CN102670617A - 布洛芬2-（2-芳基吗啉-4-基）乙酯作为制备抗抑郁药物的应用 - Google Patents
布洛芬2-（2-芳基吗啉-4-基）乙酯作为制备抗抑郁药物的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及化学结构式I和II所示的2-(2-芳基吗啉-4-基)乙醇和布洛芬2-(2-芳基吗啉-4-基)乙酯或其盐作为制备抗抑郁药物的应用。
其中，R选自：H、C1～C2烷基，C3～C4直链烷基或支链烷基；X1，X2，X4选自：H、氯、溴、氟、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、甲基、乙基、氯甲基、三氟甲基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、苄氧基、氨基或乙酰氧基；X3选自：H、氯、溴、氟、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、甲基、乙基、氯甲基、三氟甲基、苄氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4-氯苄氧基、氨基或乙酰氧基。
Description
技术领域
本发明涉及一类化合物的新用途，具体是布洛芬2-(2-芳基吗啉-4-基)乙酯及其盐作为制备抗抑郁药物的应用。
背景技术
胡艾希等[2-芳基-2-吗啉醇的合成，有机化学，2004年第24卷，902-905；盐酸2-芳基-4-羟乙基-2-吗啉醇的合成及表征，湖南大学学报(自然科学)，2004年第31卷第4期：11-14]描述了盐酸2-芳基-4-羟乙基-2-吗啉醇的合成；胡艾希等[盐酸2-芳基-4-羟乙基吗啉的合成与表征，湖南大学学报(自然科学)，2005年第32卷第4期：72-76]描述了2-芳基-4-羟乙基吗啉的合成。
中国专利(CN1970546B，2008-10-8授权)描述了萘普生-2-芳基吗啉乙酯及其作为非甾体抗炎药的应用；中国专利(ZL201010143067.2，2011-11-30授权)描述了布洛芬-2-芳基吗啉乙酯及其作为非甾体抗炎药的应用。
5-HT转运体(SERT)是5-HT重摄取相关的重要靶点，现有的一线抗抑郁药物几乎均为SERT抑制剂；在快速抗抑郁的药物研究中，有学者认为睡眠剥夺以及腺苷受体对于5-HT重摄取的调节作用可能具有重要意义，并且可能从中找到具有快速抗抑郁作用的新化合物，本发明的实验通过建立荧光物质ASP的高通量筛选手段寻找直接作用于SERT或者通过腺苷受体产生5-HT重摄取抑制效果的化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供化学结构式I所示的2-(2-芳基吗啉-4-基)乙醇或其盐作为抗抑郁药物的应用：
其中，R选自：H、C1～C2烷基，C3～C4直链烷基或支链烷基；X1选自：H、氯、氟、羟基、甲基、乙基、甲氧基、氯甲基、乙氧基、氨基或硝基；X2选自：H、氯、溴、氟、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、甲基、乙基、氯甲基、三氟甲基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、苄氧基、氨基或乙酰氧基；X3选自：H、氯、溴、氟、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、甲基、乙基、氯甲基、三氟甲基、苄氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4-氯苄氧基、氨基或乙酰氧基；X4选自：H、氯、溴、氟、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、甲基、乙基、氯甲基、三氟甲基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、苄氧基、氨基或乙酰氧基；盐选自：盐 酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、乳酸盐或硝酸盐。
本发明的目的在于提供化学结构式II所示的布洛芬2-(2-芳基吗啉-4-基)乙酯或其盐作为抗抑郁药物的应用。
其中，R选自：H、C1～C2烷基，C3～C4直链烷基或支链烷基；X1选自：H、氯、氟、羟基、甲基、乙基、甲氧基、氯甲基、乙氧基、氨基或硝基；X2选自：H、氯、溴、氟、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、甲基、乙基、氯甲基、三氟甲基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、苄氧基、氨基或乙酰氧基；X3选自：H、氯、溴、氟、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、甲基、乙基、氯甲基、三氟甲基、苄氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4-氯苄氧基、氨基或乙酰氧基；X4选自：H、氯、溴、氟、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、甲基、乙基、氯甲基、三氟甲基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、苄氧基、氨基或乙酰氧基；盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、乳酸盐或硝酸盐。
本发明布洛芬2-(2-芳基吗啉-4-基)乙酯(II)的制备方法按如下化学反应式进行：
其中，R选自：H、C1～C2烷基，C3～C4直链烷基或支链烷基；X1选自：H、氯、氟、羟基、甲基、乙基、甲氧基、氯甲基、乙氧基或硝基；X2选自：H、氯、溴、氟、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、甲基、乙基、氯甲基、三氟甲基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或乙酰氧基；X3选自：H、氯、溴、氟、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、甲基、乙基、氯甲基、三氟甲基、苄氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4-氯苄氧基或乙酰氧基；X4选自：H、氯、溴、氟、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、甲基、乙基、氯甲基、三氟甲基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或乙酰氧基。
本发明的目的在于提供的2-(2-芳基吗啉-4-基)乙醇盐是2-[3-甲基-2-(4-苄氧基苯基)吗啉-4-基]乙醇盐酸盐作为抗抑郁药物的应用。
本发明的目的在于提供的2-(2-芳基吗啉-4-基)乙醇是2-[3-甲基-2-(4-苄氧基苯基)吗啉-4-基]乙醇作为制备抗抑郁药物的应用。
本发明的目的在于提供的布洛芬2-(2-芳基吗啉-4-基)乙酯盐是布洛芬2-[2-(4-苄氧基苯基)吗啉-4-基]乙酯盐酸盐作为制备抗抑郁药物的应用。
