CN102665682A - 包含igf-1蛋白、缓冲剂和张力剂的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种包含作为活性药物成分(API)的胰岛素样生长因子I(IGF-I)蛋白、张力剂和缓冲剂的药物组合物。该组合物可以作为注射剂或输注剂施用,并且特别有效地用于治疗、预防下述疾病和/或延缓下述疾病的进展:神经变性病症,特别是阿尔茨海默病(AD),运动神经元病(MND),特别是肌萎缩侧索硬化(ALS)或脊髓性肌萎缩(SMA)或肌营养不良症(MD),特别是迪谢内肌营养不良(DMD)或营养不良性肌强直(MMD)。
Description
本发明涉及一种药物组合物,其包含作为活性药物成分(activepharmaceutical ingredient,API)的胰岛素样生长因子I(Insulin-like growthfactor I,IGF-I)蛋白、张力剂(tonicity agent)和缓冲剂(buffer)。IGF-I蛋白可以进一步缀合聚乙二醇(poly(ethylene glycol),PEG)。该组合物可以作为注射剂或输注剂施用,并且特别有效地用于治疗、预防下述疾病和/或延缓下述疾病的进展:神经变性病症,特别是阿尔茨海默病(Alzheimer’sDisease,AD),运动神经元病(motor neuron disease,MND),特别是肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)或脊髓性肌萎缩(SpinalMuscular Atrophy,SMA)或肌营养不良症(Muscular Dystrophy,MD),特别是迪谢内肌营养不良(Duchenne Muscular Dystrophy,DMD)或营养不良性肌强直(Myotonic Dystrophy,MMD)。
胰岛素样生长因子I(IGF-I)是一种在结构上与胰岛素相关的循环合成代谢激素。传统上认为IGF-I是生长激素对外周组织作用的主要调控剂。IGF-I由70个氨基酸组成,并且还被命名为生长调节素C并由SwissProt No.P01343定义。例如,应用、活性和生产在le Bouc,Y.,等,FEBS Lett.(FEBS通讯)196(1986)108-112;de Pagter-Holthuizen,P.,等,FEBS Lett.(FEBS通讯)195(1986)179-184;Sandberg Nordqvist,A.C.,等,Brain Res.Mol.Brain Res.(脑研究与分子脑研究)12(1992)275-277;Steenbergh,P.H.,等,Biochem.Biophys.Res.Commun.(生物化学、生物物理研究通讯)175(1991)507-514;Tanner,J.M.,等,Acta Endocrinol.(Copenh.)84(1977)681-696;Uthne,K.,等,J.Clin.Endocrinol.Metab.(临床内分泌代谢杂志)39(1974)548-554;EP 0123228;EP 0128733;US5,861,373;US 5,714,460;EP 0597033;WO 02/32449;WO 93/02695中提及。
关于IGF-I结合蛋白(IGFBP)对IGF-I功能的调节以及IGF-I的体内生产和存在的进一步的信息记述在WO 2006/066891和WO 2009/121759中。这些参考文献还描述IGF-I在中枢神经系统(CNS)中的吸收、功能以及治疗应用。WO 2006/066891中记述了IGF-I用于治疗、预防神经变性病症,特别是阿尔茨海默病(AD)和/或延缓其进展的应用。WO 2009/121759中记述了IGF-I用于治疗、预防神经肌肉病症和/或延缓其进展的应用。其中记述IGF-I有效用于治疗运动神经元病(MND),特别是肌萎缩侧索硬化(ALS)或脊髓性肌萎缩(SMA)或肌营养不良症(MD),特别是迪谢内肌营养不良症(DMD)或营养不良性肌强直(MMD)。
WO 2006/066891公开了由胰岛素样生长因子1(IGF-I)变体和一个或两个聚乙二醇基团组成的PEG化的IGF-I缀合物。所述的IGF-I变体在野生型IGF-I氨基酸序列的氨基酸位置27,37,65,68中的至多三个位置处具有氨基酸变化,以使所述氨基酸中的一个或两个是赖氨酸,并且氨基酸27是除赖氨酸外的极性氨基酸。所述IGF-I变体通过所述赖氨酸的伯氨基基团与PEG缀合,并且所述聚乙二醇基团具有20至100kDa的总分子量。
WO 2009/121759中公开的PEG化的IGF-I缀合物包含IGF-I变体,所述IGF-I变体特征在于,其来源于野生型人IGF-I氨基酸序列,并且带有在氨基酸位置27,65和68处的一个或两个氨基酸改变,以使在位置27,65和68处的一个或两个氨基酸是除赖氨酸外的极性氨基酸,并且PEG连接在至少一个赖氨酸残基上。
除非另外指明,列出下述定义来示例和定义在本文中用于描述本发明的各个术语的意思和范围。
术语“IGF-I蛋白”用在本文中是指作为野生型的胰岛素样生长因子I、任意种类的变体及其PEG化的IGF-I缀合物。
术语“IGF-I变体”用在本文中是指IGF-I蛋白,其特征在于具有在野生型IGF-I氨基酸序列(SEQ ID NO:1)的氨基酸位置27,65和/或68处的氨基酸改变。所述IGF-I变体有效地作为中间体用于生产PEG化的IGF-I变体。
IGF-I变体指定如下:K27意指氨基酸27是赖氨酸,K65意指氨基酸65是赖氨酸,K68意指氨基酸68是赖氨酸,R27意指氨基酸27是精氨酸,R65意指氨基酸65是精氨酸,R68意指氨基酸68是精氨酸,K27R意指SEQ ID NO:1氨基酸位置27的赖氨酸改变为精氨酸,K65R意指SEQ IDNO:1氨基酸位置65的赖氨酸改变为精氨酸,K68R意指SEQ ID NO:1氨基酸位置28的赖氨酸改变为精氨酸,等等。
