CN102633732A - 一类酞嗪酮衍生物及其应用 - Google Patents
一类酞嗪酮衍生物及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102633732A CN102633732A CN2012100594227A CN201210059422A CN102633732A CN 102633732 A CN102633732 A CN 102633732A CN 2012100594227 A CN2012100594227 A CN 2012100594227A CN 201210059422 A CN201210059422 A CN 201210059422A CN 102633732 A CN102633732 A CN 102633732A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- yuan
- rings
- aryl
- atoms
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- HXTBNWHBOLKANL-UHFFFAOYSA-N OC(CCCC(Nc(cc(CC(c1c2cccc1)=NNC2=O)cc1)c1F)=O)=O Chemical compound OC(CCCC(Nc(cc(CC(c1c2cccc1)=NNC2=O)cc1)c1F)=O)=O HXTBNWHBOLKANL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N C(C1)NCCN1c1ccccc1 Chemical compound C(C1)NCCN1c1ccccc1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRSIJWCRFZMIKL-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CCN1C(CCCC(Nc(cc(CC(c1c2cccc1)=NNC2=O)cc1)c1F)=O)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCN1C(CCCC(Nc(cc(CC(c1c2cccc1)=NNC2=O)cc1)c1F)=O)=O)=O KRSIJWCRFZMIKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSWDFSQKPMPBGE-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CCN1I)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCN1I)=O KSWDFSQKPMPBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N1CCNCC1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N1CCNCC1)=O CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEQZNQVLMRFYPN-UHFFFAOYSA-N CCN(CCNC)c1ccccc1 Chemical compound CCN(CCNC)c1ccccc1 AEQZNQVLMRFYPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLYAPCQHBPPCDJ-UHFFFAOYSA-N CCOc(cccc1)c1NC(CCCC(Nc1cc(CC(c2ccc(Cc(cccc3N)c3OCC)cc22)=NNC2=O)ccc1F)=O)=O Chemical compound CCOc(cccc1)c1NC(CCCC(Nc1cc(CC(c2ccc(Cc(cccc3N)c3OCC)cc22)=NNC2=O)ccc1F)=O)=O CLYAPCQHBPPCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVXJWJUWBBYPIJ-UHFFFAOYSA-N CN(CC1)C(C2)C1CN2I Chemical compound CN(CC1)C(C2)C1CN2I FVXJWJUWBBYPIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N CN1CCCC1 Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNSVBRGSXQQTDL-UHFFFAOYSA-N IN1CCNCC1 Chemical compound IN1CCNCC1 WNSVBRGSXQQTDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHEGKNKGVRWBPT-UHFFFAOYSA-N Nc(cc(CC(c1ccccc11)=NNC1=O)cc1)c1F Chemical compound Nc(cc(CC(c1ccccc11)=NNC1=O)cc1)c1F AHEGKNKGVRWBPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N O=C(CC1)OC1=O Chemical compound O=C(CC1)OC1=O RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWEAYMCJEDINOS-UHFFFAOYSA-N O=C(CCCC(N(CC1)CCN1c1ccccc1)=O)Nc1cc(CC(c2c3cccc2)=NNC3=O)ccc1F Chemical compound O=C(CCCC(N(CC1)CCN1c1ccccc1)=O)Nc1cc(CC(c2c3cccc2)=NNC3=O)ccc1F IWEAYMCJEDINOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPFGYMPHCPIQFY-UHFFFAOYSA-N OC(CCC(Nc(cc(CC(c1ccccc11)=NNC1=O)cc1)c1F)=O)=O Chemical compound OC(CCC(Nc(cc(CC(c1ccccc11)=NNC1=O)cc1)c1F)=O)=O KPFGYMPHCPIQFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一类酞嗪酮衍生物及其在抑制聚（ADP-核糖）聚合酶活性的应用，其具有式（I）结构。本发明的结构如式（I）所示的化合物对聚（ADP-核糖）聚合酶的半数抑制浓度普遍在10-7mol.L-1以下。该系列化合物可用于肿瘤、局部缺血性疾病、糖尿病、炎症性疾病的预防和治疗。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，特别涉及一类具有式(I)结构的酞嗪酮衍生物及其在抑制聚(ADP-核糖)聚合酶活性的应用，该酶也称聚(ADP-核糖)合成酶和聚ADP-核糖基转移酶，普遍被称为PARP。
背景技术
多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase，PARP]是存在于真核细胞内具有催化多聚腺苷二磷酸(多聚ADP)核糖基化的蛋白酶，多聚ADP核糖基化反应是细胞内进行的翻译后修饰，该修饰作用于许多蛋白，涉及到染色体的稳定，DNA损伤修复，基因转录，细胞的增长，死亡和凋亡等方面，在生理病理方面与炎症，肿瘤，衰老等疾病密切相关。
PARP在DNA修复和细胞凋亡中发挥着至关重要的作用。PARP的缺失使细胞对DNA损伤因子易感，可能参与肿瘤的发生、发展。体外和体内研究表明抑制PARP能降低细胞修复功能，增强放疗和化疗对肿瘤的治疗效果，这预示着PARP抑制剂有可能作为肿瘤化疗和放疗的增敏剂。
在正常情况下，细胞可通过碱基切复或同源重组来修复DNA损伤。PARP和BRCA分别是碱基切除修复和同源重组修复的主要参与酶。在多数卵巢癌和三阴性乳腺癌病人中，BRCA的两个亚型BRCA-1和BRCA-2往往发生突变而失去修复DNA损伤的能力，细胞修复主要通过PARP酶参与的碱基切补修复实现损伤修复，若阻断PARP修复DNA损伤的功能，将引起癌细胞的凋亡，使癌症得到有效治疗。2005年Bryant[1]和Framer[2]分别报道了单独使用PARP抑制剂对具有BRCA突变的乳腺癌有显著抑制作用，PARP抑制剂可能存在单独用于治疗某些肿瘤的可能，这引起了医药公司和学术界的广泛关注，针对PARP抑制剂的研究也达到了空前规模(Bryant，H.E.等，Nature，434，913-917(2005)；Farmer，H.等，Nature，434，917-921(2005))。
但是，在治疗领域中，仍需要PARP抑制剂。这些化合物可用于对患有癌症的受试者进行治疗并且可进一步扩大这些受试者可获得的治疗范围。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上提供一种结构如式(I)所示的酞嗪酮衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，
L选自-(CH2)n-、-CH＝CH-、-CH＝C(CH3)-、 
其中n选自0～6，r选自1～4；
R1选自氢或卤素；
R2、R3相同或不同，各自选自氢、C1-C6烷基、C3-C8全碳单环环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基，其中所述C1-C6烷基、C3-C8全碳单环环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基可以进一步被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、羟基、C6-C10芳氧基、C1-C6烷氧基、C5-C8杂环基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基的取代基所取代；
或R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成5至8元环，所述5至8元环是饱和或不饱和的；包括所述的与R2和R3所连接的氮原子在内，所述5至8元环中含有一个或多个各自独立地选自O、S或N的杂原子；所述5至8元环独立可选地被一个或多个C1-C6烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C3-C8全碳单环环烷基、C5-C8杂环基、-C(O)2R4或-S(O)2R5取代；R4选自C1-C6烷基；R5选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基；
或R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成5至8元环，所述5至8元环是饱和或不饱和的；包括所述的与R2和R3所连接的氮原子在内，所述5至8元环中含有一个或多个各自独立地选自O、S或N的杂原子；所述5至8元环与C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C5-C8杂环基或C3-C8全碳单环环烷基共有环上相邻的两个碳原子和/或氮原子形成双环基团，所述C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C5-C8杂环基或C3-C8全碳单环环烷基独立可选地被C1-C6烷基取代，所述5至8元环独立可选地被一个或多个C1-C6烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C3-C8全碳单环环烷基、C5-C8杂环基、-C(O)2R4或-S(O)2R5取代；R4选自C1-C6烷基；R5选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基。