本发明的目的在于提供的布洛芬2-(2-芳基吗啉-4-基)乙酯盐是布洛芬2-[2-(4-苄氧基苯基)吗啉-4-基]乙酯甲磺酸盐作为制备抗抑郁药物的应用。
本发明的目的在于提供的布洛芬2-(2-芳基吗啉-4-基)乙酯盐是布洛芬2-[2-(4-苄氧基苯基)吗啉-4-基]乙酯对甲苯磺酸盐作为制备抗抑郁药物的应用。
本发明的目的在于提供的布洛芬2-(2-芳基吗啉-4-基)乙酯是布洛芬2-[2-(4-苄氧基苯基)吗啉-4-基]乙酯作为制备抗抑郁药物的应用。
本发明的目的在于提供的布洛芬2-(2-芳基吗啉-4-基)乙酯盐是布洛芬2-[3-甲基-2-(4-苄氧基苯基)吗啉-4-基]乙酯盐酸盐作为制备抗抑郁药物的应用。
本发明与现有技术相比具有如下优点：
1)2-(2-芳基吗啉-4-基)乙醇或其盐作为抗抑郁药物的应用；
2)布洛芬2-(2-芳基吗啉-4-基)乙酯或其盐作为抗抑郁药物的应用；
3)布洛芬2-(2-芳基吗啉-4-基)乙酯及其盐的抗抑郁活性较对应的2-(2-芳基吗啉-4-基)乙醇及其盐的抗抑郁活性高。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
2-[3-甲基-2-(4-苄氧基苯基)吗啉-4-基]乙醇及其盐酸盐的制备
0.01mol 2-溴-1-(4-苄氧基苯基)丙酮、0.04mol二乙醇胺，60℃反应2h，得2-[3-甲基-2-羟基-2-(4-苄氧基苯基)吗啉-4-基]乙醇黄褐色溶液；在2-[3-甲基-2-羟基-2-(4-苄氧基苯基)吗啉-4-基]乙醇中，加入9mL 88％甲酸，回流反应10h，冷却，加入30mL水，10％HCl溶液调pH3～4，苯(3×30mL)萃取，30％NaOH溶液调pH10～11，乙醚(3×30mL)萃取，收集乙醚相，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂得2-[3-甲基-2-(4-苄氧基苯基)吗啉-4-基]乙醇；在2-[3-甲基-2-(4-苄氧基苯基)吗啉-4-基]乙醇中通入HCl气体得油状物，加入少量丙酮有固体析出；过滤干燥得2-[3-甲基-2-(4-苄氧基苯基)吗啉-4-基]乙醇盐酸盐，收率47.7％，熔点206.5～208.5℃。1H NMR(400Hz，CD3SOCD3)δ：0.94，1.13(dd，3H，J＝6.8Hz，J＝6.8Hz，2.56/0.49，CH3)，3.22(br，2H，NCH2)，3.33，3.34(m，2H，吗啉环5-H)，3.86(m，3H，CH2O，吗啉环3-H)，4.01(m，1H，吗啉环6-Ha)，4.17，4.20(d，1H，J＝12Hz，吗啉环6-He)，5.06(s，1H，吗啉环2-H)，5.10(s，1H，CH2)，5.24(br s，1H， OH)，7.04，7.21(dd，4H，J＝8.4Hz，J＝8.4Hz，C6H4)，7.330～7.456(m，5H，C6H5)，11.10(brs，1H，HCl)；IR(KBr)v/cm-1：3427，2952，2891，2641，1615，1516，1459，1386，1253，1183，1079，144，738，697；ESI-MS(m/z)：329(M++2-HCl)，328(M++1-HCl)。
实施例2
2-[2-羟基-2-(2，4-二氯-5-氟苯基)吗啉-4-基]乙醇及其盐酸盐的制备
0.01mol 2-溴-1-(2，4-二氯-5-氟苯基)乙酮、0.04mol二乙醇胺，60℃反应2h，减压蒸馏，得2-[2-羟基-2-(2，4-二氯-5-氟苯基)吗啉-4-基]乙醇黄褐色溶液；在2-[2-羟基-2-(2，4-二氯-5-氟苯基)吗啉-4-基]乙醇中通入HCl气体，过滤干燥得2-[2-羟基-2-(2，4-二氯-5-氟苯基吗啉-4-基)乙醇盐酸盐，收率35.8％，熔点106～109℃。
实施例3
2-[2-(2，4-二氯-5-氟苯基)吗啉-4-基]乙醇及其盐酸盐的制备
在实施例2得到2-[2-羟基-2-(2，4-二氯-5-氟苯基)吗啉-4-基]乙醇中，加入9mL 88％甲酸，回流反应10h，冷却，加入30mL水，10％HCl溶液调pH3～4，苯(3×30mL)萃取，30％NaOH溶液调pH10～11，乙醚(3×30mL)萃取，乙醚相水洗至中性，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂得2-[2-(2，4-二氯-5-氟苯基)吗啉-4-基]乙醇；在2-[2-(2，4-二氯-5-氟苯基)吗啉-4-基]乙醇中通入HCl气体得油状物，加少量丙酮析出白色固体。过滤干燥得2-[2-(2，4-二氯-5-氟苯基)吗啉-4-基]乙醇盐酸盐，收率32.5％，熔点188～190℃。1H NMR(400Hz，CD3SOCD3)δ：3.17～3.26(m，4H，吗啉环5-H，NCH2)，3.42～3.64(m，2H，吗啉环3-H)，3.79～4.01(m，4H，CH2O，吗啉环6-H)，5.35(dd，1H，J＝9.8Hz，J＝3.8Hz，吗啉环2-H)，6.73(s，1H，OH)，7.59(d，1H，J＝10Hz，苯环6-H)，7.89(d，1H，J＝6.8Hz，苯环3-H)，10.64(br s，1H，HCl)。
实施例4
2-[2-(4-氯苯基)吗啉-4-基]乙醇及其盐酸盐的制备
0.01mol 2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮、0.04mol二乙醇胺，60℃反应2h，得2-[2-羟基-2- (4-氯苯基)吗啉-4-基]乙醇黄褐色溶液，在2-[2-羟基-2-(4-氯苯基)吗啉-4-基]乙醇黄褐色溶液中，加入9mL 88％甲酸，回流反应10h，冷却，加入30mL水，用10％HCl溶液调pH3～4，苯(3×30mL)萃取，30％NaOH溶液调pH10～11，乙醚(3×30mL)萃取，乙醚相水洗至中性，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂得2-[2-(4-氯苯基)吗啉-4-基]乙醇，在2-[2-(4-氯苯基)吗啉-4-基]乙醇中通入HCl气体得油状物，加入少量丙酮析出白色固体；过滤干燥得2-[2-(4-氯苯基)吗啉-4-基]乙醇盐酸盐，收率11.4％，熔点158～160℃。1H NMR(400Hz，DMSO)δ：3.10(d，J＝11.2Hz，1H，吗啉环5-Ha)，3.20(bs，2H，NCH2)，3.37(bs，1H，吗啉环5-He)，3.54(d，J＝12.4Hz，1H，吗啉环3-Ha)，3.67(d，J＝11.0Hz，1H，吗啉环3-He)，3.82(q，J＝5.0Hz，2H，CH2O)，4.07(q，J＝11.4Hz，1H，吗啉环6-Ha)，4.16(dd，J＝3.6Hz，J＝11.2Hz，1H，吗啉环6-He)，4.95(d，J＝11.0Hz，1H，吗啉环2-H)，5.38(bs，1H，OH)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H，C6H43，5-H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H，C6H42，6-H)，11.10(s，1H，HCl)。
实施例5
2-[2-(4-甲氧基苯基)吗啉-4-基]乙醇及其盐酸盐的制备