“极性氨基酸”用在本文中是指选自由下列各项组成的组的氨基酸:半胱氨酸(C),天冬氨酸(D),谷氨酸(E),组氨酸(H),天冬酰胺(N),谷氨酰胺(Q),精氨酸(R),丝氨酸(S),和苏氨酸(T)。赖氨酸也是极性氨基酸,但是因为根据本发明赖氨酸被替换而将其排除在外。精氨酸优选地作为极性氨基酸使用。
术语“聚乙二醇”(或“PEG”)用在本文中表示包含聚乙二醇作为主要部分的残基。所述PEG可以包含结合反应必需的其它化学基团;其由分子的化学合成产生;或者其是用于分子各部分距离另一个的最佳距离的间隔臂。另外,所述PEG可以由连接在一起的一个或多个PEG侧链组成。具有多于一条PEG链的所述PEG称为分支的。优选地,PEG具有至少20kDa的总分子量,更优选约20至100kDa,并且特别优选20至80kDa的总分子量。PEG优选是分支的。
“PEG化的IGF-I变体”用在本文中意指IGF-I变体通过IGF-I变体分子的一个或两个赖氨酸的氨基反应性偶联而共价结合一个或两个聚乙二醇基团。PEG基团共价连接在IGF-I变体分子的赖氨酸侧链的伯ε-氨基位点处。进一步可能的是,PEG化另外发生在N端α-氨基上。由于合成的方法和所用的变体,PEG化的IGF-I变体可以由在K65,K68和/或K27处PEG化,有或无N端PEG化的IGF-I变体的混合物组成,由此在不同分子中PEG化的位点可能不同,或关于每分子聚乙二醇侧链的量和/或分子中PEG化的位点可以是基本上均质的。优选地,IGF-I变体是单PEG化的。
优选的PEG化的IGF-I变体是重组人IGF-I变体的PEG化形式,其特征在于野生型IGF-I氨基酸序列(SEQ ID NO:1)的下述氨基酸变化:
K27R和K65R(SEQ ID NO:2);
K27R和K68R(SEQ ID NO:3)。
特别优选具有氨基酸变化K27R和K65R的重组人IGF-I变体(SEQ IDNO:2)的PEG化形式,其特征在于在K68的单PEG化。
还优选上述赖氨酸-PEG化的IGF-I变体和N端PEG化的IGF-I变体的组合物,其中所述IGF-I变体在一级氨基酸序列上相同,并且由于它们带有在野生型人IGF-I氨基酸序列(SEQ ID NO:1)的氨基酸位置27,65和68处的一个或两个氨基酸变化,因此使在位置27,65和68的一个或两个氨基酸是除赖氨酸外的极性氨基酸。优选地,分子比例为9∶1至1∶9(比例意指赖氨酸-PEG化的IGF-I变体/N端PEG化的IGF-I变体)。更优选的是这样的组合物,其中摩尔比例是至少1∶1(至少一份赖氨酸-PEG化的IGF-I变体/一份N端PEG化的IGF-I变体),优选至少6∶4(至少六份赖氨酸-PEG化的IGF-I变体/四份N端PEG化的IGF-I变体)。优选地,赖氨酸-PEG化的IGF-I变体和N端PEG化的IGF-I变体都是单PEG化的。优选地,在该组合物中,在赖氨酸-PEG化的IGF-I变体和N端PEG化的IGF-I变体中,所述变体是相同的。
当按照WO 2008/025528所述的用于生产赖氨酸-PEG化的IGF-I或赖氨酸-PEG化的IGF-I变体(所述变体包含独立地被另一种极性氨基酸取代的选自由赖氨酸27,65和/或68组成的组的一个或两个氨基酸)的步骤时,可获得SEQ ID NO.2和3的重组人IGF-I变体的优选的PEG化形式。WO 2008/025528中所述的方法允许制备不带有N端PEG化的SEQ ID NO.2和3的重组人IGF-I变体。
进一步优选地,所述PEG化的IGF-I变体是其中至多三个(优选所有三个)N端氨基酸被截短的变体。代表性的野生型突变体命名为Des(1-3)-IGF-I并且缺少N端氨基酸残基甘氨酸、脯氨酸和谷氨酸(Kummer,A.,等,Int.J.Exp.Diabesity Res.4(2003)45-57)。
术语“PEG化的IGF-I缀合物”用在本文中是指共价结合一个或两个PEG的IGF-I变体,如关于PEG化的IGF-I变体所述。
“单PEG化”用在本文中意指每个IGF-I变体分子仅在一个赖氨酸处将IGF-I变体PEG化,由此在该位点仅共价连接一个PEG基团。纯的单PEG化的IGF-I变体(无N端PEG化)是至少80%的制剂、优选90%的制剂,最优选地,92%以上的制剂是单PEG化的IGF-I变体,其余的是,例如,未反应的(未PEG化的)IGF-I和/或N端PEG化的IGF-I变体。因此,本发明的单PEG化的IGF-I变体制剂是足够均质的,足以表现出均质制剂的优点(例如在制药应用中)。这同样适用于二PEG化的种类。
“基本上均质的”用在本文中意指所生产的、包含的或使用的PEG化的IGF-I变体仅是连接一个或两个PEG基团的那些。制剂可以包含少量的未反应的(即,缺少PEG基团)蛋白。如通过肽绘图(peptide mapping)和N端测序所确定的,一个下述实例提供这样的制剂,其是至少90%PEG化的IGF-I缀合物和至多5%未反应的蛋白。所述PEG化的IGF-I变体的均质制剂的分离和纯化可以通过常用的纯化方法,优选大小排阻层析法进行。
当用在本文中时,术语“药物组合物”(或“组合物”)意指,例如,施用给哺乳动物、例如需要其的人的包含治疗有效量的活性药物成分和药用赋形剂的混合物或溶液。
术语“冻干的组合物”(或“冻干组合物”)是指通过将液体组合物冻干的方法获得或可通过将液体组合物冻干的方法获得的组合物。典型地且优选地,其是具有小于5%、优选小于3%的含水量的固体组合物。
用在本文中时,术语“冻干”是指冷冻物质然后通过升华和/或蒸发将水分浓度减少至不支持生物学或化学反应的水平的过程。
用在本文中时,术语“冻干物”或“冻干形式”是指通过冻干法获得的含水量小于5%的固体形式的物质或组合物。
术语“重建的组合物”在本文中与本发明的组合物联系使用时表示通过加入重建介质而重新溶解的冻干的组合物。所述重建介质包括但不限于,注射用水(WFI)、抑菌注射用水(BWFI)、氯化钠溶液(例如0.9%(w/v)NaCl)、葡萄糖溶液(例如5%葡萄糖)、含有表面活性剂的溶液(例如0.01%聚山梨酯20)、或pH-缓冲溶液(例如,磷酸盐缓冲溶液)。