进一步地优选，L选自-(CH2)n-、-CH＝CH-、-CH＝C(CH3)-、 
其中n选自 0、1、2或3，r选自1；
R1选自氢或卤素；
R2、R3相同或不同，各自选自氢、C1-C6烷基、C3-C8全碳单环环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、，其中所述C1-C6烷基、C3-C8全碳单环环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、可以进一步被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、羟基、C6-C10芳氧基、C1-C6烷氧基、C5-C8杂环基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基的取代基所取代；
或R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成5至8元环，所述5至8元环是饱和或不饱和的；包括所述的与R2和R3所连接的氮原子在内，所述5至8元环中含有一个或多个各自独立地选自O、S或N的杂原子；所述5至8元环独立可选地被一个或多个C1-C6烷基、C6-C10芳基或-C(O)2R4或-S(O)2R5取代；R4选自C1-C6烷基，R5选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基；
或R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成5至8元环，所述5至8元环是饱和或不饱和的；包括所述的与R2和R3所连接的氮原子在内，所述5至8元环中含有一个或多个各自独立地选自O、S或N的杂原子；所述5至8元环与C6-C10芳基或C5-C8杂环基共有环上相邻的两个碳原子和/或氮原子形成双环基团，所述C6-C10芳基、C5-C8杂环基独立可选地被C1-C6烷基取代，所述5至8元环独立可选地被一个或多个C1-C6烷基、C6-C10芳基或-C(O)2R4取代；R4选自C1-C6烷基。
再进一步地优选，L选自-(CH2)n-、-CH＝CH-、-CH＝C(CH3)-、 
其中n选自0、1、2或3；
R1选自氢或氟；
R2、R3相同或不同，各自最优选地选自：氢、苯基、萘基、对氟苯基、间苯氧基苯基、邻异丙氧基苯基、邻乙氧基苯基、邻甲氧基苯基、邻羟基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、对甲氧基苯基、苄基、甲基、环己烷基、 
或R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成 
Boc指叔丁氧羰基，即-C(O)O-C(CH3)3。
本发明基团中的波浪线表示与其他基团的连接点。
本发明通式(I)所示的化合物最优选地包括但不限于：
本发明中，术语“C1-C6烷基”是指具有直链或支链部分并含有1至6个碳原子的饱和一价烃基。此类基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
术语“C3-C8全碳单环环烷基”是指具有总共3至8个碳原子的饱和的、单环的环结构。此类基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基。
术语“C6-C10芳基”是指含有6至10个碳原子的衍生至芳烃的基团。此类基团的实例包括但不限于苯基、苄基、萘基。
术语“C5-C10杂芳基”是指在其环中含有5至10个碳原子并含有1至4个各自独立地选自O、S和N的杂原子的芳族杂环基团。条件是所述基团的环上不含两个相邻的O原子或两个相邻的S原子。该杂环基团包括苯并稠环体系。C5-C10杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、恶唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、二氮杂萘基、异吲哚基、嘌呤基、苯并噻吩基、苯并噻唑基。所述C5-C10杂芳基在可能的情况下可以为C-连接的或N连接的。
术语“C5-C8杂环基”是指非芳族的、单环或多环或螺环基团，该基团在其环体系中具有5至8个碳原子与1至4个各自独立地选自O、S和N的杂原子，条件是所述基团的环不含两个相邻的O原子或两个相邻的S原子。当C5-C8杂环基含有硫原子时，所述硫原子可以被一个或两个氧原子氧化。C5-C8杂环基的实例包括但不限于哌嗪子基指基团 
吗啉代基 
哌啶子基 
吡咯烷基 四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基。
术语“卤素”和“卤代”是指氟、氯、溴、碘。
术语“C6-C10芳氧基”是指-O-C6-C10芳基。
术语“C1-C6烷氧基”是指-O-C1-C6烷基。
所谓“任选地”的意思是指后续描述的事件或情形可能会也可能不会发生，并且该描述包括事物或情形可能会也可能不会发生，并且该描述包括事物或情形发生和不发生两种情况。
在一些实施方案中，“被一个或多个基团取代”是指在指定的原子或基团中的一个、两个、三个或四个氢原子分别被指定范围的基团中选出的相同或不同的基团替换。
本发明式(I)化合物存在下述式(I)与式(II)互变异构对，本发明所说的式(I)化合物包括式(I)化合物、式(II)化合物或式(I)化合物与式(II)化合物的混合物。：
本发明还提供了上述各化合物的药学上可接受的盐。“药学上可接受的盐”表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：
(1)与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、亚硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸包括乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、 水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。
(2)存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属例子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱，例如乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
本发明还涉及一种药用组合物，包含本发明提供的通式(I)所示的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
“药物组合物”指将本发明中的化合物中的一个或多个或其药学上可接受的盐与别的化学成分，例如药学上可接受的载体，混合。药物组合物的目的是促进给药给动物的过程。
“药学上可接受的载体”指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的药物组合物中的非活性成分，例如但不限于：碳酸钙、磷酸钙、各种糖(例如乳糖、甘露醇等)、淀粉、环糊精、硬脂酸镁、纤维素、碳酸镁、丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物、凝胶、水、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇、蓖麻油或氢化蓖麻油或多乙氧基氢化蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油等。
前述的药物组合物中，除了包括药学上可接受的载体外，还可以包括在药(剂)学上常用的辅剂，例如：抗细菌剂、抗真菌剂、抗微生物剂、保质剂、调色剂、增溶剂、增稠剂、表面活性剂、络合剂、蛋白质、氨基酸、脂肪、糖类、维生素、矿物质、微量元素、甜味剂、色素、香精或它们的结合等。
本发明中的“可选进一步被......基团所取代”是指前面所指的各基团可以“被......基团所取代”，也可以不“被......基团所取代”。
本发明涉及的通式(I)所示的化合物提供用在人或动物体治疗方法中。
本发明的另一方面在于提供本发明所定义的通式化合物(I)在制备用于抑制PARP活性的药物中的用途。
本发明的其他方面在于提供如本发明所定义的通式化合物(I)在药物制备用于预防和/或治疗因PARP活性抑制而改善的疾病中的用途，包括但不限于预防和/或治疗局部缺血性疾病、糖尿病、炎症性疾病。
本发明的另一方面在于提供如本发明所定义的通式化合物(I)在药物制备中的用途，该药物用作癌症治疗的辅助手段或者用于强化放射治疗或化学治疗剂对肿瘤细胞的抑制和/或杀灭。所述的癌症包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌等。
合成
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
流程式1：
1)中间体A的制备：酸酐、胺在DMAP催化下室温搅拌反应4-12h，优选8h，得中间体A；
2)最终化合物D的制备：苯酞、间硝基苯甲醛在甲醇钠的丙酸乙酯中回流反应1-24h，优选12h，反应液经酸化、萃取、柱层析后得化合物B；化合物B以水合肼为溶剂，微波100-200℃反应0.25-3h，反应温度优选170℃；反应时间优选1h，反应液经萃取、柱层析后得化合物C；化合物C与中间体A以HATU为缩合剂、DIPEA为碱、DMF为溶剂室温、氮气保护搅拌反应4-12h，优选8h，得最终化合物D。
流程式2：
亚磷酸二甲酯、邻羧基苯甲醛在甲醇钠的溶液中5℃反应2-4h，优选3h，随后在冰浴下 甲烷磺酸酸化得固体(I’)；化合物(I’)与4-氟-3-硝基苯甲醛在三乙胺的THF溶液中室温搅拌反应24h，纯化后得固体(II’)；化合物(II’)经铁粉还原后得化合物(III’)；化合物(III’)在水合肼的甲醇溶液中回流反应0.5-8h，优选1h，得化合物(IV’)；化合物(IV’)与酸酐反应得化合物(V’)；化合物(V’)与胺(NHR2R3)经缩合剂缩合、纯化后得到最终化合物(VI’)。
用途
为了检验本发明提供的化合物对于PARP酶的作用水平，采用生化水平酶活性测试来确定本发明的各种化合物对PARP酶的活性。
PARP是一种转录后修饰酶，DNA损伤可以激活该酶，PARP在体内的催化过程主要是一种NAD+依赖的poly(ADP-ribose)过程，其底物主要是包括PARP在内的一些核蛋白，histone为其中一种，本实验通过测定PARP在NAD+作用下对包被于96孔板中Histone poly(ADP-ribose)程度，测定PARP活性，相应地测定PARP抑制剂作用后PARP活性，从而评价该类化合物对PARP活性抑制程度。
具体实施方式
本发明公开了一种化合物及该化合物作为聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1：N1-[2-氟-5-(1-(3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-基)-甲基)苯基]-N5-苯基戊二酰胺F1的制备1)中间体4-(3-氨基-4-氟苄基)-1-(2H)-酞嗪酮IV’的制备
Vincent M.Loh等人报道了一种中间体4-(3-氨基-4-氟苄基)-1-(2H)-酞嗪酮IV’ [Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 15(2005)2235-2238]的制备方法，本专利所用化合物IV’按该法制备。
2)5-[2-氟-5-(1-(3，4-二氢-4-氧代-酞嗪基)-甲基)苯胺基]-5-氧代戊酸E的制备
将戊二酸酐(114mg，5eq)、4-(3-氨基-4-氟苄基)-1-(2H)-酞嗪酮IV’(53.8mg，1eq)、DMAP(2.5mg，0.1eq)加到10mL乙腈中，氮气保护，搅拌、加热至回流，反应24h，TLC检测至无4-(3-氨基-4-氟苄基)-1-(2H)-酞嗪酮IV’(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)，过滤，滤饼经乙腈洗涤、干燥后得固体71.4mg，HPLC：98.65％，MS(ESI)m/z：[M-H]-＝381.9.