0.01mol 2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮、0.04mol二乙醇胺，60℃反应2h，得2-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)吗啉-4-基]乙醇黄褐色溶液；在2-[2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)吗啉-4-基]乙醇中加入9mL 88％甲酸，回流反应10h，冷却，加入30mL水，用10％HCl溶液调pH3～4，苯(3×30mL)萃取，30％NaOH溶液调pH10～11，乙醚(3×30mL)萃取，乙醚相水洗至中性，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂得2-[2-(4-甲氧基苯基)吗啉-4-基]乙醇；在2-[2-(4-甲氧基苯基)吗啉-4-基]乙醇中，通入HCl气体得油状物，加入少量丙酮析出白色固体；过滤干燥得2-[2-(4-甲氧基苯基)吗啉-4-基]乙醇盐酸盐，收率26.4％，熔点138～139℃。1H NMR(400Hz，CD3SOCD3)δ：3.12～3.21(q，2H，J＝12Hz，吗啉环5-H)，3.25(t，2H，J＝5.2Hz，NCH2)，3.55(dd，2H，J＝12.4Hz，J＝12.4Hz，吗啉环3-H)，3.78(t，2H，J＝5.2Hz，CH2O)，3.85(s，3H，OCH3)，3.99(t，1H，J＝12Hz，吗啉环6-Ha)，4.14～4.17(dd，1H，J＝2.4，J＝12Hz，吗啉环6-He)，4.79，4.82(d，1H，J＝10.4Hz，吗啉环2-H)，5.35(s，1H，OH)，6.98，7.34(dd，4H，C6H4)，11.26(br s，1H，HCl)；ESI-MS(m/z)：239(M++2-HCl)，238(M++1-HCl)。
实施例6
2-[2-(4-乙氧基苯基)吗啉-4-基]乙醇及其盐酸盐的制备
0.01mol 2-溴-1-(4-乙氧基苯基)乙酮、0.04mol二乙醇胺，60℃反应2h，得2-[2-羟基-2-(4-乙氧基苯基)吗啉-4-基]乙醇黄褐色溶液；在2-[2-羟基-2-(4-乙氧基苯基)吗啉-4-基]乙醇中，加入9mL 88％甲酸，回流反应10h，冷却，加入30mL水，用10％HCl溶液调pH3～4，苯(3×30mL)萃取，30％NaOH溶液调pH10～11，乙醚(3×30mL)萃取，乙醚相水洗至中性，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂得2-[2-(4-乙氧基苯基)吗啉-4-基]乙醇；在2-[2-(4-乙氧基苯基)吗啉-4-基]乙醇中，通入HCl气体得油状物，加入少量丙酮析出白色固体；过滤干燥得2-[2-(4-乙氧基苯基)吗啉-4-基]乙醇盐酸盐，收率28.6％，熔点195～196℃。1H NMR(400Hz，CDCl3)δ：1.40(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，2.22(t，J＝11.0Hz，1H，吗啉环5-Ha )，2.39(ddd，J＝3.2Hz，J＝11.6Hz，J＝11.6Hz，1H，吗啉环5-He)，2.60(m，2H，NCH2)，2.83(d，J＝11.6Hz，1H，吗啉环3-Ha)，2.93(d，J＝11.2Hz，1H，吗啉环3-He)，3.68(t，J＝5.2Hz，2H，CH2O)，3.81(ddd，J＝2.4Hz，J＝11.6Hz，J＝11.6Hz，2H，吗啉环6-H)，4.02(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，4.51(m，1H，吗啉环2-H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H，C6H4 3，5-H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H，C6H42，6-H)。
实施例7
2-[2-(4-异丙氧基苯基)吗啉-4-基]乙醇及其盐酸盐的制备
0.01mol 2-溴-1-(4-异丙氧基苯基)乙酮、0.04mol二乙醇胺，60℃反应2h，得2-[2-羟基-2-(4-异丙氧基苯基)吗啉-4-基]乙醇黄褐色溶液；在2-[2-羟基-2-(4-异丙氧基苯基)吗啉-4-基]乙醇中，加入9mL 88％甲酸，回流反应10h，冷却，加入30mL水，用10％HCl溶液调pH3～4，苯(3×30mL)萃取，30％NaOH溶液调pH10～11，乙醚(3×30mL)萃取，乙醚相水洗至中性，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂得2-[2-(4-异丙氧基苯基)吗啉-4-基]乙醇；在2-[2-(4-异丙氧基苯基)吗啉-4-基]乙醇中，通入HCl气体得油状物，加入少量丙酮析出白色固体；过滤干燥得2-[2-(4-异丙氧基苯基)吗啉-4-基]乙醇盐酸盐，收率33.4％，熔点157～158℃。1H NMR(400Hz，CDCl3)δ：1.32(d，J＝6.4Hz，6H，2×CH3)，2.81(m，1H，吗啉环5-Ha)，3.03(m，1H，吗啉环5-He)，3.25(m，2H，NCH2)，3.73(bm，2H，吗啉环3-H)，4.09(m，2H，CH2O)，4.17(d，J＝13.2Hz，1H，吗啉环6-Ha)，4.48～4.54(m，2H，吗啉环6-He，CH)，5.19(m，1H，吗啉环2-H)，6.87(d，J＝8.4Hz， 2H，C6H4 3，5-H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H，C6H42，6-H)，12.21(s，1H，HCl)。
实施例8
2-[2-(4-丁氧基苯基)吗啉-4-基]乙醇及其盐酸盐的制备
0.01mol 2-溴-1-(4-丁氧基苯基)乙酮、0.04mol二乙醇胺，60℃反应2h，得2-[2-羟基-2-(4-丁氧基苯基)吗啉-4-基]乙醇黄褐色溶液；在2-[2-羟基-2-(4-丁氧基苯基)吗啉-4-基]乙醇中，加入9mL 88％甲酸，回流反应10h，冷却，加入30mL水，用10％HCl溶液调pH3～4，苯(3×30mL)萃取，30％NaOH溶液调pH10～11，乙醚(3×30mL)萃取，乙醚相水洗至中性，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂得2-[2-(4-丁氧基苯基)吗啉-4-基]乙醇；在2-[2-(4-丁氧基苯基)吗啉-4-基]乙醇中，通入HCl气体得油状物，加入少量丙酮析出白色固体；过滤、干燥得2-[2-(4-丁氧基苯基)吗啉-4-基]乙醇盐酸盐，收率30.9％，熔点135～137℃。1H NMR(400Hz，CDCl3)δ：0.97(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.49(m，2H，CH2)，1.76(m，2H，CH2)，2.78(m，1H，吗啉环5-Ha)，3.01(m，1H，吗啉环5-He)，3.21(m，2H，NCH2)，3.70(t，J＝11.6Hz，2H，吗啉环3-H)，3.96(t，J＝6.8Hz，2H，OCH2)，4.08(m，2H，CH2O)，4.18(d，J＝12.8Hz，1H，吗啉环6-Ha)，4.53(t，J＝12.0Hz，1H，吗啉环6-He)，5.23(d，J＝11.6Hz，1H，吗啉环2-H)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H，C6H43，5-H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H，C6H42，6-H)，12.49(s，1H，HCl)。