“活性药物成分”(或“API”)是药物组合物中生物学活性的物质。
术语“药用赋形剂”是指在配制药物产品中所用的没有治疗活性且无毒的任意成分,如崩解剂、粘合剂、填充剂、缓冲剂、张力剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂或润滑剂。按照建立的政府标准,包括美国食品药物管理局公布的那些标准,对于施用给人,它们通常是安全的。
术语“缓冲剂”用在本文中是指稳定药物制剂的pH的药用赋形剂。适当的缓冲剂在本领域中是公知的,并且可以在文献中找到。优选的药用缓冲剂包括但不限于,组氨酸缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、琥珀酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂和磷酸盐缓冲剂。最优选的缓冲剂包括柠檬酸盐、L-组氨酸或L-组氨酸和L-组氨酸盐酸盐的混合物。其它优选的缓冲剂是乙酸盐缓冲剂。不依赖于所用的缓冲剂,pH可以用本领域已知的酸或碱来调节,例如,用盐酸、乙酸、磷酸、硫酸和柠檬酸、氢氧化钠和氢氧化钾来调节。
术语“张力剂”用在本文中表示用于调节组合物的张力的药用赋形剂。一般地,张力涉及通常与人血清的渗透压相关的溶液渗透压。组合物可以是低渗的、等渗的或高渗的。组合物优选是等渗的。等渗组合物是液体或由固体形式例如由冻干形式重建的液体,并且表示张力与其所比较的某种其它溶液(如生理盐溶液和血清)相同的溶液。适当的张力剂包括但不限于,氨基酸和糖。优选的张力剂是海藻糖、蔗糖或精氨酸。
“张力”是通过半透膜分离的两种溶液的渗透压的量度。渗透压是为防止水穿过半透膜向内流动而必须向溶液施加的压力。渗透压和张力仅受不能穿过膜的溶质影响,原因在于只有这些表现出渗透压。能够自由穿过膜的溶质不影响张力,原因在于它们总是以相同的浓度存在于膜的两侧。
在使用张力剂或稳定剂的情形中,术语“氨基酸”表示具有位于羧酸基团的α-位置的氨基结构部分的药用有机分子。氨基酸的实例包括精氨酸、甘氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、组氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、丝氨酸、脯氨酸。在使用张力剂或稳定剂的情形中,优选的氨基酸是精氨酸。
术语“糖”用在本文中表示单糖或寡糖。单糖是不被酸水解的单体碳水化合物,包括单糖及其衍生物,例如,氨基糖。单糖的实例包括葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、山梨糖、核糖、脱氧核糖、神经氨酸。寡糖是由通过糖苷键连接的多于一个单体糖单位组成的分支的或一条链的碳水化合物。寡糖中的单体糖单位可以是相同的或不同的。取决于单体糖单位的数目,寡糖是二糖、三糖、四糖、五糖等的糖。与多糖相反,单糖和寡糖是水溶性的。寡糖的实例包括蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖和棉子糖。优选的糖是蔗糖和海藻糖,最优选是海藻糖。
术语“表面活性剂”用在本文中表示用来保护蛋白组合物抵抗机械压力如搅拌和剪切的药用赋形剂。药用表面活性剂的实例包括泊洛沙姆(poloxamers)、聚山梨酯、聚氧乙烯烷基醚(Brij)、烷基苯基聚氧乙烯醚(Triton-X)或十二烷基硫酸钠(SDS)。优选的表面活性剂是聚山梨酯和泊洛沙姆。
当用在本文中时,术语“聚山梨酯”是指典型地与环氧乙烷共聚的山梨醇的油酸酯及其酐。优选的聚山梨酯是聚山梨酯20(聚(环氧乙烷)(20)失水山梨醇单月桂酸酯,吐温20)或聚山梨酯80(聚(环氧乙烷)(80)失水山梨醇单月桂酸酯,吐温80)。
术语“泊洛沙姆”用在本文中是指包含侧翼连接两条聚环氧乙烷(poly(ethylene oxide),PEO)亲水链的一条中心聚环氧丙烷(poly(propyleneoxide),PPO)疏水链的非离子三嵌段共聚物,每个PPO或PEO链可以是不同的分子量。泊洛沙姆还已知为商标名Pluronics。优选的泊洛沙姆是泊洛沙姆188,其是一种PPO链分子量为1800g/mol和PEO含量为80%(w/w)的泊洛沙姆。
术语“抗氧化剂”表示防止活性药物成分氧化的药用赋形剂。抗氧化剂包括但不限于,抗坏血酸、谷胱甘肽、半胱氨酸、甲硫氨酸、柠檬酸、EDTA。优选的抗氧化剂是甲硫氨酸。
当用在本文中时,“神经变性病症”意指已经引起或可能引起受试者神经系统的一部分变性的身体状况,并且包括但不限于,阿尔茨海默病、帕金森病(Parkinson′s disease)、亨廷顿病(Huntington′s disease)和其它相似的疾病。
术语“神经肌肉病症”包括直接(通过内在的肌肉发病机理)或间接的(通过神经发病机理)损坏肌肉功能的疾病。神经肌肉病症的实例包括但不限于:
运动神经元病(MND),如肌萎缩侧索硬化ALS(还称为卢·盖里格病(Lou Gehrig′s Disease)),脊髓性肌萎缩(SMA),1型脊髓性肌萎缩(SMA1,韦德尼西-霍夫曼病(Werdnig-Hoffmann Disease)),2型脊髓性肌萎缩(SMA2),3型脊髓性肌萎缩(SMA3,库-韦病(Kugelberg-WelanderDisease)),脊髓延髓性肌萎缩(Spinal Bulbar Muscular Atrophy,SBMA,还称为肯尼迪病(Kennedy Disease)和X-连锁的SBMA);或肌肉营养不良症(Muscular Dystrophies,MD),如迪谢内肌营养不良症(DMD,还称为假性肥大(Pseudohypertrophic)),贝克尔肌萎缩(Becker Muscular Dystrophy,BMD),埃-德肌营养不良(Emery-Dreifuss Muscular Dystrophy,EDMD),肢带肌营养不良(Limb-Girdle Muscular Dystrophy,LGMD),面肩胛肱型肌营养不良(Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy,FSH或FSHD,还称为Landouzy-Dejerine),营养不良性肌强直(MMD,还称为斯坦内特病(Steinert Disease)),眼咽肌营养不良(Oculopharyngeal MuscularDystrophy,OPMD),远端肌营养不良(Distal Muscular Dystrophy,DD,Miyoshi),先天性肌营养不良症(Congenital Muscular Dystrophy,CMD)。