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ12.62(s，1H)，12.10(br，1H)，9.65(s，1H)，8.26(d，1H)，7.95(d，1H)，7.79-7.94(m，3H)，7.08-7.19(m，2H)，4.28(s，2H)，2.37(t，2H)，2.26(t，2H)，1.77(t，2H)ppm。
3)N1-[2-氟-5-(1-(3，4-二氢-4-氧代-酞嗪基)甲基)苯基]-N5-苯基戊二酰胺F1的制备
将5-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯胺基]-5-氧代戊酸E(70mg，1eq)、苯胺(22mg，1.2eq)、HATU(95mg，1.3eq)、DIPEA(160mg，6.5eq)加到5ml DMF中氮气保护，室温搅拌12h，TLC检测至无原料化合物E(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)得固体22.5mg，HPLC：95.95％，MS：[M-H]-＝458.2.
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ12.62(s，1H)，9.91(s，1H)，9.67(s，1H)，8.26(d，1H)，7.94(d，1H)，7.83-7.91(m，3H)，7.59(d，2H)，7.29(t，2H)，7.11-7.19(m，2H)，7.02(t，1H)，4.27(s，2H)，2.41(t，2H)，2.38(t，2H)，1.87(m，2H)ppm。
实施例2：N-[2-氟-5-(1-(3，4-二氢-4-氧代-酞嗪基)甲基)苯基]-5-(1-甲基八氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)-5-氧代戊酰胺F2的制备
将5-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯胺基]-5-氧代戊酸E(62.5mg，1eq)、1-甲基八氢吡咯[3，4-b]吡咯(107mg，5eq)、HATU(88mg，1.3eq)、DIPEA(144mg，6.5eq)加到5ml DMF中氮气保护，室温搅拌12h，TLC检测至无原料化合物E(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)得固体43.5mg，HPLC：93.11％，MS：[M+H]+＝492.1；[M-H]-＝490.1.
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ12.62(s，1H)，9.91(s，1H)，9.63(s，1H)，8.26(d，1H)，7.78-7.95(m，4H)，7.10-7.18(m，2H)，4.27(s，2H)，3.55(m，2H)，3.13(m，2H)，2.97(t，1H)，2.70(m，2H)，2.38(t，2H)，2.20(m，6H)，1.92(m，1H)，1.77(t，2H)，1.50(m，1H)ppm。
实施例3：N1-(2-乙氧基苯基)-N5-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯基]戊二酰胺F3的制备
将5-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯胺基]-5-氧代戊酸E(76.6mg，1eq)、邻氨基苯乙醚(137mg，5eq)、HATU(99mg，1.3eq)、DIPEA(168mg，6.5eq)加至5mlDMF中，氮气保护，室温搅拌12h，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)得固体30mg，HPLC：98.04％，MS：[M+H]+＝503.0；[M-H]-＝501.1.
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ12.62(s，1H)，9.67(s，1H)，8.94(s，1H)，8.26(d，1H)，7.81-7.96(m，5H)，7.00-7.19(m，4H)，6.88(t，1H)，4.28(s，2H)，4.28(s，2H)，4.06(q，2H)，2.43(m，4H)，1.87(m，2H)，1.34(t，3H)ppm。
实施例4：N1-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯基]-N5-(2-异丙氧基苯基)戊二酰胺F4的制备
将5-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯胺基]-5-氧代戊酸E(76.6mg，1eq)、2-(1-甲基乙氧基)苯胺(151mg，5eq)、HATU(99mg，1.3eq)、DIPEA(168mg，6.5eq)加至5ml DMF中，氮气保护，室温搅拌12h，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)得固体52.5mg，HPLC：95.56％，[M-H]-＝515.0.
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ12.63(s，1H)，9.67(s，1H)，8.83(s，1H)，8.26(d，1H)，7.81-7.96(m，5H)，7.11-7.19(m，2H)，7.03(d，2H)，6.88(m，1H)，4.57(m，1H)，4.28(s，2H)，2.43(m，4H)，1.87(m，2H)，1.28(d，6H)ppm。
实施例5：5-(3，5-二甲基哌啶-1-基)-N-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯基]-5-氧代戊酰胺F5的制备
将5-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯胺基]-5-氧代戊酸E(62.5mg，1eq)、3，5-二甲基哌啶(24mg，1.2eq)、HATU(88mg，1.3eq)、DIPEA(144mg，6.5eq)加至5ml DMF中，氮气保护，室温搅拌12h，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)得固体52.5mg，HPLC：81.47％，MS：[M+H]+＝479.0；[M-H]-＝476.9.
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ12.61(s，1H)，8.24(d，1H)，7.93(d，1H)，7.87(td，1H)，7.83(d，1H)，7.79(m，1H)，7.15(m，1H)，7.10(m，1H)，4.27(s，2H)，2.44(t，1H)，2.32(m，4H)，1.96(m，1H)，1.75(m，4H)，1.47(m，2H)，0.82(dd，6H)ppm。
实施例6：N1-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯基]-N5-(3-苯氧基苯)戊二酰胺F6的制备
将5-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯胺基]-5-氧代戊酸E(76.6mg，1eq)、3-苯氧基苯胺(185mg，5eq)、HATU(99mg，1.3eq)、DIPEA(168mg，6.5eq)加至5mlDMF中，氮气保护，室温搅拌12h，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)得固体18mg，HPLC：94.37％，[M-H]-＝549.0.
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ12.63(s，1H)，10.00(s，1H)，9.67(s，1H)，8.27(d，1H)， 7.83-7.96(m，4H)，7.29-7.41(m，5H)，6.98-7.16(m，5H)，6.70(d，1H)，4.27(s，2H)，2.36(m，4H)，1.85(m，2H)ppm。
实施例7：N1-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯基]-N5-(4-氟苯基)戊二酰胺F7的制备
将5-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯胺基]-5-氧代戊酸E(62.5mg，1eq)、对氟苯胺(95mg，5eq)、HATU(88mg，1.3eq)、DIPEA(144mg，6.5eq)加至5ml DMF中，氮气保护，室温搅拌12h，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)得固体32mg，HPLC：96.59％，MS：[M+H]+＝477.0；[M-H]-＝475.1.