实施例9
2-[2-(4-硝基苯基)吗啉-4-基]乙醇及其盐酸盐的制备
0.01mol 2-溴-1-(4-硝基苯基)乙酮、0.04mol二乙醇胺，60℃反应2h，得2-[2-羟基-2-(4-硝基苯基)吗啉-4-基]乙醇黄褐色溶液；在2-[2-羟基-2-(4-硝基苯基)吗啉-4-基]乙醇加入9mL 88％甲酸，回流反应10h，冷却，加入30mL水，用10％HCl溶液调pH3～4，苯(3×30mL)萃取，30％NaOH溶液调pH10～11，乙醚(3×30mL)萃取，乙醚相水洗至中性，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂得2-[2-(4-硝基苯基)吗啉-4-基]乙醇；在2-[2-(4-硝基苯基)吗啉-4-基]乙醇中，通入HCl气体得油状物，加入少量丙酮有固体析出；过滤干燥得2-[2-(4-硝基苯基)吗啉-4-基]乙醇盐酸盐，收率56.0％，熔点178～180℃。
实施例10
2-[2-(4-苄氧基苯基)吗啉-4-基]乙醇及其盐酸盐的制备
0.01mol 2-溴-1-(4-苄氧基苯基)乙酮、0.04mol二乙醇胺，60℃反应2h，得2-[2-羟基-2-(4-苄氧基苯基)吗啉-4-基]乙醇黄褐色溶液；在2-[2-羟基-2-(4-苄氧基苯基)吗啉-4-基]乙醇中，加入9mL 88％甲酸，回流反应10h，冷却，加入30mL水，用10％HCl溶液调pH3～4，苯(3×30mL)萃取，30％NaOH溶液调pH10～11，乙醚(3×30mL)萃取，乙醚相水洗至中性，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂得2-[2-(4-苄氧基苯基)吗啉-4-基]乙醇；在2-[2-(4-苄氧基苯基)吗啉-4-基]乙醇中，通入HCl气体得油状物，加入少量丙酮析出白色固体；过滤干燥得2-[2-(4-苄氧基苯基)吗啉-4-基]乙醇盐酸盐，收率21.8％，熔点194～196℃。1H NMR(400Hz，CDCl3)δ：2.77(m，1H，吗啉环5-Ha)，3.00(m，1H，吗啉环5-He)，3.20(m，2H，NCH2)，3.68(t，J＝10.6Hz，2H，吗啉环3-H)，4.08(m，2H，CH2O)，4.18(d，J＝11.2Hz，1H，吗啉环6-Ha)，4.54(t，J＝12.2Hz，1H，吗啉环6-He)，5.07(s，2H，C6H5CH2)，5.24(d，J＝10.6Hz，1H，吗啉环2-H)，6.98(d，J＝8.4Hz，2H，C6H43，5-H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H，C6H42，6-H)，7.27～7.43(m，5H，C6H5)，12.61(s，1H，HCl)。
实施例11
2-[2-[4-(2-氯苄氧基)苯基]吗啉-4-基]乙醇及其盐酸盐的制备
0.01mol 2-溴-1-(4-(2-氯苄氧基)苯基)乙酮、0.04mol二乙醇胺，60℃反应2h，得2-[2-羟基-2-[4-(2-氯苄氧基)苯基]吗啉-4-基]乙醇黄褐色溶液；在2-[2-羟基-2-[4-(2-氯苄氧基)苯基]吗啉-4-基]乙醇中，加入9mL 88％甲酸，回流反应10h，冷却，加入30mL水，用10％HCl溶液调pH3～4，苯(3×30mL)萃取，30％NaOH溶液调pH10～11，乙醚(3×30mL)萃取，乙醚相水洗至中性，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂得2-[2-[4-(2-氯苄氧基)苯基]吗啉-4-基]乙醇；在2-[2-[4-(2-氯苄氧基)苯基]吗啉-4-基]乙醇中，通入HCl气体得油状物，加入少量丙酮析出白色固体；过滤干燥得2-[2-[4-(2-氯苄氧基)苯基]吗啉-4-基]乙醇盐酸盐，收率44.1％，熔点167～169℃。1H NMR(400Hz，CDCl3)δ：2.74(t，J＝11.8Hz，1H，吗啉环5-Ha)，2.95(t，J＝11.6Hz，1H，吗啉环5-He)，3.17(m，2H，NCH2)，3.63(d， J＝11.6Hz，2H，吗啉环3-H)，4.04(m，2H，CH2O)，4.16(dd，J＝3.2Hz，J＝11.6Hz，1H，吗啉环6-Ha)，4.45(t，J＝11.8Hz，1H，吗啉环6-He)，5.14(m，1H，吗啉环2-H)，5.17(s，2H，CH2)，6.87(d，J＝8.4Hz，2H，C6H43，5-H)，7.28(m，2H，ClC6H44，5-H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H，C6H42，6-H)，7.40(m，1H，ClC6H43-H)，7.52(m，1H，ClC6H42-H)。
实施例12
2-[3-甲基-2-(3-氯苯基)吗啉-4-基]乙醇及其盐酸盐的制备
0.01mol 1-(3-氯苯基)-2-溴丙酮，0.04mol二乙醇胺，15mLNMP，水浴加热至50℃，恒温反应1h，反应完后，冷却，再向反应液中加入25mL水，有沉淀析出，过滤、水洗、干燥，得2-[3-甲基-2-羟基-2-(3-氯苯基)吗啉-4-基]乙醇；2-[3-甲基-2-羟基-2-(3-氯苯基)吗啉-4-基]乙醇经盐酸酸化得其盐，收率88.0％，熔点：92～95℃。IR(KBr)v/cm-1：3336，3221，3043，2897，2789，1631，1572，1469，1419，1398，1240，1142，1074，879，789，723；1H NMR(CD3SOCD3，400MHz)δ：0.911，1.039(dd，J＝6.8Hz，6.8Hz，3H，89.1/10.9，3-CH3)，3.123，3.151(br d，J＝12.4Hz，1H，吗啉环5-H)，3.209(br，2H，NCH2)，3.331，3.363，3.394(ddd，J＝4Hz，12.4Hz，12.4Hz，1H，吗啉环5-H)，3.776(br，2H，CH2O)，3.863(q，J＝6.8Hz，1H，吗啉环3-H)，3.982，4.013(dd，J＝4Hz，12.4Hz，1H，吗啉环6-H)，4.349，4.379，4.411(ddd，J＝2.8Hz，12.4Hz，12.4Hz，1H，吗啉环6-H)，5.557(s，1H，OH)，7.462～7.547(m，4H，C6H4Cl)，7.788(s，1H，OH)，9.519(br s，1H，HCl)；1H NMR(CD3SOCD3+D2O，400MHz)δ：0.911，1.039(d，J＝6.8Hz，3H，CH3)，3.123，3.151(br d，J＝12.4Hz，1H，吗啉环5-He)，3.209(br，2H，NCH2)，3.331，3.363，3.394(ddd，J＝4Hz，12.4Hz，12.4Hz，1H，吗啉环5-Ha)，3.776(br，2H，CH2O)，3.838～3.872(q，J＝6.8Hz，1H，吗啉环3-H)，3.982，4.013(dd，J＝4Hz，12.4Hz，1H，吗啉环6-He)，4.349，4.379，4.411(ddd，J＝2.8Hz，12.4Hz，12.4Hz，1H，吗啉环6-Ha)，7.491～7.538(m，4H，苯环-H)；ESI-MS(m/z)：274(M++2-HCl)，273(M++1-HCl)，272(M+-HCl)，254(M+-HCl-H2O)。