与IGF-I组合物制成药物产品相联系所认识到的一个问题是不合乎需要的多肽聚集并且因此降低稳定性。此外,现有的PEG-IGF-I组合物受损于低溶解性以及增加的粘度,这二者均是用于注射或输注的药物组合物高度不需要的作用。因此,这样获得的组合物仅产生低浓度的活性药物成分。
因此,存在对于导致提高的分子稳定性、减少的聚集并且甚至在提高的PEG-IGF-I浓度下提供良好的溶解性和可接受的粘度的PEG-IGF-I药物组合物的需求。
按照本发明,该问题通过提供包含IGF-I蛋白、张力剂和缓冲剂的药物组合物而解决。
已经令人惊讶地发现,将IGF-I蛋白配制在该组合物中在高于冰箱温度(2-8℃)的温度下、尤其在室温(即,低于25℃)和甚至在更高的温度下(例如40℃)提高其稳定性。这意指该组合物可以不经冷却而保存延长的时间期间,而不会失去显著量的活性,且没有显著的降解。
此外,令人惊讶地,在生理pH下以及在冷冻温度下,IGF-I蛋白在该组合物中的溶解度可以提高相当多。
另一个出人意料的作用是减小组合物的总粘度,这允许相当多地增加IGF-I蛋白的浓度。
在优选的实施方案中,缓冲剂是组氨酸、柠檬酸盐、乙酸盐或琥珀酸盐。最优选的缓冲剂是组氨酸或柠檬酸盐。其它优选的缓冲剂是乙酸盐缓冲剂。
在优选的实施方案中,所述缓冲剂具有5-100mM的浓度。
在优选的实施方案中,所述缓冲剂是5-100mM的组氨酸缓冲剂。
在优选的实施方案中,所述缓冲剂是5-100mM的柠檬酸盐缓冲剂。
在优选的实施方案中,pH为4.5-6.5。甚至更优选的,pH为5.0-6.0。
在优选的实施方案中,所述张力剂是氨基酸、糖或其组合。在甚至更优选的实施方案中,所述张力剂是海藻糖、蔗糖或精氨酸或其组合,优选浓度为10-1000mM。最优选地,所述张力剂是蔗糖、海藻糖或精氨酸。最优选地,所述张力剂的浓度为50-300mM。
在优选的实施方案中,所述药物组合物还包含表面活性剂。在甚至更优选的实施方案中,所述表面活性剂是聚山梨酯或泊洛沙姆或其组合。优选地,所述表面活性剂浓度为0.001-1%(w/w)。
在更优选的实施方案中,所述表面活性剂是聚山梨酯20,聚山梨酯80或泊洛沙姆188,优选浓度为0.001-1%(w/w)。
在更优选的实施方案中,所述表面活性剂是聚山梨酯20,优选浓度为0.001-0.1%(w/w),更优选为0.01-0.1%(w/w)。
在更优选的实施方案中,所述表面活性剂是聚山梨酯80,优选浓度为0.001-0.1%(w/w),更优选为0.01-0.1%(w/w)。
在更优选的实施方案中,所述表面活性剂是泊洛沙姆188,优选浓度为0.001-0.1%(w/w),更优选为0.01-0.1%(w/w)。
在优选的实施方案中,所述药物组合物进一步包含抗氧化剂。在甚至更优选的实施方案中,所述抗氧化剂是甲硫氨酸。在优选的实施方案中,所述抗氧化剂浓度为2-50mM。
在优选的实施方案中,所述IGF-I蛋白是IGF-I变体,其特征在于其来源于野生型人IGF-I氨基酸序列(SEQ ID NO:1)并且带有在氨基酸位置27,65和68处的一个或两个氨基酸变化,以使在位置27,65和68的一个或两个赖氨酸变为精氨酸。
在优选的实施方案中,所述IGF-I蛋白是PEG化的IGF-I缀合物。在甚至更优选的实施方案中,所述PEG化的IGF-I缀合物是在K68处单PEG化的,并且特征在于野生型人IGF-I氨基酸序列(SEQ ID NO:1)的下述氨基酸变化:K27R和K65R(SEQ ID NO:2)。在甚至更优选的实施方案中,所述PEG化的IGF-I缀合物是在K65处单PEG化的,并且特征在于野生型人IGF-I氨基酸序列(SEQ ID NO:1)的下述氨基酸变化:K27R和K68R(SEQ ID NO:3)。
在优选的实施方案中,所述PEG化的IGF-I缀合物的每个PEG具有20-100kDa的总分子量。
在优选的实施方案中,所述PEG化的IGF-I缀合物的每个PEG是分支的PEG。
在更优选的实施方案中,所述IGF-I蛋白选自WO 2006/066891或WO 2009/121759中公开的IGF-I分子、变体和PEG化的IGF-I缀合物,WO 2006/066891或WO 2009/121759通过引用结合在本文中。
在优选的实施方案中,所述IGF-I蛋白以0.1-50mg/ml的浓度存在。甚至更优选的是这样的实施方案,其中IGF-I蛋白以1-20mg/ml的浓度存在。
在优选的实施方案中,所述组合物包含在1-100mM、pH 5.0-6.0的组氨酸缓冲剂中浓度为0.1-10mg/ml的PEG化的IGF-I缀合物,浓度为50-500mM的精氨酸,浓度为0.001-0.01%(w/w)的聚山梨酯20和浓度为5-20mM的甲硫氨酸,所述PEG化的IGF-I缀合物在K68处单PEG化并且特征在于野生型人IGF-I氨基酸序列的氨基酸变化K27R和K65R(SEQ ID NO:2)。
在另一个优选的实施方案中,所述组合物包含在5-100mM、pH 5.0-6.0的组氨酸缓冲剂中浓度为1-20mg/ml的IGF-I蛋白,优选PEG化的IGF-I缀合物,所述缀合物在K68处单PEG化且特征在于野生型人IGF-I氨基酸序列的氨基酸变化K27R和K65R(SEQ ID NO:2),还包含选自下组的张力剂、任选的表面活性剂和任选的抗氧化剂的组合:
