，m.p.128-130℃。 

IR(KBr)：3333，2936，1614，1467，1346，1223，1050，1007，836，698cm^-1

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)，δ：8.76(br s，1H，NH)，7.64(m，2H，Ph-H)，7.55(d，3H，J＝3.57Hz，Ph-H)，6.38(s，1H，Ar-H)，6.34(s，1H，Ar-H)，4.19(t，2H，J＝5.97Hz，ArOCH₂)，3.94(s，3H，OCH₃)，3.64(t，4H，J＝5.19Hz，2×HOCH ₂ )，2.81(m，2H，ArOCH₂CH₂ CH ₂ N)2.70(t，4H，J＝5.19Hz，2×HOCH₂ CH ₂ N)，2.05(m，2H，J＝3.57Hz，ArOCH₂ CH ₂ CH₂N) 

EI-MS(m/z)：428[M]⁺

HRMS(FAB)：m/z，calcd for C₂₃H₂₉N₂O₆ 429.202[M+H]⁺，found 429.2016 

实施例12 

5-羟基-8-甲氧基-2-苯基-7-(3-(四氢吡咯-1-基)丙氧基)-喹啉-4(1H)-酮(LR-303) 

将179.9mg(0.5mmol)11b，166.0mg(1mmol)KI，5mL吡咯烷和5mL无水乙腈依次加入50mL反应瓶中，加热回流。TLC监控反应至原料消失后停止反应，过滤去除不溶物，滤液浓缩至干，残余物柱层析(乙酸乙酯∶甲醇＝2∶1)，得78mg黄色固体，收率40％，m.p.113-115℃。 

IR(KBr)：3575，2933，2809，1638，1614，1465，1388，1221，1189，1058，1034，700，629cm^-1

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)，δ：13.72(s，1H，5-OH)，8.66(s，1H，NH)，7.67(m，2H，Ph-H)，7.56(t，3H，J＝3.14Hz，Ph-H)，6.38(s，1H，Ar-H)，6.36(s，1H，Ar-H)，4.15(t，2H，J＝6.23Hz，ArOCH₂)，3.94(s，3H，OCH₃)，2.77(br，2H，N-CH₂)，2.66(br，4H，2×N-CH₂)，2.15(m，2H，ArOCH₂ CH ₂ CH₂N)，1.86(br，4H，NCH₂ CH ₂ CH ₂ CH₂N) 

EI-MS(m/z)：394[M]⁺

HRMS(FAB)：m/z，calcd for C₂₃H₂₇N₂O₄ 395.1965[M+H]⁺，found 395.1970 

实施例13 

5-羟基-8-甲氧基-2-苯基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-喹啉-4(1H)-酮(LR-304) 

将107.9mg(0.3mmol)11b，10mL哌啶和10mL无水乙腈依次加入50mL反应瓶中，加热回流。TLC监控反应至原料消失后停止反应，浓缩去除溶剂，残余物柱层析(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)，得59mg黄色固体，收率48％，m.p.228℃～230℃。 

IR(KBr)：3408，2930，2851，1642，1612，1582，1467，1419，1385，1345，1222，1188，1126，1058，770，684cm^-1

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ：14.35(s，1H，5-OH)，11.14(s，1H，NH)，7.72(m，2H，Ph-H)，7.54(m，3H，Ph-H)，6.47(s，1H，Ar-H)，6.19(s，1H，Ar-H)，4.18(t，2H，J＝5.72Hz，ArOCH₂)，3.80(s，3H，OCH₃)，3.01(br，6H，3×N-CH₂)，2.14(br s，2H，ArOCH₂CH₂CH₂N)，1.69(br s，4H，NCH₂ CH ₂ CH₂ CH ₂ CH₂N)，149(br s，2H，NCH₂CH₂ CH ₂ CH₂CH₂N) 

EI-MS(m/z)：408[M]⁺

HRMS(FAB)：m/z，calcd for C₂₄H₂₈N₂O₄ 409.2122[M+H]⁺，found 409.2123 

实施例14 

7-(4-氯丁氧基)-5-羟基-8-甲氧基-2-苯基喹啉-4(1H)-酮(11c) 

将1.13g(4mmol)LR-102，3.43g(20mmol)1-溴-4氯丁烷，2.00g(20mmol)KHCO₃和113mL无水丙酮依次加入250mL反应瓶中，搅拌，加热回流。TLC监控反应至原料消失后停止反应，过滤去除不溶物，残余物浓缩至干，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)，得黄色固体0.62g，收率42％，m.p.123-125℃。 

IR(KBr)：3425，3078，2959，1645，1620，1584，1471，1344，1222，1193，1056，868，813，767，684cm^-1