2-[3-甲基-2-羟基-2-(3-氯苯基)吗啉-4-基]乙醇经甲酸还原和盐酸酸化得2-[3-甲基-2-(3-氯苯基)吗啉-4-基]乙醇盐酸盐。
实施例13
2-[3-甲基-2-[4-(2-氯苄氧基)苯基]吗啉-4-基]乙醇及其盐酸盐的制备
按实施例11方法制备2-[3-甲基-2-[4-(2-氯苄氧基)苯基]吗啉-4-基]乙醇及其盐酸盐。
实施例14
布洛芬2-苯基吗啉乙酯及其盐酸盐的制备
(1)2-(4-异丁基苯基)丙酰氯的制备
1.95mmol布洛芬、5mL苯、5.84mmol SOCl2，氮气环境下，升温回流5h，减压蒸馏回收苯，2×15mL苯洗涤，蒸干得黄色液体2-(4-异丁基苯基)丙酰氯；直接用于下一步布洛芬2-(2-芳基吗啉-4-基)乙酯合成反应。
(2)布洛芬2-(2-苯基吗啉-4-基)乙酯及其盐酸盐的制备
布洛芬酰氯四氢呋喃溶液5mL，搅拌滴加0.43g(3.90mmol)2-(2-苯基吗啉-4-基)乙醇和0.20g(3.90mmol)三乙胺的四氢呋喃溶液5mL，室温反应。蒸馏回收四氢呋喃，残余物用15mL二氯甲烷溶解，6％Na2CO3溶液洗涤，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，蒸馏二氯甲烷，柱层析得布洛芬2-(2-苯基吗啉-4-基)乙酯。
布洛芬2-(2-苯基吗啉-4-基)乙酯溶于乙醚，通入HCl气体，得到布洛芬2-(2-苯基吗啉-4-基)乙酯盐酸盐0.28g，熔点154～156℃，收率33.1％。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：0.81～0.91(m，6H，2×CH3)，1.48(dd，J＝2.8Hz，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.83(m，1H，CH)，2.22～2.28(m，2H，吗啉环5-H)，2.42(m，2H，CH2)，3.00～3.24(bm，4H，NCH2，吗啉环3-H)，3.70(m，1H，CH)，3.90(tt，J＝8.8Hz，J＝2.8Hz，1H，吗啉环6-Ha)，4.12(bs，1H，吗啉环6-He)，4.53(bs，2H，OCH2)，4.94(br，1H，吗啉环2-H)，7.10～7.70(m，11H，C6H5，C10H6)。
实施例15
布洛芬2-[2-(4-甲基苯基)吗啉-4-基]乙酯及其盐酸盐的制备
布洛芬酰氯四氢呋喃溶液5mL，搅拌滴加0.43g(3.90mmol)2-[2-(4-甲基苯基)吗啉-4-基]乙醇和0.20g(3.90mmol)三乙胺的四氢呋喃溶液5mL，室温反应。蒸馏回收四氢呋喃，残余物用15mL二氯甲烷溶解，6％Na2CO3溶液洗涤，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，蒸馏二氯甲烷，柱层析得布洛芬2-[2-(4-甲基苯基)吗啉-4-基]乙酯。
布洛芬2-[2-(4-甲基苯基)吗啉-4-基]乙酯溶于乙醚，通入HCl气体，得到布洛芬2-[2-(4-甲基苯基)吗啉-4-基]乙酯盐酸盐0.27g，收率30.8％。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：0.89(dd，J＝0.8Hz，J＝6.8Hz，6H，2×CH3)，1.48(d，J＝6.8Hz，3H，CH3)，1.83(m，1H，CH)，2.05～2.24(m，2H，吗啉环5-H)，2.34(s，3H，CH3)，2.43(dd，J＝2.0Hz，J＝6.8Hz，2H，CH2)，2.59～2.69(m，3H，NCH2，吗啉环3-Ha)，2.84～2.87(m，1H，吗啉环3-He)，3.67～3.75(m，2H，CH，吗啉环6-Ha)，3.90～3.94(m，1H，吗啉环6-He)，4.21～4.24(bm，2H，OCH2)，4.44～4.246(bm，1H，吗啉环2-H)，7.04～7.26(m，8H，C6H4，C6H4)。
实施例16
布洛芬2-[2-(4-乙基苯基)吗啉-4-基]乙酯及其盐酸盐的制备
布洛芬酰氯四氢呋喃溶液5mL，搅拌滴加0.46g(3.90mmol)2-[2-(4-乙基苯基)吗啉-4-基]乙醇和0.20g(3.90mmol)三乙胺的四氢呋喃溶液5mL，室温反应。蒸馏回收四氢呋喃，残余物用15mL二氯甲烷溶解，6％Na2CO3溶液洗涤，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，蒸馏二氯甲烷，柱层析得布洛芬2-[2-(4-乙基苯基)吗啉-4-基]乙酯。
布洛芬2-[2-(4-乙基苯基)吗啉-4-基]乙酯溶于乙醚，通入HCl气体，得到布洛芬2-[2-(4-乙基苯基)吗啉-4-基]乙酯盐酸盐0.31g，熔点134～136℃，收率35.1％。1HNMR(CDCl3，400MHz)，δ：0.89(dd，J＝0.8Hz，J＝6.8Hz，6H，2×CH3)，1.22(t，J＝8.0Hz，3H，CH3)，1.48(m，3H，CH3)，1.83(m，1H，CH)，2.22～2.28(m，2H，吗啉环5-H)，2.43(dd，J＝1.2Hz，J＝7.2Hz，2H，CH2)，2.60～2.69(m，5H，CH2，NCH2，吗啉环3-Ha)，2.87～2.90(m，1H，吗啉环3-He)，3.68～3.75(m，2H，CH，吗啉环6-Ha)，3.91(bm，1H，吗啉环6-He)，4.23～4.26(bm，2H，OCH2)，4.48(bm，1H，吗啉环2-H)，7.03～7.26(m，8H，C6H4，C6H4)。
实施例17
布洛芬2-[2-(4-甲氧基苯基)吗啉-4-基]乙酯及其盐酸盐的制备
布洛芬酰氯四氢呋喃溶液5mL，搅拌滴加0.46g(3.90mmol)2-[2-(4-甲氧基苯基)吗啉-4-基]乙醇和0.20g(3.90mmol)三乙胺的四氢呋喃溶液5mL，室温反应。蒸馏回收四氢呋喃，残余物用15mL二氯甲烷溶解，6％Na2CO3溶液洗涤，水洗至中性，无水Na2SO4 干燥，蒸馏二氯甲烷，柱层析得布洛芬2-[2-(4-甲氧基苯基)吗啉-4-基]乙酯。
布洛芬2-[2-(4-甲氧基苯基)吗啉-4-基]乙酯溶于乙醚，通入HCl气体，得到布洛芬2-[2-(4-甲氧基苯基)吗啉-4-基]乙酯盐酸盐0.31g，收率40.6％。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：0.89(dd，J＝0.8Hz，J＝6.8Hz，6H，2×CH3)，1.48(d，J＝6.8Hz，3H，CH3)，1.83(m，1H，CH)，2.04～2.26(m，2H，吗啉环5-H)，2.43(d，J＝6.8Hz，2H，CH2)，2.57～2.68(m，3H，NCH2，吗啉环3-Ha)，2.81～2.84(m，1H，吗啉环3-He)，3.67～3.74(m，2H，CH，吗啉环6-Ha)，3.82(s，3H，OCH3)，3.89～3.92(m，1H，吗啉环6-He)，4.17～4.26(m，2H，OCH2)，4.41(bm，1H，吗啉环2-H)，6.85～7.26(m，8H，C6H4，C6H4)。
实施例18
布洛芬2-[2-(4-苄氧基苯基)吗啉-4-基]乙酯及其盐酸盐的制备