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ12.62(s，1H)，9.97(s，1H)，9.67(s，1H)，8.26(d，1H)，7.94(d，1H)，7.83-7.89(m，3H)，7.62(td，2H)，7.11-7.17(m，4H)，4.28(s，2H)，2.43(t，2H)，2.35(t，2H)，1.87(m，2H)ppm。
实施例8：N1-(2，2-二苯基乙基)-N5-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯基]戊二酰胺F8的制备
将5-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯胺基]-5-氧代戊酸E(62.5mg，1eq)、2，2-二苯基乙胺(168mg，5eq)、HATU(88mg，1.3eq)、DIPEA(144mg，6.5eq)加至5ml DMF中，氮气保护，室温搅拌12h，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)得固体47mg，HPLC：99.93％，MS：[M-H]-＝561.2.
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ12.62(s，1H)，9.57(s，1H)，8.26(d，1H)，7.81-7.95(m，5H)，7.27(m，8H)，7.10-7.19(m，4H)，4.27(s，2H)，4.19(t，1H)，3.69(t，2H)，2.24(t，2H)，2.20(td，2H)，1.67(m，2H)ppm。
实施例9：N1-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯基]-N5-(呋喃-2-基甲基)戊二酰胺F9的制备
将5-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯胺基]-5-氧代戊酸E(62.5mg，1eq)、2-呋喃甲胺(49.5mg，3eq)、HATU(88mg，1.3eq)、DIPEA(144mg，6.5eq)加至5ml DMF中，氮气保护，室温搅拌12h，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)得固体20.0mg，HPLC：90.67％，MS：[M+Na]+＝485.0；[M-H]-＝461.1.
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ12.62(s，1H)，9.64(s，1H)，8.26(m，2H)，7.81-7.95(m，4H)，7.57(s，1H)，7.10-7.18(m，2H)，6.38(s，1H)，6.22(s，1H)，4.25(m，4H)，2.32(t，2H)，2.14(t，2H)，1.77(t，2H)ppm。
实施例10：N1-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯基]-N5-(邻甲氧基苯基)戊二酰胺F10的制备
将5-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯胺基]-5-氧代戊酸E(62.5mg，1eq)、邻甲氧基苯胺(104.5mg，5eq)、HATU(88mg，1.3eq)、DIPEA(144mg，6.5eq)加至5ml DMF中，氮气保护，室温搅拌12h，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)得固体32mg，HPLC：95.01％，MS：[M+Na]+＝511.0；[M-H]-＝487.0.
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ12.62(s，1H)，9.66(s，1H)，9.09(s，1H)，8.26(d，1H)，7.81-7.96(m，5H)，7.01-7.19(m，4H)，6.88(t，1H)，6.22(s，1H)，4.26(s，2H)，3.81(s，3H)，2.42(dd，4H)，1.86(m，2H)ppm。
实施例11：N1-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯基]-N5-(邻羟基苯基)戊二酰胺F11的制备
将5-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯胺基]-5-氧代戊酸E(76.2mg，1eq)、邻羟基苯胺(109mg，5eq)、HATU(99mg，1.3eq)、DIPEA(168mg，6.5eq)加至5ml DMF中，氮气保护，室温搅拌12h，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)得固体27mg，HPLC：90.51％，MS：[M+H]+＝475.0；[M-H]-＝473.0.
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ12.62(s，1H)，9.74(s，1H)，9.67(s，1H)，8.25(d，1H)，7.94(d，1H)，7.79-7.89(m，3H)，7.70(d，1H)，7.09-7.18(m，2H)，6.93(t，1H)，6.85(d，1H)，6.77(t，1H)，4.27(s，2H)，2.42(m，4H)，1.86(m，2H)ppm。
实施例12：N1-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯基]-N5-1-萘基-戊二酰胺F12的制备
将5-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯胺基]-5-氧代戊酸E(76.2mg，1eq)、邻羟基苯胺(109mg，5eq)、HATU(99mg，1.3eq)、DIPEA(168mg，6.5eq)加至5ml DMF中，氮气保护，室温搅拌12h，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)得固体27mg，HPLC：90.51％，MS：[M+H]+＝475.0；[M-H]-＝473.0.
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ12.62(s，1H)，9.74(s，1H)，9.67(s，1H)，8.25(d，1H)，7.94(d，1H)，7.79-7.89(m，3H)，7.70(d，1H)，7.09-7.18(m，2H)，6.93(t，1H)，6.85(d，H)，6.77(t，1H)，4.27(s，2H)，2.42(m，4H)，1.86(m，2H)ppm。
实施例13：5-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯基]-5-氧代戊酰胺F13的制备
将5-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯胺基]-5-氧代戊酸E(62.5mg，1eq)、 四氢异喹啉(113mg，5eq)、HATU(88mg，1.3eq)、DIPEA(144mg，6.5eq)加至5ml DMF中，氮气保护，室温搅拌12h，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)得固体60mg，HPLC：99.10％，MS：[M+H]+＝499.0；[M-H]-＝497.0.
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ12.62(s，1H)，9.64(s，1H)，8.26(d，1H)，7.80-7.94(m，4H)，7.13(m，6H)，4.63(d，2H)，4.28(s，2H)，3.66(m，2H)，2.85(m，2H)，2.42(m，4H)，1.83(m，2H)ppm。
实施例14：N1-环己基-N5-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯基]戊二酰胺F14的制备
将5-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯胺基]-5-氧代戊酸E(80mg，1eq)、环己胺(25mg，1.2eq)、HATU(103mg，1.3eq)、DIPEA(175mg，6.5eq)加至5ml DMF中，氮气保护，室温搅拌12h，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)得固体77mg，HPLC：98.75％，MS：[M+Na]+＝487.0.
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ12.61(s，1H)，9.62(s，1H)，8.25(d，1H)，7.93(t，1H)，7.81(m，2H)，7.66(d，1H)，7.09-7.17(m，2H)，4.26(s，2H)，2.36(t，2H)，2.06(t，2H)，1.74(m，6H)，1.55(d，1H)，1.25(m，2H)，1.11(m，3H)ppm。
实施例15：N1-苄基-N5-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯基]戊二酰胺F15的制备
将5-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯胺基]-5-氧代戊酸E(80mg，1eq)、苄胺(27mg，1.2eq)、HATU(103mg，1.3eq)、DIPEA(175mg，6.5eq)加至5ml DMF中，氮气保护，室温搅拌12h，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)得固体44mg，HPLC：93.68％，MS：[M+Na]+＝496.0；[M+H]+＝474.0；[M-H]-＝470.8.
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ12.63(s，1H)，9.66(s，1H)，8.36(d，2H)，7.89(m，4H)，7.26(m，7H)，4.28(s，4H)，2.20-2.52(m，4H)，1.83(m，2H)ppm。
实施例16：N-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯基]-5-氧代-5-(4-苯基哌嗪-1-基) 戊酰胺F16的制备
将5-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯胺基]-5-氧代戊酸E(90mg，1eq)、N-苯基哌嗪(45mg，1.2eq)、HATU(118mg，1.3eq)、DIPEA(199mg，6.5eq)加至5mlDMF中，氮气保护，室温搅拌12h，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)得固体67mg，HPLC：97.47％，MS：[M+H]+＝528.0；[M-H]-＝526.0.
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ12.64(s，1H)，9.66(s，1H)，8.28(s，1H)，7.89(m，4H)，7.23(m，4H)，6.96(m，3H)，4.29(s，2H)，3.60(m，4H)，3.14(m，4H)，2.40(m，4H)，1.22(m，2H)ppm。
实施例17：N1-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯基]-N5-(吡啶-2-基甲基)戊二酰胺F17的制备
将5-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯胺基]-5-氧代戊酸E(80mg，1eq)、2-氨甲基吡啶(27mg，1.2eq)、HATU(103mg，1.3eq)、DIPEA(175mg，6.5eq)加至5ml DMF中，氮气保护，室温搅拌12h，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)得固体42mg，HPLC：99.81％，MS：[M+H]+＝474.9；[M-H]-＝472.1.