海藻糖50-500mM;
海藻糖50-500mM和泊洛沙姆188 0.001-0.1%(w/w);
海藻糖50-500mM和聚山梨酯80或20 0.001-0.1%(w/w);
海藻糖50-500mM,聚山梨酯80或20 0.001-0.1%(w/w)和甲硫氨酸1-100mM;
蔗糖50-500mM;
蔗糖50-500mM和泊洛沙姆188 0.001-0.1%(w/w);
蔗糖50-500mM和聚山梨酯80或20 0.001-0.1%(w/w);
蔗糖50-500mM,聚山梨酯80或20 0.001-0.1%(w/w)和甲硫氨酸1-100mM;
精氨酸50-500mM;
精氨酸50-500mM和泊洛沙姆188 0.001-0.1%(w/w);
精氨酸50-500mM和聚山梨酯80或20 0.001-0.1%(w/w);和
精氨酸50-500mM,聚山梨酯80或20 0.001-0.1%(w/w)和甲硫氨酸1-100mM。
在另一个优选的实施方案中,所述组合物包含在5-100mM、pH 5.0-6.0的柠檬酸盐缓冲剂中浓度为1-20mg/ml的IGF-I蛋白,优选PEG化的IGF-I缀合物,所述缀合物在K68处单PEG化且特征在于野生型人IGF-I氨基酸序列的氨基酸变化K27R和K65R(SEQ ID NO:2),还包含选自下组的张力剂、任选的表面活性剂和任选的抗氧化剂的组合:
海藻糖50-500mM;
海藻糖50-500mM和泊洛沙姆188(0.001-0.1%(w/w));
海藻糖50-500mM和聚山梨酯80或20 0.001-0.1%(w/w);
海藻糖50-500mM,聚山梨酯80或20 0.001-0.1%(w/w)和甲硫氨酸1-100mM;
蔗糖50-500mM;
蔗糖50-500mM和泊洛沙姆188 0.001-0.1%(w/w);
蔗糖50-500mM和聚山梨酯80或20 0.001-0.1%(w/w);
蔗糖50-500mM,聚山梨酯80或20 0.001-0.1%(w/w)和甲硫氨酸1-100mM;
精氨酸50-500mM;
精氨酸50-500mM和泊洛沙姆188 0.001-0.1%(w/w);
精氨酸50-500mM和聚山梨酯80或20 0.001-0.1%(w/w);和
精氨酸50-500mM,聚山梨酯80或20 0.001-0.1%(w/w)和甲硫氨酸1-100mM。
在另一个优选的实施方案中,所述组合物包含在5-100mM、pH 5.0-6.0的柠檬酸盐缓冲剂中浓度为1-20mg/ml的PEG化的IGF-I缀合物,浓度为50-500mM的精氨酸和浓度为0.001-0.1%(w/w)的泊洛沙姆188,所述PEG化的IGF-I缀合物在K68处单PEG化且特征在于野生型人IGF-I氨基酸序列的氨基酸变化K27R和K65R(SEQ ID NO:2)。
在另一个优选的实施方案中,所述组合物包含在10-40mM、pH 5.0-6.0的由组氨酸或柠檬酸盐制备的水性缓冲剂中浓度为5-20mg/ml的PEG化的IGF-I缀合物,浓度为100-200mM的海藻糖或蔗糖和浓度为0.01-0.04%(w/w)的聚山梨酯80或20,所述PEG化的IGF-I缀合物在K68处单PEG化且特征在于野生型人IGF-I氨基酸序列的氨基酸变化K27R和K65R(SEQ ID NO:2)。
在优选的实施方案中,所述组合物是液体形式、冻干形式或由冻干形式重建的液体形式。
在特定的实施方案中,本发明的组合物是冻干组合物。本发明的冻干组合物关于更高分子量的颗粒和聚集物的形成具有提高的稳定性的优点,使用相同浓度的液体组合物通常难以实现这一点。
在优选的实施方案中,所述组合物以这样的方法制备,其中将IGF-I蛋白溶液针对药物组合物中要用的缓冲剂透析,并且通过浓缩或稀释调节所需要的蛋白终浓度。
在优选的实施方案中,所述组合物用于制备药物。在更优选的实施法案中,所述组合物用于制备用于治疗、预防下述疾病和/或延缓下述疾病的进展的药物:神经变性病症,特别是阿尔茨海默病(AD),运动神经元病(MND),特别是肌萎缩侧索硬化(ALS)或脊髓性肌萎缩(SMA)或肌营养不良症(MD),特别是迪谢内肌营养不良(DMD)或营养不良性肌强直(MMD)。
本发明的组合物特别适用于将IGF-I蛋白储存在小瓶、预填充的注射器、安瓿、筒等中。
本发明的组合物可以用于在不同温度下稳定保存IGF-I蛋白,包括冷冻保存、在冷藏条件下或在室温条件下保存给定的时间期间。
本发明的组合物可以肠胃外施用,优选作为静脉内(i.v.)或皮下(s.c.)推注注射施用,或以任意其他的肠胃外施用方式施用,如以制药领域已知的那些方式施用。所述组合物可以进一步通过制药领域已知的输注施用。
实施例
材料和方法
与WO 2006/066891类似生产PEG-IGF-I。
通过称重适量可商购获得的乙酸,随后用氢氧化钠调节pH,而制备乙酸钠缓冲剂。
通过称重适量可商购获得的柠檬酸,随后用氢氧化钠调节pH,而制备柠檬酸钠缓冲剂。
通过称重适量可商购获得的琥珀酸,随后用氢氧化钠调节pH,而制备琥珀酸钠缓冲剂。
通过称重适量可商购获得的L-组氨酸盐酸-水合物和L-组氨酸碱,而制备组氨酸缓冲剂。
聚山梨酯20可商购获得。通过称重将其稀释,从而给出高浓度储液。将该储液进一步稀释到药物组合物中。
聚山梨酯80可商购获得。通过称重将其稀释,从而给出高浓度储液。将该储液进一步稀释到药物组合物中。
泊洛沙姆188可商购获得。通过称重将其稀释,从而给出高浓度储液。将该储液进一步稀释到药物组合物中。
海藻糖二水合物可商购获得。称重适量的海藻糖二水合物,从而给出高浓度储液。将该储液进一步稀释到药物组合物中。
蔗糖可商购获得。称重适量的蔗糖,从而给出高浓度储液。将该储液进一步稀释到药物组合物中。
L-精氨酸盐酸可商购获得。称重适量的L-精氨酸盐酸,从而给出高浓度储液。将该储液进一步稀释到药物组合物中。
L-甲硫氨酸可商购获得。称重适量的L-甲硫氨酸,从而给出高浓度储液。将该储液进一步稀释到药物组合物中。