布洛芬酰氯四氢呋喃溶液5mL，搅拌滴加0.61g(3.90mmol)2-[2-(4-苄氧基苯基)吗啉-4-基]乙醇和0.20g(3.90mmol)三乙胺的四氢呋喃溶液5mL，室温反应。蒸馏回收四氢呋喃，残余物用15mL二氯甲烷溶解，6％Na2CO3溶液洗涤，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，蒸馏二氯甲烷，柱层析得布洛芬2-[2-(4-苄氧基苯基)吗啉-4-基]乙酯。
布洛芬2-[2-(4-苄氧基苯基)吗啉-4-基]乙酯溶于乙醚，通入HCl气体，得到布洛芬2-[2-(4-苄氧基苯基)吗啉-4-基]乙酯盐酸盐0.54g，熔点147～149℃，收率52.1％。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：0.88～0.91(m，6H，2×CH3)，1.48(m，3H，CH3)，1.83(m，1H，CH)，2.42(d，2H，J＝7.6Hz，CH2)，2.23(m，1H，吗啉环5-Ha)，3.00～3.23(m，3H，NCH2，吗啉环3-Ha)，2.54(m，1H，吗啉环5-He)，3.37(m，1H，吗啉环3-He)，3.70(m，1H，CH)，3.86(m，1H，吗啉环6-Ha)，4.20(m，1H，吗啉环6-He)，4.68(bs，2H，OCH2)，5.08(d，2H，PhCH2O)，5.10～5.13(m，1H，吗啉环2-H)，6.96～7.42(m，13H，2×C6H4，C6H5)，13.59(bs，1H，H+)。
实施例19
布洛芬2-[2-(2，4-二氯-5-氟苯基)吗啉-4-基]乙酯及其盐酸盐的制备
布洛芬酰氯四氢呋喃溶液5mL，搅拌滴加0.57g(3.90mmol)2-[2-(2，4-二氯-5-氟苯基)吗啉-4-基]乙醇和0.20g(3.90mmol)三乙胺的四氢呋喃溶液5mL，室温反应。蒸馏回收四氢呋喃，用15mL二氯甲烷溶解残余物，6％Na2CO3溶液洗涤，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，蒸馏二氯甲烷，柱层析得布洛芬2-[2-(2，4-二氯-5-氟苯基)吗啉-4-基]乙酯。
布洛芬2-[2-(2，4-二氯-5-氟苯基)吗啉-4-基]乙酯溶于乙醚，通入HCl气体，得布洛芬2-[2-(2，4-二氯-5-氟苯基)吗啉-4-基]乙酯盐酸盐0.64g，熔点175～188℃，收率63.5％。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：0.88～0.93(m，6H，2×CH3)，1.48(ddJ＝7.6Hz，J＝5.6Hz，3H，CH3)，1.83(m，1H，CH)，2.18～2.29(bs，1H，吗啉环5-H)，2.37～2.45(m，2H，CH2)，2.52～2.61(bs，1H，吗啉环5-H)，2.98～3.10(bm，1H，吗啉环3-Ha)，3.17～3.24(m，2H，NCH2)，3.57(d，1H，J＝9.2Hz，吗啉环3-He)，3.67～3.73(m，1H，CH)，3.85～3.97(m，1H，吗啉环6-Ha)，4.37～4.46(m，1H，吗啉环6-He)，4.70(t，J＝7.2Hz，2H，OCH2)，5.47(t，1H，J＝7.2Hz，吗啉环2-H)，6.92～7.49(m，6H，C6H4，C6H2)，14.05(bs，1H，H+)。
实施例20
布洛芬2-{2-[2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基]吗啉-4-基}乙酯及其盐酸盐的制备
布洛芬酰氯四氢呋喃溶液5mL，搅拌滴加0.71g(3.90mmol)2-{[2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基]吗啉-4-基}乙醇和0.20g(3.90mmol)三乙胺的四氢呋喃溶液5mL，室温反应。蒸馏回收四氢呋喃，残余物用15mL二氯甲烷溶解，6％Na2CO3溶液洗涤，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，蒸馏二氯甲烷，柱层析得布洛芬2-{2-[2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基]吗啉-4-基}乙酯。
布洛芬2-{2-[2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基]吗啉-4-基}乙酯溶于乙醚，通入HCl气体，得到布洛芬2-{2-[2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基]吗啉-4-基}乙酯盐酸盐0.52g，熔点159～161℃，收率48.6％。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：0.88～0.92(m，6H，2×CH3)，1.49(dd，J＝5.6Hz，J＝3.6Hz，3H，CH3)，1.83(m，1H，CH)，2.15～2.29(bs，1H，吗啉环5-H)，2.42(dd，J＝17.6Hz，J＝5.6Hz，2H，CH2)，2.50～2.59(bs，1H，吗啉环5-H)，3.01～3.28(bm，3H，吗啉环3-H，NCH2)，3.53～3.67(m，1H，吗啉环3-He)，3.68～3.73(m，1H，CH)，3.70(dd，J＝28.8Hz，J＝9.6Hz，1H，吗啉环6-Ha)，4.40(dd，J＝13.6Hz，J＝4.0Hz，1H，吗啉环6-He)，4.61～4.76(bm，2H，OCH2)，5.48(d，1H，J＝8Hz，吗啉环2-H)，6.91～7.37(m，11H，C6H4，C6H3，C6H4)，13.91(bs，1H，H+)。
实施例21
布洛芬2-[2-(4-异丙氧基苯基)吗啉-4-基]乙酯及其盐酸盐的制备
2-[2-(4-异丙氧基苯基)吗啉-4-基]乙醇溶解于四氢呋喃10mL中，缓慢滴加布洛芬酰氯四氢呋喃溶液中，1.5h加毕，室温反应24h。蒸馏回收四氢呋喃，残余物用二氯甲烷溶解，6％Na2CO3溶液洗涤，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，蒸馏二氯甲烷得粗产物，柱层析得布洛芬2-[2-(4-异丙氧基苯基)吗啉-4-基]乙酯。
布洛芬2-[2-(4-异丙氧基苯基)吗啉-4-基]乙酯溶于乙醚，通入HCl气体，得到布洛芬 2-[2-(4-异丙氧基苯基)吗啉-4-基]乙酯盐酸盐，收率33.9％。1HNMR(CDCl3，400MHz)，δ：0.89(dd，J＝0.8Hz，J＝6.8Hz，6H，2×CH3)，1.32(d，J＝6.4Hz，6H，2×CH3)，1.48(d，J＝6.8Hz，3H，CH3)，1.82(m，1H，CH)，2.10～2.28(m，2H，吗啉环5-H)，2.43(d，J＝6.8Hz，2H，CH2)，2.68～2.72(m，3H，NH2，吗啉环3-Ha)，3.12(m，1H，吗啉环5-He)，3.42～3.54(bm，2H，吗啉环3-H)，3.68～3.87(m，3H，吗啉环6-H，CH)，4.19～4.24(m，2H，OCH2)，4.38～4.42(m，1H，吗啉环2-H)，4.54(m，J＝6.4Hz，1H，CH)，6.80～7.26(m，8H，C6H4，C6H4)。
实施例22
布洛芬2-[3-甲基-2-(2-氟苯基)吗啉-4-基]乙酯及其盐酸盐的制备