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)，δ：14.30(s，1H，5-OH)，11.08(s，1H，NH)，7.72(m，2H，Ph-H)，7.55(m，3H，Ph-H)，6.43(s，1H，Ar-H)，6.16(d，1H，J＝1.5Hz，Ar-H)，3.78(s，3H，ArOCH₃)，3.73(t，3H，J＝10Hz，Cl-CH₂-)，1.90(m，4H，ArOCH2-CH ₂ CH ₂ -CH₂Cl) 

EI-MS(m/z)：373[M]⁺

HRMS(FAB)：m/z，calcd for C₂₀H₂₁ClNO₄ 374.1154[M+H]⁺，found 374.116 

实施例15 

7-(4-(二乙胺基)丁氧基)-5-羟基-8-甲氧基-2-苯基喹啉-4(1H)-酮(LR-401) 

将125.5mg(0.3mmol)化合物11c，10mL二乙胺和10mL无水乙腈依次加入50mL反应 瓶中，搅拌，加热回流。TLC监控反应至原料消失后停止反应，浓缩去除溶剂及过量的二乙胺，残余物柱层析(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)，得黄色固体51mg，收率41％，m.p.158-160℃。IR(KBr)：3422，3294，2941，2681，1647，1612，1580，1468，1431，1385，1344，1225，1060，821，698cm-1 

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)，δ：14.36(s，1H，5-OH)，11.14(s，1H，NH)，7.74(m，2H，Ph-H)，7.56(m，3H，Ph-H)，6.48(s，1H，Ar-H)，6.19(s，1H，Ar-H)，4.17(t，2H，J＝5.13，O-CH₂)，3.79(s，3H，O-CH₃)，3.10(br，6H，3×N-CH₂)1.82(s，4H，ArOCH₂CH₂CH₂CH₂N)，1.16(t，6H，J＝7.16Hz，2×CH₃) 

EI-MS(m/z)：410[M]⁺

HRMS(FAB)：m/z，calcd for C₂₄H₃₀N₂O₄ 411.2278[M+H]⁺，found 411.2284 

实施例16 

7-(4-(二(2-羟乙基)氨基)丁氧基)-5-羟基-8-甲氧基-2-苯基喹啉-4(1H)-酮(LR-402) 

50mL反应瓶中加入411.2mg(1.1mmol)11c，91.3mg(0.55mmol)KI，1.16g(11mmol)二乙醇胺和8mL无水乙腈，加热回流，TLC监控反应至原料消失后停止反应，过滤去除不溶物，残余物浓缩至干，柱层析(乙酸乙酯∶甲醇＝3∶1)，得黄绿色固体340mg，收率73％，m.p.135℃～137℃。 

IR(KBr)：3633，3304，2947，2883，2813，2457，1608，1537，1385，1037，1005，837，769，679cm^-1

1H-NMR(300MHz，CDCl₃)，δ：13.76(s，1H，5-OH)，8.70(s，1H，NH)，7.66(m，2H，Ph-H)，7.57(t，3H，J＝3.18Hz，Ph-H)，6.37(s，2H，Ar-H)，4.10(t，2H，J＝6.20Hz，ArOCH₂)，3.95(s，3H，OCH₃)，3.68(t，4H，J＝527Hz，2×HOCH ₂ )，2.67(m，6H，3×N-CH₂)，1.89(m，2H，ArOCH₂ CH ₂ CH₂CH₂N)，1.73(m，2H，ArOCH₂CH₂ CH ₂ CH₂N) 

EI-MS(m/z)：443[M]⁺+1 

HRMS(FAB)：m/z，calcd for C₂₄H₃₁N₂O₆ 443.2177[M+H]⁺，found 443.2182 

实施例17 

5-羟基-8-甲氧基-2-苯基-7-(4-(四氢吡咯-1-基)丁氧基)-喹啉-4(1H)-酮(LR-403) 

将112.1mg(0.3mmol)11c，10mL吡咯烷和10mL无水乙腈加入50mL反应瓶中，加热回流。TLC监控反应至原料消失后停止反应，浓缩去除溶剂及过量的吡咯烷，残余物柱层析(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)，得88mg黄色固体，收率50％，m.p.193℃～195℃。 

IR(KBr)：3433，3260，3120，2942，2872，2603，2362，1642，1619，1581，1469，1434，1385，1231，1063，890.，781，700cm^-1

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)，δ：14.35(s，1H，5-OH)，11.12(s，1H，NH)，7.73(t，2H，J＝3.78Hz，Ph-H)，7.56(t，3H，J＝6.27Hz，Ph-H)，6.46(s，1H，Ar-H)，6.18(s，1H，Ar-H)，4.15(br，2H，ArOCH₂)，4.01(s，3H，O-CH₃)，3.15(br，6H，3×N-CH₂)，1.99(br，4H，ArOCH₂ CH ₂ CH ₂ CH₂N)1.85(br，4H，NCH₂ CH ₂ CH ₂ CH₂N) 