压力测试的条件
通过在水平摇床上以200rpm在2-8℃摇动1周并且通过在25℃摇动1周而使药物组合物受到机械压力。通过分别在-20℃和2-8℃或-80℃和2-8℃反复冷冻和解冻(5个循环)而使药物组合物受到冻融压力。通过多种分析技术分析压迫的样品,所述分析技术包括可见颗粒、显微可见颗粒的视觉检查、浊度、pH、重量克分子渗透压浓度、通过UV/VIS光谱法测量蛋白浓度、粘度、反相HPLC(RP-HPLC)、大小排阻层析(SEC)、卡尔-费歇尔滴定法(Karl-Fischer titration)(仅是冻干物)、NMR波谱法、FT-IR光谱法和μDSC。
稳定性检测
通过将药物组合物在-80℃,-20℃,2-8℃,25℃和40℃储存至多8个月而检测其稳定性。在确定的时间点,将样品从稳定性室中取出,并且通过多种分析技术进行分析,所述分析技术包括视觉检查可见颗粒、显微可见颗粒(sub visible particles)、浊度、pH、重量克分子渗透压浓度、通过UV/VIS光谱法测量蛋白浓度、粘度、反相HPLC(RP-HPLC)、大小排阻层析(SEC)、卡尔-费歇尔滴定法(仅是冻干物)、NMR波谱法、FT-IR光谱法和μDSC。
进行大小排阻层析(SEC)来检测和定量组合物中的单PEG化的IGF-I缀合物(主峰)、以及可溶的高分子量种类(HMW)和低分子量水解产物(LMW)。HMW种类定义为在主峰之前洗脱下来的峰,而LMW种类在主峰之后洗脱下来。
实施例1-制备液体组合物
本发明所述的用于静脉内和皮下施用的液体组合物按下述制备:
将PEG化的IGF-I缀合物进行缓冲剂交换并且浓缩至适当的蛋白浓度。随后加入赋形剂作为储液。将得到的药物组合物无菌过滤并且在无菌条件下填装到无菌玻璃小瓶中,将小瓶用橡皮塞和铝帽封闭。对所有样品进行视觉检查并且以倒置方位放置在气候室中。
实施例2-制备冻干的组合物
本发明所述的用于静脉内和皮下施用的冻干组合物按下述制备:
将PEG化的IGF-I缀合物进行缓冲剂交换并且浓缩至适当的蛋白浓度。随后加入赋形剂作为储液。将得到的药物组合物无菌过滤并且在无菌条件下填装到无菌玻璃小瓶中。冻干后,将小瓶用铝帽封闭,并且放置在气候室中。
实施例3-各种缓冲体系的稳定性
按照实施例1制备组合物,所述组合物包含1mg/ml PEG化的IGF-I缀合物和20mM不同pH值的缓冲剂,所述PEG化的IGF-I缀合物在K68处单PEG化,并且特征在于野生型人IGF-I氨基酸序列的氨基酸变化K27R和K65R(SEQ ID NO:2)。在40℃保存4周(4w)后的稳定性数据显示在表1中。在储存过程中,与初始值相比,高分子量种类(HMW)的增加指示PEG化的IGF-I缀合物的聚集,而在储存过程中,与初始值相比,低分子量种类(LMW)的增加指示PEG化的IGF-I缀合物的降解,例如,通过裂解分支的PEG侧链降解。
表1.通过SEC确定的依赖于缓冲剂的API浓度为1mg/ml的各种组合物的稳定性。
按照实施例1制备其它的组合物,所述组合物包含8mg/ml PEG化的IGF-I缀合物和20mM不同pH值的缓冲剂,所述PEG化的IGF-I缀合物在K68处单PEG化,并且特征在于野生型人IGF-I氨基酸序列的氨基酸变化K27R和K65R(SEQ ID NO:2)。在40℃保存7周(7w)后的稳定性数据显示在表2中。在储存过程中,与初始值相比,高分子量种类(HMW)的增加指示PEG化的IGF-I缀合物的聚集,而在储存过程中,与初始值相比,低分子量种类(LMW)的增加指示PEG化的IGF-I缀合物的降解,例如,通过裂解分支的PEG侧链降解。
表2.通过SEC确定的依赖于缓冲剂的API浓度为8mg/ml的各种组合物的稳定性。
实施例4-表面活性剂对稳定性的影响
按照实施例1制备组合物,所述组合物包含6mg/ml PEG化的IGF-I缀合物、pH 5.5的20mM组氨酸/组氨酸盐酸缓冲剂或20mM柠檬酸钠缓冲剂和任选的选自聚山梨酯20、聚山梨酯80和泊洛沙姆188的表面活性剂,所述PEG化的IGF-I缀合物在K68处单PEG化,并且特征在于野生型人IGF-I氨基酸序列的氨基酸变化K27R和K65R(SEQ ID NO:2)。压力检测后的视觉检查结果和在40℃保存26周(26w)后的稳定性数据显示在表3和4中。在储存过程中,与初始值相比,高分子量种类(HMW)的增加指示PEG化的IGF-I缀合物的聚集,而在储存过程中,与初始值相比,低分子量种类(LMW)的增加指示PEG化的IGF-I缀合物的降解,例如,通过裂解分支的PEG侧链降解。
表3.在压力检测时,在pH 5.5的组氨酸/组氨酸盐酸缓冲剂中API浓度为6mg/ml的各种组合物依赖于表面活性剂的视觉检测结果和稳定性结果(在-80℃和2-8℃反复冷冻-解冻,在2-8℃摇动和在25℃摇动)。“-”:检测到可见颗粒。“+“:没有检测到可见颗粒。
表4.在压力检测时,在pH 5.5的柠檬酸钠缓冲剂中API浓度为6mg/ml的各种组合物依赖于表面活性剂的视觉检测结果和稳定性结果(在-80℃和2-8℃反复冷冻-解冻,在2-8℃摇动和在25℃摇动)。“-”:检测到可见颗粒。“+“:没有检测到可见颗粒。
实施例5-张力剂和抗氧化剂对稳定性和粘度的影响
按照实施例1制备组合物,所述组合物包含6mg/ml PEG化的IGF-I缀合物、pH 5.5的20mM组氨酸/组氨酸盐酸缓冲剂或20mM柠檬酸钠缓冲剂、任选的选自聚山梨酯80和泊洛沙姆188的浓度为0.01%w/w的表面活性剂、选自海藻糖(Tre,220mM)、蔗糖(Suc,200mM)和精氨酸盐酸(Arg,142mM)的张力剂、和任选的作为抗氧化剂的甲硫氨酸(Met,10mM),所述PEG化的IGF-I缀合物在K68处单PEG化,并且特征在于野生型人IGF-I氨基酸序列的氨基酸变化K27R和K65R(SEQ ID NO:2)。初始分析的粘度数据、在40℃保存12周(12w)后的稳定性数据和在25℃6个月(6m)后视觉检查的结果显示在表5和6中。在储存过程中,与初始值相比,高分子量种类(HMW)的增加指示PEG化的IGF-I缀合物的聚集。