2-[3-甲基-2-(2-氟苯基)吗啉-4-基]乙醇溶解于四氢呋喃10mL中，惰性气体环境下，缓慢滴加布洛芬酰氯四氢呋喃溶液中，1.5h加毕，室温反应24h。蒸馏回收四氢呋喃，残余物用二氯甲烷溶解，6％Na2CO3溶液洗涤，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，蒸馏二氯甲烷得粗产物，柱层析得布洛芬2-[3-甲基-2-(2-氟苯基)吗啉-4-基]乙酯。
布洛芬2-[3-甲基-2-(2-氟苯基)吗啉-4-基]乙酯溶于乙醚，通入HCl气体，得到布洛芬2-[3-甲基-2-(2-氟苯基)吗啉-4-基]乙酯盐酸盐，收率41.5％。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：0.87～0.89(m，6H，2×CH3)，1.49(m，3H，CH3)，1.91(m，1H，CH)，2.42～2.44(m，2H，CH2)，2.56～2.60(m，2H，吗啉环5-H)，2.70～2.75(m，2H，NCH2)，3.00～3.19(m，2H，吗啉环3-H)，3.68～3.71(m，1H，CH)，3.82～3.94(m，2H，吗啉环6-H)，4.20～4.22(m，2H，OCH2)，4.43～4.46(m，1H，吗啉环2-H)，6.96～7.26(m，8H，C6H4，C6H4)。
实施例23
布洛芬2-[3-甲基-2-(3-氯苯基)吗啉-4-基]乙酯及其盐酸盐的制备
2-[3-甲基-2-(3-氯苯基)吗啉-4-基]乙醇溶解于四氢呋喃10mL中，惰性气体环境下，缓慢滴加布洛芬酰氯四氢呋喃溶液中，1.5h加毕，室温反应24h。蒸馏回收四氢呋喃，残余物用二氯甲烷溶解，6％Na2CO3溶液洗涤，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，蒸馏二氯甲烷得粗产物，柱层析得布洛芬2-[3-甲基-2-(3-氯苯基)吗啉-4-基]乙酯。
布洛芬2-[3-甲基-2-(3-氯苯基)吗啉-4-基]乙酯溶于乙醚，通入干燥的HCl气体，得到布洛芬2-[3-甲基-2-(3-氯苯基)吗啉-4-基]乙酯盐酸盐。
实施例24
布洛芬2-[3-甲基-2-(4-苄氧基苯基)吗啉-4-基]乙酯及其盐酸盐的制备
2-[3-甲基-2-(4-苄氧基苯基)吗啉-4-基]乙醇溶解于四氢呋喃10mL中，惰性气体环境下，滴加布洛芬酰氯四氢呋喃溶液中，加毕，室温反应24h。蒸馏回收四氢呋喃，残余物用二氯甲烷溶解，6％Na2CO3溶液洗涤，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，蒸馏二氯甲烷得粗产物，柱层析得布洛芬2-[3-甲基-2-(4-苄氧基苯基)吗啉-4-基]乙酯。
布洛芬2-[3-甲基-2-(4-苄氧基苯基)吗啉-4-基]乙酯溶于乙醚，通入干燥的HCl气体，得到布洛芬2-[3-甲基-2-(4-苄氧基苯基)吗啉-4-基]乙酯盐酸盐，收率33.6％。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：0.76(m，CH3)，0.88～0.90(m，6H，2×CH3)，1.49(m，3H，CH3)，1.82(m，1H，CH)，2.42(m，2H，CH2)，2.52～2.61(m，2H，NH2)，2.72(m，1H，吗啉环5-Ha)，3.01(m，1H，吗啉环5-He)，3.65～3.72(m，3H，OCH2，CH)，3.81(m，1H，吗啉环3-H)，3.95(m，1H，吗啉环2-H)，4.12～4.31(m，2H，吗啉环6-H)，5.06(d，2H，PhCH2O)，6.92～7.41(m，13H，2×C6H4，C6H5)。
实施例25
布洛芬2-[2-(4-苄氧基苯基)吗啉-4-基]乙酯甲磺酸盐的制备
实施例18制得的布洛芬2-[2-(4-苄氧基苯基)吗啉-4-基]乙酯与甲磺酸反应制得布洛芬2-[2-(4-苄氧基苯基)吗啉-4-基]乙酯甲磺酸盐。
实施例26
布洛芬2-[2-(4-苄氧基苯基)吗啉-4-基]乙酯对甲苯磺酸盐的制备
实施例18制得的布洛芬2-[2-(4-苄氧基苯基)吗啉-4-基]乙酯与对甲苯磺酸反应制得布洛芬2-[2-(4-苄氧基苯基)吗啉-4-基]乙酯对甲苯磺酸盐。
实施例27
2-(2-芳基吗啉-4-基)乙醇、布洛芬2-(2-芳基吗啉-4-基)乙酯或其盐的抗抑郁(SERT抑制活性)活性的测定
1.SERT抑制活性测定原理
荧光染料ASP+是一种具有神经毒性的化合物，可以与单胺类的转运体结合进入细胞 内，并发出黄色荧光(结合的强弱顺序为多巴胺转运体＞肾上腺素转运体＞5-HT转运体)。当存在其他可与转运体结合化合物，同ASP进行竞争时，进入细胞内的ASP数量减少，黄色荧光减弱，通过比较荧光强度的变化筛选作用于5-HT转运体的重摄取抑制剂。
RBL-2H3细胞是一种可以分泌组胺和5-HT的细胞株，该细胞是永生化的肥大细胞，可以量子释放前述的递质，并且具有SERT可以进行5-HT重摄取。
CACO-2细胞是来源于人小肠的腺癌细胞株，在研究中发现经过培养分化一段时间的该细胞可以表达多种转运体和受体，包括SERT，腺苷受体等，通过建立细胞培养的标准化过程，使得细胞在培养6～7天后可以实现分化良好，通过预先加入待筛选的供试品一段时间，在按照一定浓度加入荧光染料，通过将未进入细胞的染料洗去，比较不同样品之间ASP的荧光强度，可以找到直接抑制SERT活性、或者通过激活/抑制腺苷受体的作用间接影响转运体活性的样品。
2.实验器材
细胞：RBL-2H3、CACO-2细胞系，来自中国医学科学院药物研究所国家药物筛选中心。
试剂：(1)细胞培养基；(2)荧光染料ASP。
仪器：连续光谱酶标测试仪(spectramax M5)moleculardevices公司生产。
3.操作程序
3.1细胞培养
RBL细胞株购自中国典型培养物保藏中心。该细胞株使用含1.5g/L碳酸氢钠，0.1mM非必需氨基酸，1.0mM丙酮酸钠，2mM L-谷氨酰胺和Earle′s BSS的EMEM，85％；热灭活FBS 15％培养基进行细胞培养。细胞需隔日换液1次，细胞增殖达到80％时需进行传代，比例为1∶3。
细胞培养：严格无菌操作，以含15％胎牛血清的MEMα完全培养基进行细胞培养，待细胞达到对数生长期状态良好时进行实验，以D-hanks液洗两遍，加入0.125％胰酶消化细胞，在37℃放置5min，使得细胞间连接打开，细胞单个分布，加入等体积完全培养基终止消化，轻轻吹打细胞将悬液置于离心管以800转/min，离心3min，弃去上清，以完全培养基重悬细胞，进行计数，稀释细胞达到6×105个/ml备用。
细胞铺板和加药、加荧光染料：4×105个/ml细胞悬液按照0.1ml/孔，加入96孔板，待细胞贴壁生长10h以上，生长良好时可以开展荧光高通量筛选实验，在激发波长475nm，发射波长605nm处读数，进行结果统计。
CACO-2细胞株中国医学科学院药物研究所国家药物筛选中心实验室保存。该细胞株使用含1.5g/L碳酸氢钠，0.1mM非必需氨基酸，1.0mM丙酮酸钠，2mM L-谷氨酰胺和Earle′s BSS的EMEM，80％；热灭活FBS 20％培养基进行细胞培养。细胞需隔日换液1次，细胞增殖达到80％时需进行传代，比例为1∶3。
3.2细胞铺板及分化
细胞按照1×105/ml，每孔100ul加入96孔黑色底透明培养板中，细胞未长满时隔日换液一次，待细胞生长迅速，长满底部，需要每日换液，待其分化，生长6～7日可见细胞细胞界限不清，生长微绒毛，可以开展荧光高通量筛选实验，在激发波长475nm，发射波 长605nm处读数，进行结果统计。
4.数据处理
计算荧光强度抑制率：
5.检测样品