EI-MS(m/z)：408[M]⁺

HRMS(FAB)：m/z，calcd for C₂₄H₂₈N₂O₄ 409.2122[M+H]⁺，found 409.2126 

实施例18 

5-羟基-8-甲氧基-2-苯基-7-(4-(哌啶-1-基)乙氧基)-喹啉-4(1H)-酮(LR-404) 

将112.1mg(0.3mmol)11c，10mL哌啶，和10mL无水乙腈依次加入50mL反应瓶中，加热回流。TLC监控反应至原料消失后停止反应，过滤去除不溶物，残余物浓缩至干，柱层析(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)，得黄色固体45mg，收率36％，m.p.128-130℃。 

IR(KBr)：3413，3256，3061，2948，2860，1638，1615，1468，1425，1387，1229，1116，846，700cm^-1

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)，δ：13.71(s，1H，5-OH)，8.68(s，1H，NH)，7.98(m，2H，Ph-H)，7.68(m，3H，Ar-H)，6.37(s，1H，Ar-H)，6.35(s，1H，Ar-H)，4.12(br，2H，ArOCH₂)，3.94(s，3H，O-CH₃)，2.74(br，6H，3×N-CH₂)，1.90(br，4H，ArOCH₂ CH ₂ CH ₂ CH₂N)，1.79(t，4H，J＝5.00Hz，NCH₂ CH ₂ CH₂ CH ₂ CH₂N)，1.54(br，2H，NCH₂CH₂ CH ₂ CH₂CH₂N) 

EI-MS(m/z)：422[M]⁺

HRMS(FAB)：m/z，calcd for C₂₅H₃₀N₂O₄ 423.2278[M+H]⁺，found 423.2282。 

Claims (4)

1.选自以下组内的化合物或其药学上可接受的盐：

5，7-二羟基-8-甲氧基-2-苯基喹啉-4(1H)-酮；

2-(5-羟基-8-甲氧基-4-氧-2-苯基-1，4-二氢喹啉-7-氧基)乙酸乙酯；

2-(5-羟基-8-甲氧基-4-氧-2-苯基-1，4-二氢喹啉-7-氧基)乙酸；

2-(5-羟基-8-甲氧基-4-氧-2-苯基-1，4-二氢喹啉-7-氧基)丁酸乙酯；

2-(5-羟基-8-甲氧基-4-氧-2-苯基-1，4-二氢喹啉-7-氧基)丁酸；

7-(2-(二乙胺基)乙氧基)-5-羟基-8-甲氧基-2-苯基喹啉-4(1H)-酮；

5-羟基-8-甲氧基-2-苯基-7-(2-(四氢吡咯-1-基)乙氧基)-喹啉-4(1H)-酮；

5-羟基-8-甲氧基-2-苯基-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-喹啉-4(1H)-酮；

5-羟基-8-甲氧基-2-苯基-7-(2-(吗啡啉-1-基)乙氧基)-喹啉-4(1H)-酮；

5-羟基-8-甲氧基-2-苯基-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-喹啉-4(1H)-酮；

7-(3-(二乙胺基)丙氧基)-5-羟基-8-甲氧基-2-苯基喹啉-4(1H)-酮；

7-(3-(二(2-羟乙基)氨基)丙氧基)-5-羟基-8-甲氧基-2-苯基喹啉-4(1H)-酮；

5-羟基-8-甲氧基-2-苯基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-喹啉-4(1H)-酮；

5-羟基-8-甲氧基-2-苯基-7-(3-(吗啡啉-1-基)丙氧基)-喹啉-4(1H)-酮；

5-羟基-8-甲氧基-2-苯基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-喹啉-4(1H)-酮；

7-(4-(二乙胺基)丁氧基)-5-羟基-8-甲氧基-2-苯基喹啉-4(1H)-酮；

7-(4-(二(2-羟乙基)氨基)丁氧基)-5-羟基-8-甲氧基-2-苯基喹啉-4(1H)-酮；

5-羟基-8-甲氧基-2-苯基-7-(4-(四氢吡咯-1-基)丁氧基)-喹啉-4(1H)-酮；

5-羟基-8-甲氧基-2-苯基-7-(4-(哌啶-1-基)乙氧基)-喹啉-4(1H)-酮；

5-羟基-8-甲氧基-7-(4-(吗啡啉-1-基)丁氧基)-2-苯基喹啉-4(1H)-酮；

5-羟基-8-甲氧基-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-2-苯基喹啉-4(1H)-酮。

2.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物或其药学上可以接受的盐，以及药学上可接受的载体。

3.权利要求1所述的化合物或其药学上可以接受的盐用于制备治疗肿瘤疾病的药物的用途。

4.如权利要求3的用途，其中肿瘤疾病是乳腺癌、肾癌、膀胱癌、口腔癌、喉癌、食管癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌、子宫癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌或白血病。