表5.在pH 5.5的组氨酸/组氨酸盐酸缓冲剂中API浓度为6mg/ml的各种组合物依赖于表面活性剂、张力剂和抗氧化剂的初始分析的粘度、在40℃12周后的稳定性和在25℃6个月后的视觉检查结果。“-”:检测到可见颗粒。“+“:没有检测到可见颗粒。
表6.在pH 5.5的柠檬酸钠缓冲剂中API浓度为6mg/ml的各种组合物依赖于表面活性剂、张力剂和抗氧化剂的初始分析的粘度、在40℃12周后的稳定性和在25℃6个月后的视觉检查结果。“-”:检测到可见颗粒。“+“:没有检测到可见颗粒。
实施例6-缓冲剂、表面活性剂和张力剂对冻干组合物的稳定性和粘度的影响
按照实施例2制备组合物,所述组合物包含6mg/ml PEG化的IGF-I缀合物、pH 5.5的20mM组氨酸/组氨酸盐酸缓冲剂或20mM柠檬酸钠缓冲剂、作为表面活性剂的聚山梨酯80(0.01%w/w)和作为张力剂的蔗糖(220mM),所述PEG化的IGF-I缀合物在K68处单PEG化,并且特征在于野生型人IGF-I氨基酸序列的氨基酸变化K27R和K65R(SEQ ID NO:2)。在40℃储存12周(12w)后的粘度数据和稳定性数据显示在表7中。在储存过程中,与初始值相比,高分子量种类(HMW)的增加指示PEG化的IGF-I缀合物的聚集。
表7.API浓度为6mg/ml的各种冻干组合物依赖于缓冲剂、表面活性剂和张力剂的稳定性和粘度。
实施例7-缓冲剂、表面活性剂和张力剂对高浓度冻干组合物的稳定性的影响
按照实施例2制备组合物,所述组合物包含12mg/ml PEG化的IGF-I缀合物(在重建6mg/ml的PEG化的IGF-I缀合物冻干物后)、pH 5.5的20mM组氨酸/组氨酸盐酸缓冲剂或20mM柠檬酸钠缓冲剂、作为表面活性剂的聚山梨酯80(0.02%w/w)和作为张力剂的蔗糖(130mM)或海藻糖(130mM),所述PEG化的IGF-I缀合物在K68处单PEG化,并且特征在于野生型人IGF-I氨基酸序列的氨基酸变化K27R和K65R(SEQ ID NO:2)。在40℃储存9周(9w)后的稳定性数据显示在表8中。在储存过程中,与初始值相比,高分子量种类(HMW)的增加指示PEG化的IGF-I缀合物的聚集。
表8.API浓度为12mg/ml的各种冻干组合物依赖于缓冲剂、表面活性剂和张力剂的稳定性。
Claims (32)
1.一种药物组合物,其包含IGF-I蛋白、张力剂和缓冲剂。
2.权利要求1的药物组合物,其中所述缓冲剂是组氨酸、柠檬酸盐、乙酸盐或琥珀酸盐缓冲剂,并且其中pH为4.5-6.5。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的药物组合物,其中pH为5.0-6.0。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物,其中所述缓冲剂为5-100mM的柠檬酸盐缓冲剂。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物,其中所述缓冲剂为5-100mM的组氨酸缓冲剂。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物,其中所述张力剂是氨基酸、糖或其组合。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物,其中所述张力剂是浓度为10-1000mM的海藻糖、蔗糖或精氨酸或其组合。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物,其中所述张力剂是浓度为50-300mM的精氨酸。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物,其还包含表面活性剂。
10.根据权利要求9的药物组合物,其中所述表面活性剂是聚山梨酯或泊洛沙姆或其组合。
11.根据权利要求9至10中任一项所述的药物组合物,其中所述表面活性剂是浓度为0.001-1%(w/w)的聚山梨酯20、聚山梨酯80或泊洛沙姆188。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的药物组合物,其还包含抗氧化剂。
13.权利要求11的药物组合物,其中所述抗氧化剂是浓度为1-50mM的甲硫氨酸。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的药物组合物,其中所述IGF-I蛋白是IGF-I变体,其特征在于,其来源于野生型人IGF-I氨基酸序列(SEQ ID NO:1)并且带有在氨基酸位置27,65和68的一个或两个氨基酸变化,以使在位置27,65和68的一个或两个赖氨酸为精氨酸。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的药物组合物,其中所述IGF-I蛋白是PEG化的IGF-I缀合物。
16.权利要求15的药物组合物,其中所述PEG化的IGF-I缀合物是在K68处单PEG化的,并且特征在于野生型人IGF-I氨基酸序列的氨基酸变化K27R和K65R(SEQ ID NO:2)。
17.权利要求15的药物组合物,其中所述PEG化的IGF-I缀合物是在K65处单PEG化的,并且特征在于野生型人IGF-I氨基酸序列的氨基酸变化K27R和K68R(SEQ ID NO:3)。
18.根据权利要求15至17中任一项所述的药物组合物,其中所述PEG化的IGF-I缀合物的每个PEG具有20至100kDa的总分子量。