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ12.61(s，1H)，9.65(s，1H)，8.52(s，1H)，8.50(s，1H)，8.27(d，1H)，7.94(m，1H)，7.82(m，4H)，7.28(d，2H)，7.11(m，2H)，4.37(d，2H)，4.29(s，2H)，2.37(m，2H)，2.23(m，2H)，1.83(m，2H)ppm。
实施例18：N1-(3-氟-4-吗啉基苯基)-N5-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯基]戊二酰胺F18的制备
将5-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯胺基]-5-氧代戊酸E(80mg，1eq)、3-氟-4-(4-吗啉基)-苯胺(49mg，1.2eq)、HATU(103mg，1.3eq)、DIPEA(175mg，6.5eq)加至5ml DMF中，氮气保护，室温搅拌12h，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)得固体86mg，HPLC：96.31％，MS：[M-H]-＝560.2.
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ12.61(s，1H)，9.94(s，1H)，9.65(s，1H)，8.26(d，1H)，7.94(m，1H)，7.85(m，3H)，7.52(d，1H)，7.21(m，3H)，6.97(t，1H)，4.26(s，2H)，3.72(m，4H)，2.92(m，4H)，2.39(m，2H)，2.23(m，2H)，1.83(m，2H)ppm。
实施例19：N1-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯基]-N5-(3，4，5-三甲氧基苯基)戊二酰胺F19的制备
将5-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯胺基]-5-氧代戊酸E(80mg，1eq)、3，4，5-三甲氧基苯胺(46mg，1.2eq)、HATU(103mg，1.3eq)、DIPEA(175mg，6.5eq)加至5ml DMF中，氮气保护，室温搅拌12h，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)得固体38mg，HPLC：93.66％，MS：[M-H]-＝547.0.
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ12.64(s，1H)，9.68-9.86(m，2H)，8.28(s，1H)，7.95(m，4H)，7.13(m，4H)，4.29(s，2H)，3.75(s，6H)，3.63(s，3H)，2.34(m，4H)，1.88(m，2H)ppm。
实施例20：N1-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯基]-N5-(4-甲氧基苯基)戊二酰胺F20的制备
将5-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯胺基]-5-氧代戊酸E(80mg，1eq)、4-甲氧基苯胺(31mg，1.2eq)、HATU(103mg，1.3eq)、DIPEA(175mg，6.5eq)加至5ml DMF中，氮气保护，室温搅拌12h，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)得固体68mg，HPLC：97.62％，MS：[M-H]-＝486.9.
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ12.62(s，1H)，9.76(s，1H)，9.66(s，1H)，8.25(d，1H)，7.79-7.95(m，4H)，7.50(d，2H)，7.13(m，2H)，6.87(d，2H)，4.27(s，2H)，3.71(s，3H)，2.39(t，2H)，2.31(t，2H)，1.88(m，2H)ppm。
实施例21：N1-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯基]-N5-4-吡啶基戊二酰胺F21的制备
将5-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯胺基]-5-氧代戊酸E(77mg，1eq)、4-氨基吡啶(28mg，1.5eq)、HATU(103mg，1.3eq)、DIPEA(175mg，6.5eq)加至5mlDMF中，氮气保护，室温搅拌12h，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)得固体38mg，HPLC：96.39％，MS：[M+H]+＝460.0；[M-H]-＝458.1.
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ12.61(s，1H)，10.29(s，1H)，9.66(s，1H)，8.41(d，2H)，8.25(d，1H)，7.81-7.95(m，4H)，7.56(d，2H)，7.14(m，2H)，4.27(s，2H)，2.39(m，4H)，1.88(m，2H)ppm。
实施例22：N1-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯基]-N5-(吡啶-3-基)戊二酰胺F22的制备
将5-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯胺基]-5-氧代戊酸E(77mg，1eq)、3-氨基吡啶(28mg，1.5eq)、HATU(103mg，1.3eq)、DIPEA(175mg，6.5eq)加至5mlDMF中，氮气保护，室温搅拌12h，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)得固体14mg，HPLC：95.21％，MS：[M+H]+＝460.1.
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ12.62(s，1H)，10.13(s，1H)，9.66(s，1H)，8.25(d，1H)，8.04(m，2H)，7.94(d，1H)，7.79-7.89(m，4H)，7.33(d，2H)，7.14(m，2H)，4.27(s，2H)，2.39(m，4H)，1.88(t，2H)ppm。
实施例23：N-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯基]-5-氧代-5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)戊酰胺F23的制备
将5-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯胺基]-5-氧代戊酸E(100mg，1eq)、1-叔丁氧羰基哌嗪(73mg，1.5eq)、HATU(148mg，1.3eq)、DIPEA(218mg，6.5eq)加至5ml DMF中，氮气保护，室温搅拌12h，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)得固体124mg，HPLC：95.86％，MS：[M+H]+＝552.1；[M-H]-＝550.2.
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ12.61(s，1H)，9.62(s，1H)，8.26(d，1H)，7.95(d，1H)，7.78-7.89(m，3H)，7.12(m，2H)，4.27(s，2H)，3.42(m，4H)，3.27(m，4H)，2.35(m，4H)，1.77(t，2H)，1.40(s，9H)ppm。
实施例24：N-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯基]-5-氧代-5-(1-哌嗪-基)戊酰胺F24的制备
将N-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯基]-5-氧代-5-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)戊酰胺F23(100mg)加至5ml三氟醋酸中，室温搅拌反应8h，浓缩除去三氟醋酸，得油状物，加入少量乙醚，析出固体，过滤，固体干燥后得41mg，HPLC：95.72％，MS：[M+H]+＝452.1；[M-H]-＝450.0.
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ12.62(s，1H)，9.64(s，1H)，8.83(br，2H)，8.26(d，1H)，7.77-7.95(m，4H)，7.12-7.19(m，2H)，4.27(s，2H)，3.58(s，4H)，3.11(d，4H)，2.37(m，4H)，1.77(t，2H)ppm。
实施例25：N1-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯基]-N5-苯基丁二酰胺F25的制备
1)4-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯胺基]-4-氧代丁酸G的制备
将丁二酸酐(100mg，5eq)、4-(3-氨基-4-氟苄基)-1-(2H)-酞嗪酮IV’(53.8mg，1eq)、DMAP(2.5mg，0.1eq)加到10ml乙腈中，氮气保护，搅拌、加热至回流，反应24h，TLC检测至无4-(3-氨基-4-氟苄基)-1-(2H)-酞嗪酮IV’(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)，过滤，滤饼经乙腈洗涤、干燥后得固体70.4mg，HPLC：92.86％，MS：[M-H]-＝368.1.
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ12.61(s，1H)，9.71(s，1H)，8.26(d，1H)，7.79-7.94(m，4H)，7.09-7.18(m，2H)，4.28(s，2H)，2.57(m，2H)，2.46(m，2H)ppm。
2)N1-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯基]-N5-苯基丁二酰胺F25的制备
将4-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯胺基]-4-氧代丁酸G(88mg，1eq)、苯胺(27mg，1.2eq)、HATU(122mg，1.3eq)、DIPEA(202mg，6.5eq)加到5ml DMF中氮气保护，室温搅拌12h，TLC检测至反应完全(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)得固体23.3mg，HPLC：96.67％，MS：[M-H]-＝443.3.
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ12.59(s，1H)，9.97(s，1H)，9.74(s，1H)，8.24(d，1H)， 7.93(d，1H)，7.79-7.88(m，3H)，7.59(d，2H)，7.29(t，2H)，7.16(m，1H)，7.08(m，1H)，6.99(t，1H)，4.26(s，2H)，2.67(t，2H)，2.62(t，2H)ppm。
实施例26：N-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯基]-4-氧代-4-(1-吡咯烷基)丁酰胺F26的制备
将4-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯胺基]-4-氧代丁酸G(65mg，1eq)、吡咯烷(16mg，1.2eq)、HATU(92mg，1.3eq)、DIPEA(151mg，6.5eq)加到5ml DMF中氮气保护，室温搅拌12h，TLC检测至无原料化合物G(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)得固体37.4mg，HPLC：98.53％，MS：[M+H]+＝423.3；[M-H]-＝421.3.