2-(2-芳基吗啉-4-基)乙醇、布洛芬2-(2-芳基吗啉-4-基)乙酯或其盐，均通过RBL-2H3细胞建立的SERT转运体抑制剂筛选模型筛选。
6.结果评价
在浓度为10.0mg/L时，2-(2-芳基吗啉-4-基)乙醇、布洛芬2-(2-芳基吗啉-4-基)乙酯或其盐对SERT的抑制率列入下表。
表2-(2-芳基吗啉-4-基)乙醇、布洛芬2-(2-芳基吗啉-4-基)乙酯或其盐对SERT的抑制率
由表中结果可知：2-(2-芳基吗啉-4-基)乙醇、布洛芬2-(2-芳基吗啉-4-基)乙酯或其盐对SERT具有良好的抑制活性，可作为制备抗抑郁药物的应用。
布洛芬2-(2-芳基吗啉-4-基)乙酯及其盐的抗抑郁活性较2-(2-芳基吗啉-4-基)乙醇及其盐的抗抑郁活性高。
Claims (9)
1.化学结构式I所示的2-(2-芳基吗啉-4-基)乙醇或其盐作为制备抗抑郁药物的应用：
其中，R选自：H、C1～C2烷基，C3～C4直链烷基或支链烷基；X1选自：H、氯、氟、羟基、甲基、乙基、甲氧基、氯甲基、乙氧基、氨基或硝基；X2选自：H、氯、溴、氟、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、甲基、乙基、氯甲基、三氟甲基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、苄氧基、氨基或乙酰氧基；X3选自：H、氯、溴、氟、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、甲基、乙基、氯甲基、三氟甲基、苄氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4-氯苄氧基、氨基或乙酰氧基；X4选自：H、氯、溴、氟、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、甲基、乙基、氯甲基、三氟甲基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、苄氧基、氨基或乙酰氧基；盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、乳酸盐或硝酸盐。
2.化学结构式II所示的布洛芬2-(2-芳基吗啉-4-基)乙酯或其盐作为制备抗抑郁药物的应用：
其中，R选自：H、C1～C2烷基，C3～C4直链烷基或支链烷基；X1选自：H、氯、氟、羟基、甲基、乙基、甲氧基、氯甲基、乙氧基、氨基或硝基；X2选自：H、氯、溴、氟、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、甲基、乙基、氯甲基、三氟甲基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、苄氧基、氨基或乙酰氧基；X3选自：H、氯、溴、氟、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、甲基、乙基、氯甲基、三氟甲基、苄氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4-氯苄氧基、氨基或乙酰氧基；X4选自：H、氯、溴、氟、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、甲基、乙基、氯甲基、三氟甲基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、苄氧基、氨基或乙酰氧基；盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、乳酸盐或硝酸盐。
3.权利要求1所述的2-(2-芳基吗啉-4-基)乙醇盐是2-[3-甲基-2-(4-苄氧基苯基)吗啉-4-基]乙醇盐酸盐作为制备抗抑郁药物的应用。
4.权利要求1所述的2-(2-芳基吗啉-4-基)乙醇是2-[3-甲基-2-(4-苄氧基苯基)吗啉-4-基]乙醇作为制备抗抑郁药物的应用。
5.权利要求2所述的布洛芬2-(2-芳基吗啉-4-基)乙酯盐是布洛芬2-[2-(4-苄氧基苯基)吗啉-4-基]乙酯盐酸盐作为制备抗抑郁药物的应用。
6.权利要求2所述的布洛芬2-(2-芳基吗啉-4-基)乙酯盐是布洛芬2-[2-(4-苄氧基苯基)吗啉-4-基]乙酯甲磺酸盐作为制备抗抑郁药物的应用。
7.权利要求2所述的布洛芬2-(2-芳基吗啉-4-基)乙酯盐是布洛芬2-[2-(4-苄氧基苯基)吗啉-4-基]乙酯对甲苯磺酸盐作为制备抗抑郁药物的应用。
8.权利要求2所述的布洛芬2-(2-芳基吗啉-4-基)乙酯是布洛芬2-[2-(4-苄氧基苯基)吗啉-4-基]乙酯作为制备抗抑郁药物的应用。
9.权利要求2所述的布洛芬2-(2-芳基吗啉-4-基)乙酯盐是布洛芬2-[3-甲基-2-(4-苄氧基苯基)吗啉-4-基]乙酯盐酸盐作为制备抗抑郁药物的应用。
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| WO2011146850A1 (en) * | 2010-05-21 | 2011-11-24 | Research Triangle Institute | Phenylmorpholines and analogues thereof |
| WO2012004375A1 (en) * | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Abbott Healthcare Products B.V. | Bisaryl (thio)morpholine derivatives as s1p modulators |
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1528753A (zh) * | 1998-01-21 | 2004-09-15 | 医药活性的吗啉醇 | |
| WO2008026046A1 (en) * | 2006-08-30 | 2008-03-06 | Pfizer Products Inc. | Morpholine d3 dopamine antagonists |
| CN101812033A (zh) * | 2010-04-09 | 2010-08-25 | 湖南大学 | 布洛芬2-芳基吗啉乙酯及其制备方法与应用 |
| WO2011146850A1 (en) * | 2010-05-21 | 2011-11-24 | Research Triangle Institute | Phenylmorpholines and analogues thereof |
| WO2012004375A1 (en) * | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Abbott Healthcare Products B.V. | Bisaryl (thio)morpholine derivatives as s1p modulators |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 胡艾希等: "盐酸22芳基吗啉的合成与表征", 《湖南大学学报》 * |
| 贾小鹏等: "3 - 甲基- 2 - ( 3 - 氯基苯基) 吗啉盐酸盐的合成及其抗实验性抑郁活性", 《南华大学学报》 * |
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