19.根据权利要求15至18中任一项所述的药物组合物,其中所述PEG化的IGF-I缀合物的每个PEG是分支的PEG。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的药物组合物,其中所述IGF-I蛋白以0.1至50mg/ml的浓度存在。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的药物组合物,其中所述IGF-I蛋白以1至20mg/ml的浓度存在。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的药物组合物,其中粘度低于40mPa·s。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的药物组合物,所述组合物包含在5-100mM、pH 5.0-6.0的组氨酸缓冲剂中浓度为0.1-10mg/ml的PEG化的IGF-I缀合物,浓度为50-500mM的精氨酸、浓度为0.001-0.01%(w/w)的聚山梨酯20和浓度为1-100mM的甲硫氨酸,所述PEG化的IGF-I缀合物在K68处单PEG化且特征在于野生型人IGF-I氨基酸序列的氨基酸变化K27R和K65R(SEQ ID NO:2)。
24.根据权利要求1至22中任一项所述的药物组合物,所述组合物包含在5-100mM、pH 5.0-6.0的组氨酸缓冲剂中浓度为1-20mg/ml的PEG化的IGF-I缀合物,所述缀合物在K68处单PEG化且特征在于野生型人IGF-I氨基酸序列的氨基酸变化K27R和K65R(SEQ ID NO:2),还包含选自下组的张力剂、任选的表面活性剂和任选的抗氧化剂的组合:
海藻糖50-500mM;
海藻糖50-500mM和泊洛沙姆188 0.001-0.1%(w/w);
海藻糖50-500mM和聚山梨酯80或20 0.001-0.1%(w/w);
海藻糖50-500mM,聚山梨酯80或20 0.001-0.1%(w/w)和甲硫氨酸1-100mM;
蔗糖50-500mM;
蔗糖50-500mM和泊洛沙姆188 0.001-0.1%(w/w);
蔗糖50-500mM和聚山梨酯80或20 0.001-0.1%(w/w);
蔗糖50-500mM,聚山梨酯80或20 0.001-0.1%(w/w)和甲硫氨酸1-100mM;
精氨酸50-500mM;
精氨酸50-500mM和泊洛沙姆188 0.001-0.1%(w/w);
精氨酸50-500mM和聚山梨酯80或20 0.001-0.1%(w/w);和
精氨酸50-500mM,聚山梨酯80或20 0.001-0.1%(w/w)和甲硫氨酸1-100mM。
25.根据权利要求1至22中任一项所述的药物组合物,所述组合物包含在5-100mM、pH 5.0-6.0的柠檬酸盐缓冲剂中浓度为1-20mg/ml的PEG化的IGF-I缀合物,所述PEG化的IGF-I缀合物在K68处单PEG化且特征在于野生型人IGF-I氨基酸序列的氨基酸变化K27R和K65R(SEQ ID NO:2),还包含选自下组的张力剂、任选的表面活性剂和任选的抗氧化剂的组合:
海藻糖50-500mM;
海藻糖50-500mM和泊洛沙姆188 0.001-0.1%(w/w);
海藻糖50-500mM和聚山梨酯80或20 0.001-0.1%(w/w);
海藻糖50-500mM,聚山梨酯80或20 0.001-0.1%(w/w)和甲硫氨酸1-100mM;
蔗糖50-500mM;
蔗糖50-500mM和泊洛沙姆188 0.001-0.1%(w/w);
蔗糖50-500mM和聚山梨酯80或20 0.001-0.1%(w/w);
蔗糖50-500mM,聚山梨酯80或20 0.001-0.1%(w/w)和甲硫氨酸1-100mM;
精氨酸50-500mM;
精氨酸50-500mM和泊洛沙姆188 0.001-0.1%(w/w);
精氨酸50-500mM和聚山梨酯80或20 0.001-0.1%(w/w);和
精氨酸50-500mM,聚山梨酯80或20 0.001-0.1%(w/w)和甲硫氨酸1-100mM。
26.根据权利要求1至22中任一项所述的药物组合物,所述组合物包含在5-100mM、pH 5.0-6.0的柠檬酸盐缓冲剂中浓度为1-20mg/ml的PEG化的IGF-I缀合物,浓度为50-500mM的精氨酸和浓度为0.001-0.1%(w/w)的泊洛沙姆188,所述PEG化的IGF-I缀合物在K68处单PEG化且特征在于野生型人IGF-I氨基酸序列的氨基酸变化K27R和K65R(SEQ ID NO:2)。
27.根据权利要求1至22中任一项所述的药物组合物,所述组合物包含在10-40mM、pH 5.0-6.0的组氨酸或柠檬酸盐缓冲剂中浓度为5-20mg/ml的PEG化的IGF-I缀合物,浓度为100-200mM的海藻糖或蔗糖和浓度为0.01-0.04%(w/w)的聚山梨酯80或20,所述PEG化的IGF-I缀合物在K68处单PEG化且特征在于野生型人IGF-I氨基酸序列的氨基酸变化K27R和K65R(SEQ ID NO:2)。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的药物组合物,其是液体形式,是冻干的组合物或是重建的组合物。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的药物组合物,其可以肠胃外施用,优选作为静脉内(i.V.)或皮下(s.c.)推注注射施用。
30.用于制备权利要求1至29中任一项所述的药物组合物的方法,其中将IGF-I蛋白的溶液针对要在所述药物组合物中使用的缓冲剂透析,并且通过浓缩或稀释调整所需要的终蛋白浓度。
31.权利要求1至30中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗、预防下述疾病和/或延缓下述疾病的进展的药物中的应用:神经变性病症,特别是阿尔茨海默病(AD),运动神经元病(MND),特别是肌萎缩侧索硬化(ALS)或脊髓性肌萎缩(SMA)或肌营养不良症(MD),特别是迪谢内肌营养不良(DMD)或营养不良性肌强直(MMD)。
32.前文所述的发明。
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