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ12.62(s，1H)，9.71(s，1H)，8.26(d，1H)，7.84(m，4H)，7.17(m，1H)，4.27(s，2H)，3.27(m，4H)，2.60(m，4H)，1.87(m，4H)ppm。
实施例27：N1-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯基]-N4，N4-二甲胺基丁二酰胺F27的制备
将4-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯胺基]-4-氧代丁酸G(65mg，1eq)、二甲胺(18mg，1.2eq)、HATU(92mg，1.3eq)、DIPEA(151mg，6.5eq)加到5ml DMF中氮气保护，室温搅拌12h，TLC检测至无原料化合物G(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)得固体36.0mg，HPLC：97.88％，MS：[M-H]-＝395.1.
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ12.61(s，1H)，9.68(s，1H)，8.26(d，1H)，7.86(m，4H)，7.15(m，1H)，7.08(m，1H)，4.26(s，2H)，2.97(s，3H)，2.81(s，3H)，2.56(m，4H)ppm。
实施例28：4-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯基]-4-氧代丁酰胺
将4-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯胺基]-4-氧代丁酸G(65mg，1eq)、N-乙基哌嗪(25mg，1.2eq)、HATU(92mg，1.3eq)、DIPEA(151mg，6.5eq)加到5ml DMF中氮气保护，室温搅拌12h，TLC检测至无原料化合物G(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)得固体47.8mg，HPLC：96.53％，MS：[M+H]+＝466.3；[M-H]-＝464.2.
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ12.61(s，1H)，9.68(s，1H)，8.26(d，1H)，7.86(m，4H)，7.18(m，1H)，7.08(m，1H)，4.26(s，2H)，3.43(s，4H)，2.81(s，3H)，2.58(m，4H)，2.32(m，6H)，0.99(t，3H)ppm。
实施例29：(E)-4-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯基]-4-氧代-2-丁烯酰胺F29的制备
1)(E)-4-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯胺基]-4-氧代丁基-2-烯酸H的制备
将马来酸酐(98mg，1eq)、4-(3-氨基-4-氟苄基)-1-(2H)-酞嗪酮IV’(269mg，1eq)加到15ml甲苯中，氮气保护，搅拌、加热升温至回流，反应4h，冷却，过滤，干燥后得固体301mg，HPLC：98.98％，MS：[M+H]+＝368.0；[M-H]-＝365.9.
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ13.04(br，1H)，12.63(s，1H)，10.21(s，1H)，8.27(d，1H)，7.80-7.96(m，4H)，7.14-7.23(m，2H)，6.50(d，1H)，6.35(d，1H)，4.29(s，2H)ppm。
2)(E)-4-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯基]-4-氧代丁基-2-烯酰胺F29
将(E)-4-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯胺基]-4-氧代丁基-2-烯酸H (110mg，1eq)、N-乙基哌嗪(171mg，5eq)、HATU(148mg，1.3eq)、DIPEA(252mg，6.5eq)加到5ml DMF中氮气保护，室温搅拌12h，TLC检测至无原料化合物H(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)得固体36mg，HPLC：94.62％，MS：[M-H]-＝462.0.
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ12.64(s，1H)，10.20(s，1H)，8.26(d，1H)，7.82-7.95(m，4H)，7.37(d，1H)，7.12-7.23(m，3H)，4.29(s，2H)，3.55(s，4H)，2.35(m，6H)，1.00(t，3H)ppm。
实施例30：(E)-4-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯基]-3-甲基-4-氧代丁基-2-烯酰胺F30的制备
1)(E)-4-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯胺基]-2-甲基-4-氧代丁基-2-烯酸I的制备
将柠康酸酐(112mg，1eq)、4-(3-氨基-4-氟苄基)-1-(2H)-酞嗪酮IV’(269mg，1eq)加到15ml甲苯中，氮气保护，搅拌、加热升温至回流，反应4h，冷却，过滤，干燥后得固体322.5mg，HPLC：88.45％，MS：[M+H]+＝382.0；[M-H]-＝380.0.
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ12.85(br，1H)，12.62(s，1H)，9.89(s，1H)，8.27(d，1H)，7.80-7.95(m，4H)，7.09-7.21(m，2H)，6.20(s，1H)，4.28(s，2H)，1.97(s，3H)ppm。
2)(E)-4-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯基]-3-甲基-4-氧代-2丁烯酰胺F30
(E)-4-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯胺基]-2-甲基-4-氧代丁基-2-烯酸I(114.3mg，1eq)、N-乙基哌嗪(171mg，5eq)、HATU(148.2mg，1.3eq)、DIPEA(252mg，6.5eq)加到5ml DMF中氮气保护，室温搅拌12h，TLC检测至无原料化合物I(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)得固体119.7mg，HPLC：90.67％，MS：[M+H]+ ＝478.0；[M-H]-＝476.1.
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ12.60(s，1H)，9.79(s，1H)，8.26(d，1H)，7.80-7.97(m，4H)，7.17(m，1H)，7.08(s，1H)，6.14(s，1H)，4.28(s，2H)，3.55(br，4H)，2.35(m，6H)，1.94(s，3H)，0.97(t，3H)ppm。
实施例31：4-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯基]-3-甲烯基-4-氧代丁酰胺F31的制备
1)4-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯胺基]-2-甲烯基-4-氧代丁酸J的制备
将衣康酸酐(112mg，1eq)、4-(3-氨基-4-氟苄基)-1-(2H)-酞嗪酮IV’(269mg，1eq)加到15ml甲苯中，氮气保护，搅拌、加热升温至回流，反应4h，冷却，过滤，干燥后得固体236.6mg，HPLC：95.00％，MS：[M-H]-＝379.9.
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ12.61(s，1H)，12.54(br，1H)，9.74(s，1H)，8.25(d，1H)，7.80-7.97(m，4H)，7.08-7.20(m，2H)，6.15(s，1H)，5.73(s，1H)，4.26(s，2H)，3.36(d，2H)ppm。
2)4-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯基]-3-甲烯基-4-氧代丁酰胺F31
将4-((2-氟-5-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪酮-1-基)甲基)苯基)胺基-2-甲烯基-4-氧代丁酸J(114.3mg，1eq)、N-乙基哌嗪(171mg，5eq)、HATU(148.2mg，1.3eq)、DIPEA(252mg，6.5eq)加到5ml DMF中氮气保护，室温搅拌12h，TLC检测至无原料化合物J(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)得固体32mg，HPLC：94.27％，MS：[M+H]+＝478.1.
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ12.61(s，1H)，9.86(s，1H)，8.26(d，1H)，7.77-7.96(m， 4H)，7.12-7.20(m，2H)，5.40(s，1H)，5.18(s，1H)，4.28(s，2H)，3.50(br，4H)，2.29(m，6H)，0.97(t，3H)ppm。
实施例32：4-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯基]-4-氧代-2，3-环丙基丁酰胺F32的制备
1)4-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯胺基]4-氧代-2，3-环丙基丁酸K的制备
将3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮(336mg，3eq)、4-(3-氨基-4-氟苄基)-1-(2H)-酞嗪酮IV’(269mg，1eq)、DMAP(12.2mg，0.1eq)加到50ml乙腈中，氮气保护，搅拌、加热升温至回流，反应14h，冷却，过滤，干燥后得固体209.1mg，HPLC：98.81％，MS：[M+Na]+＝404.0；[M-H]-＝380.0.
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ12.61(s，1H)，12.18(br，1H)，9.92(s，1H)，8.25(d，1H)，7.80-7.94(m，4H)，7.18(m，1H)，7.08(m，1H)，4.26(s，2H)，2.28(td，1H)，2.08(td，1H)，1.38(td，1H)，1.14(td，1H)ppm。
2)4-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯基]-4-氧代-2，3-环丙基丁酰胺F32
将4-[2-氟-5-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯胺基]4-氧代-2，3-环丙基丁酸K(76.2.3mg，1eq)、N-乙基哌嗪(114mg，5eq)、HATU(99mg，1.3eq)、DIPEA(168mg，6.5eq)加到5ml DMF中氮气保护，室温搅拌12h，TLC检测至无原料化合物K(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)得固体52mg，HPLC：96.97％，MS：[M+H]+＝478.1，[M-H]-＝476.0.
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ12.61(s，1H)，9.9.94(s，1H)，8.26(d，1H)，7.79-7.95(m，4H)，7.11-7.20(m，2H)，4.25(s，2H)，3.57(br，1H)，3.42(br，2H)，3.16(br，1H)，2.33(m，2H)， 2.21(m，2H)，1.95(m，4H)，1.41(dd，1H)，1.10(t，1H)，0.79(t，3H)ppm。
实施例33：N1-[3-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯基]-N4-苯基丁二酰胺F33的制备
1)(Z)-3-(3-硝基苯亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮B的制备
将苯酞(1.2g，1eq)、间硝基苯甲醛(1.5g，1.1eq)、丙酸乙酯(30ml)加到100ml的三口烧瓶中，氮气保护，搅拌、冷却至0℃，向反应液中滴加30％甲醇钠溶液(8g)，滴加结束，升温至回流，在此条件反应12h，TLC检测至反应完全，冷却至室温。6N HCl盐酸酸化至pH＝2-3左右，乙酸乙酯萃取(100ml＊3)，有机相经无水硫酸镁干燥后柱层析(从PE/EA＝2/1到PE/EA＝0/1)得固体510mg。
2)4-(3-氨基苄基)酞嗪-1(2H)-酮C的制备
将(Z)-3-(3-硝基苯亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮B(266mg)、水合肼(25ml)置于微波管中，微波、170℃反应1h，乙酸乙酯(50ml＊3)萃取，干燥柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5∶1)得固体312mg，MS：[M+H]+＝252.1.
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ12.58(s，1H)，8.26(d，1H)，7.78-7.88(m，3H)，6.92(t，1H)，6.47(d，1H)，6.41(s，1H)，6.37(d，1H)，4.99(s，2H)，4.12(s，2H)ppm。
3)N1-[3-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯基]-N4-苯基丁二酰胺F33的制备
将4-(3-氨基苄基)酞嗪-1(2H)-酮C(100.4mg，1eq)、4-羰基-4-(苯胺基)丁酸(85mg，1.1eq)、DIPEA(335.4mg，6.5eq)、HATU(197.6mg，1.3eq)加至DMF(15ml)中，氮气保护、25℃搅拌反应12h，停止反应，浓缩除去DMF，乙酸乙酯(100ml＊3)萃取，有机相经干燥、紫砂、柱层析得固体46mg，HPLC：96.97％，MS：[M+H]+＝427.3，[M-H]-＝425.3.
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ12.62(s，1H)，9.92(m，2H)，8.26(d，1H)，7.78-7.88(m，3H)，7.56(m，2H)，7.49(d，1H)，7.44(s，1H)，7.28(t，2H)，7.21(t，1H)，7.01(m，2H)，4.26(s， 2H)，2.60(s，4H)ppm。
实施例34：N1-[3-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯基]-N3-苯基丙二酰胺F34的制备
将4-(3-氨基苄基)酞嗪-1(2H)-酮C(100.4mg，1eq)、3-羰基-3-(苯胺基)丙酸(78.8mg，1.1eq)、DIPEA(335.4mg，6.5eq)、HATU(197.6mg，1.3eq)加至DMF(15ml)中，氮气保护、25℃搅拌反应12h，停止反应，浓缩除去DMF，乙酸乙酯(100ml＊3)萃取，有机相经干燥、紫砂、柱层析得固体46mg，HPLC：93.38％，MS：[M+H]+＝413.2，[M-H]-＝411.1.
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ12.68(s，1H)，10.17(d，2H)，8.31(d，1H)，7.86-7.94(m，3H)，7.63(d，2H)，7.57(d，1H)，7.49(s，1H)，7.32(m，3H)，7.13(d，2H)，4.34(s，2H)，2.60(s，2H)ppm。
实施例35：N1-[3-((3，4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基)苯基]-N2-苯基乙二酰胺F35的制备
将4-(3-氨基苄基)酞嗪-1(2H)-酮C(100.4mg，1eq)、2-羰基-2-(苯胺基)乙酸(72.6mg，1.1eq)、DIPEA(335.4mg，6.5eq)、HATU(197.6mg，1.3eq)加至DMF(15ml)中，氮气保护、25℃搅拌反应12h，停止反应，浓缩除去DMF，乙酸乙酯(100ml＊3)萃取，有机相经干燥、紫砂、柱层析得固体95mg，HPLC：93.81％，MS：[M+H]+＝399.1，[M-H]-＝397.0.
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ12.63(s，1H)，10.77(d，2H)，8.27(d，1H)，7.78-7.89(m，6H)，7.67(d，1H)，7.31-7.39(m，3H)，7.13-7.21(m，2H)，4.31(s，2H)ppm。
实施例36：PARP抑制剂生化水平筛选
实验原理：
PARP是一种转录后修饰酶，能够依赖NAD催化自身及其他包括histone在内核蛋白poly(ADP-ribose)，本方法通过测定PARP对底物histone的催化程度，测定化合物的PARP 抑制作用。
材料准备：
PBST(0.1％tween-20/PBS)；1％DMSO/H2O；dd H2O；50-200ul排枪及枪头；96孔配药板；加样槽；各量程单道枪及枪头；EP管(1.5-15ml)；TREVIGEN KIT(4677-096-K)。选取阳性药：Olaparib，结构如下：
实验步骤：
1.水化(buffer)50ul/well，30min；
2.加入inhibitor，10ul/well；positive与negative孔加入10ul/well buffer；
3.加入PARP(0.5unit/15ul)，RT 10min；
4.加入cocktail&DNA(25ul/well)，RT 60min；
5.加入strep-HRP 50ul/well，RT60min；
6.PPST洗涤3次，PBS洗涤3次；
7.于450nM处测定OD值。
结果处理：
药物抑制率的计算：
统计学处理：
IC50采用Prism5.0统计分析。
本发明提供结构如式I所示化合物对PARP酶活性的半数抑制浓度(IC50)见表1：
表1化合物对PARP酶活性的半数抑制浓度(IC50)
+++表示IC50＜100nM；++表示IC50范围为100-500nM；+表示IC50范围为500nM-5μM；-表示未测试
Claims (10)
1.结构如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐：
其中，
L选自-(CH2)n-、-CH＝CH-、-CH＝C(CH3)-、
其中n选自0～6，r选自1～4；
R1选自氢或卤素；
R2、R3相同或不同，各自选自氢、C1-C6烷基、C3-C8全碳单环环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基，其中所述C1-C6烷基、C3-C8全碳单环环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基可以进一步被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、羟基、C6-C10芳氧基、C1-C6烷氧基、C5-C8杂环基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基的取代基所取代；
或R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成5至8元环，所述5至8元环是饱和或不饱和的；包括所述的与R2和R3所连接的氮原子在内，所述5至8元环中含有一个或多个各自独立地选自O、S或N的杂原子；所述5至8元环独立可选地被一个或多个C1-C6烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C3-C8全碳单环环烷基、C5-C8杂环基、-C(O)2R4或-S(O)2R5取代；R4选自C1-C6烷基；R5选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基；
或R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成5至8元环，所述5至8元环是饱和或不饱和的；包括所述的与R2和R3所连接的氮原子在内，所述5至8元环中含有一个或多个各自独立地选自O、S或N的杂原子；所述5至8元环与C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C5-C8杂环基或C3-C8全碳单环环烷基共有环上相邻的两个碳原子和/或氮原子形成双环基团，所述C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C5-C8杂环基或C3-C8全碳单环环烷基独立可选地被C1-C6烷基取代，所述5至8元环独立可选地被一个或多个C1-C6烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C3-C8全碳单环环烷基、C5-C8杂环基、-C(O)2R4或-S(O)2R5取代；R4选自C1-C6烷基；R5选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐，其中，
L选自-(CH2)n-、-CH＝CH-、-CH＝C(CH3)-、其中n选自0、1、2或3，r选自1；
R1选自氢或卤素；
R2、R3相同或不同，各自选自氢、C1-C6烷基、C3-C8全碳单环环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、，其中所述C1-C6烷基、C3-C8全碳单环环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、可以进一步被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、羟基、C6-C10芳氧基、C1-C6烷氧基、C5-C8杂环基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基的取代基所取代；
或R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成5至8元环，所述5至8元环是饱和或不饱和的；包括所述的与R2和R3所连接的氮原子在内，所述5至8元环中含有一个或多个各自独立地选自O、S或N的杂原子；所述5至8元环独立可选地被一个或多个C1-C6烷基、C6-C10芳基或-C(O)2R4或-S(O)2R5取代；R4选自C1-C6烷基，R5选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基；
或R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成5至8元环，所述5至8元环是饱和或不饱和的；包括所述的与R2和R3所连接的氮原子在内，所述5至8元环中含有一个或多个各自独立地选自O、S或N的杂原子；所述5至8元环与C6-C10芳基或C5-C8杂环基共有环上相邻的两个碳原子和/或氮原子形成双环基团，所述C6-C10芳基、C5-C8杂环基独立可选地被C1-C6烷基取代，所述5至8元环独立可选地被一个或多个C1-C6烷基、C6-C10芳基或-C(O)2R4取代；R4选自C1-C6烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐，其中，
L选自-(CH2)n-、-CH＝CH-、-CH＝C(CH3)-、
其中n选自0、1、2或3；
R1选自氢或氟；
R2、R3相同或不同，各自选自氢、苯基、萘基、对氟苯基、间苯氧基苯基、邻异丙氧基苯基、邻乙氧基苯基、邻甲氧基苯基、邻羟基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、对甲氧基苯基、苄基、甲基、环己烷基、
或R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成
4.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
5.药物组合物，包含权利要求1至4中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。
6.权利要求1至4中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制PARP活性的药物中的用途。
7.权利要求1至4中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗因PARP活性抑制而改善的疾病。
8.根据权利要求7中的用途，其中所述因PARP活性抑制而改善的疾病包括局部缺血性疾病、糖尿病、炎症性疾病。
9.权利要求1至4中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用作癌症治疗的辅助手段或者用于强化放射治疗或化学治疗剂对肿瘤细胞的抑制和/或杀灭。
10.根据权利要求9中的用途，其中所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210059422.7A CN102633732B (zh) | 2012-03-08 | 2012-03-08 | 一类酞嗪酮衍生物及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210059422.7A CN102633732B (zh) | 2012-03-08 | 2012-03-08 | 一类酞嗪酮衍生物及其应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102633732A true CN102633732A (zh) | 2012-08-15 |
| CN102633732B CN102633732B (zh) | 2014-07-30 |
Family
ID=46618327
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210059422.7A Active CN102633732B (zh) | 2012-03-08 | 2012-03-08 | 一类酞嗪酮衍生物及其应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102633732B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100400518C (zh) * | 2000-10-30 | 2008-07-09 | 库多斯药物有限公司 | 2,3-二氮杂萘酮衍生物 |
| US20080269234A1 (en) * | 2006-12-28 | 2008-10-30 | Abbott Laboratories | Inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase |
| WO2011130478A1 (en) * | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Abbott Laboratories | Phthalazin-(2h)-one inhibitors of kinases |
-
2012
- 2012-03-08 CN CN201210059422.7A patent/CN102633732B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100400518C (zh) * | 2000-10-30 | 2008-07-09 | 库多斯药物有限公司 | 2,3-二氮杂萘酮衍生物 |
| US20080269234A1 (en) * | 2006-12-28 | 2008-10-30 | Abbott Laboratories | Inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase |
| WO2011130478A1 (en) * | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Abbott Laboratories | Phthalazin-(2h)-one inhibitors of kinases |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| YOSHIHISA KAMANAKA ET AL: "Neuroprotective effects of ONO-1924H, an inhibitor of poly ADP-ribose polymerase (PARP), on cytotoxicity of PC12 cells and ischemic cerebral damage", 《LIFE SCIENCES》 * |
| 张文婷等: "聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂在神经保护方面的研究进展", 《中国药物化学杂志》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102633732B (zh) | 2014-07-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2604610B1 (en) | Phthalazinone ketone derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical use thereof | |
| EP2799435B1 (en) | Poly (adp-ribose) polymerase inhibitor | |
| CN102816175B (zh) | 一种杂环并吡啶酮类化合物,其中间体、制备方法和用途 | |
| CN102952118B (zh) | 聚（adp-核糖）聚合酶抑制剂、制备方法及其用途 | |
| CN102898378A (zh) | 一类酞嗪酮衍生物及其应用 | |
| CN106061966A (zh) | 用作溴区结构域抑制剂的双环杂环衍生物 | |
| CN103570630A (zh) | 氮杂环衍生物及其在药物中的应用 | |
| CN102827073A (zh) | 治疗活性组合物和它们的使用方法 | |
| CN104125957A (zh) | 取代的苄基吡唑 | |
| CN103664897A (zh) | 二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用 | |
| Long et al. | Structure-based drug design: Synthesis and biological evaluation of quinazolin-4-amine derivatives as selective Aurora A kinase inhibitors | |
| CN105143228A (zh) | [1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶类衍生物，其制备方法或其在医药上的应用 | |
| CN113387938A (zh) | 一种取代嘧啶类化合物、其制备方法、中间体及应用 | |
| CN104725295B (zh) | 芳杂环类衍生物及其在药物上的应用 | |
| CN102627620A (zh) | 一类苯并呋喃衍生物及其医药应用 | |
| CN106146504B (zh) | 一种杂环并咪唑类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途 | |
| EP2385946A1 (fr) | Derives de 6-cycloamino-2,3-di-pyridinyl-imidazo[1,-2-b]-pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP3307724B1 (en) | (z)-2-(1h-indol-3-yl)-3-(isoquinolin-5-yl)acrylonitrile derivatives and related compounds with lysosome inhibitory and anti-mitotic activity for treating hyperproliferative diseases | |
| CN101573337B (zh) | 作为抗肿瘤剂的5、6或7-取代-3-(杂)芳基-异喹啉胺衍生物 | |
| CN102627610B (zh) | 一类苯并咪唑类衍生物及其应用 | |
| CN102633732B (zh) | 一类酞嗪酮衍生物及其应用 | |
| CN102617502A (zh) | 一类苯并噁唑衍生物及其医药应用 | |
| CN102617478B (zh) | 苯并咪唑、噁唑和噻唑衍生物的合成及其应用 | |
| CN104337812A (zh) | 取代的杂芳基化合物及其使用方法和用途 | |
| CN104529933B (zh) | 取代邻苯甲酰磺酰亚胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: NANJING SIMCERE DONGYUAN PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: JIANGSU SIMCERE PHARMACEUTICAL RESEARCH COMPANY LIMITED Effective date: 20150403 Owner name: JIANGSU SIMCERE PHARMACEUTICAL CO., LTD. Effective date: 20150403 |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 210042 NANJING, JIANGSU PROVINCE TO: 211800 NANJING, JIANGSU PROVINCE |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20150403 Address after: 211800, No. 8, prosperous road, Pukou Economic Development Zone, Jiangsu, Nanjing Patentee after: Nanjing Simcere Dongyuan Pharmaceutical Co., Ltd. Patentee after: Jiangsu Simcere Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 210042 Xuanwu District, Xuanwu District, Jiangsu, Nanjing No. 699 -18 Patentee before: Jiangsu Simcere Pharmaceutical Research Company Limited |
|
| CP03 | Change of name, title or address | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: No.99, Huakang Road, Jiangbei new district, Nanjing, Jiangsu Province, 210032 Patentee after: SIMCERE PHARMACEUTICAL Group Patentee after: JIANGSU SIMCERE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: No.8 Xinglong Road, Pukou Economic Development Zone, Nanjing, Jiangsu Patentee before: NANJING SIMCERE DONGYUAN PHARMACEUTICA Co.,Ltd. Patentee before: JIANGSU SIMCERE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |