CN102633497B - 磷酸二钙陶瓷、磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷及其制造方法 - Google Patents

磷酸二钙陶瓷、磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷及其制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制造用于硬组织部位的医疗应用的纯磷酸二钙陶瓷或磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷的方法，以使用作为植入材料。这些陶瓷植入材料为颗粒状或块状，并通过使用一酸性磷酸盐化合物、一包括氢氧基磷灰石的碱性磷酸钙化合物、以及水而制得。此磷酸二钙陶瓷包括二水磷酸二钙(CaHPO4·2H2O，DCPD)或无水磷酸二钙(CaHPO4，DCPA)。其中当所提供的酸性磷酸盐化合物的化学计量等于或超过碱性磷酸钙化合物时，反应产物为二水磷酸二钙陶瓷或无水磷酸二钙陶瓷；当所提供的酸性磷酸盐化合物的化学计量小于碱性磷酸钙化合物时，反应产物为二水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷或无水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷。

Description

磷酸二钙陶瓷、磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷及其制造方法
技术领域
本发明涉及一种新的生物可再吸收的磷酸钙陶瓷的制造方法，尤其涉及一种制造适用作为骨移植材料、骨替代物及骨填充物的磷酸二钙陶瓷以及磷酸二钙与氢氧基磷灰石(hydroxyapatite，HA)的双相陶瓷的方法。
背景技术
硬组织中主要的无机成分为生物磷灰石。举例来说，骨头含有65％至接近70％的生物磷灰石，而牙齿则含有高于98％的生物磷灰石。氢氧基磷灰石(hydroxyapatite，HA)是一种具有与生物磷灰石相似晶体结构的磷酸钙化合物。原则上，氢氧基磷灰石应是硬组织替换材料的理想选择。然而，沉淀的氢氧基磷灰石(precipitatedHA)为非常细的粉末，由于操作上的困难，这将阻碍了沉淀的氢氧基磷灰石作为硬组织替换材料的应用。其它沉淀的磷酸钙粒子也存在相似的问题，例如磷酸二钙的医疗应用。
在1980年代初期，人们试图通过陶瓷烧结技术来制备颗粒状或块状的磷酸钙陶瓷。在过去的三十年左右，已经制成了许多类型的磷酸钙陶瓷。在这些陶瓷中，氢氧基磷灰石、α-和β-磷酸三钙(tricalciumphosphate，TCP)陶瓷已被广泛研究。临床研究证实，大部分具有钙/磷摩尔比等于一或更高的磷酸钙陶瓷如磷酸二钙、氢氧基磷灰石、磷酸三钙及磷酸四钙(tetracalciumphosphate，TTCP)具有优异的生物兼容性，且能被硬组织和软组织良好地接受。实验结果指出致密的氢氧基磷灰石为不可再吸收性，而其它多孔磷酸钙陶瓷则为可再吸收性。一般而言，β-磷酸三钙陶瓷的再吸收速率比氢氧基磷灰石更快，但机械强度却比氢氧基磷灰石更弱。为了取得能结合良好的机械性能与生物可再吸收性的陶瓷，一种双相磷酸钙(biphasiccalciumphosphate，BCP)陶瓷已被制备，这些双相陶瓷为氢氧基磷灰石与β-磷酸三钙的混合物。上述大部分的陶瓷不是再吸收的太慢就是难以控制其生物再吸收速率。
Brown与Chow在1986年首先发表骨水泥(cement)型态的磷酸钙作为医疗应用。该骨水泥的主要构成为磷酸四钙及磷酸二钙，而主要的反应产物为氢氧基磷灰石。在那之后，已发展出具有不同配方的磷酸钙骨水泥。磷酸钙骨水泥的主要优点为其可塑性。已开发的磷酸钙骨水泥可依其反应产物进行分类，基本上，磷酸钙骨水泥有两个主要类型，亦即氢氧基磷灰石骨水泥和二水磷酸二钙(dicalciumphosphatedihydrate，DCPD)骨水泥。相似于高温氢氧基磷灰石，氢氧基磷灰石骨水泥的再吸收速率很慢。二水磷酸二钙的主要构成为碱性磷酸钙如α-磷酸三钙、β-磷酸三钙或氢氧基磷灰石，以及酸性磷酸盐化合物如磷酸或磷酸一钙，和一些固化溶液。一般而言，此类型的骨水泥酸性相当强，且除了反应产物为二水磷酸二钙之外，也包含大量未反应的成分。此类型骨水泥的物理和化学性质也有很大的变化，例如在使用β-磷酸三钙制备二水磷酸二钙骨水泥时，总是维持过量很多的碱性磷酸钙，此外，也总是保留一些晶体生长抑制剂以控制固化时间。固化之后，除了形成的二水磷酸二钙之外，也包含那些过量未反应的成分和一些调控固化的试剂。另一方面，如果使用化学计量所定的量，则固化骨水泥的酸性会太强而无法使用。如果使用的是氢氧基磷灰石而不是磷酸三钙，其固化时间将难以控制，且固化骨水泥的酸性太强。相似于沉淀的氢氧基磷灰石，经沉淀方法制备的磷酸二钙也是细粉末且有操作上的问题。即使该粉末的纯度很高，由于其操作上的问题而仍不能运用作为骨填充物或骨替代物。
近几年来，硫酸钙也被使用作为骨填充物或替换材料。然而，快速的生物再吸收速率及低强度是其主要的缺点，这也使其不适合用于较大的骨缺损或当骨折愈合的时间超过4到6周时。从实用角度而言，作为骨填充物或骨替代材料的生物陶瓷应具备可控制的物理和化学性质，例如机械强度和生物再吸收速率。
磷酸钙化合物有许多类型，其中有磷酸二钙、焦磷酸钙、α-磷酸三钙、β-磷酸三钙、氢氧基磷灰石及磷酸四钙，其中有些化合物只能通过高温技术制备，如磷酸四钙及α-磷酸三钙，有些只能用沉淀方法形成，如二水磷酸二钙及无水磷酸二钙(DCPA)。其它磷酸钙矿物如氢氧基磷灰石、磷灰石矿物及焦磷酸钙等通过高温烧结技术或沉淀方法皆可制备。为了医疗应用如作为骨替代物或骨填充物，大部分的磷酸钙陶瓷皆通过高温烧结技术制成颗粒状或块状。举例而言，市售的医疗用磷酸钙陶瓷为块状或颗粒状的氢氧基磷灰石、β-磷酸三钙或包含氢氧基磷灰石及β-磷酸三钙两者的双相磷酸钙。沉淀的磷酸钙化合物总是很细的粉末，故由于操作上的困难，沉淀的磷酸钙材料作为骨替代物或骨填充物的应用受到限制。纯二水磷酸二钙通常是通过沉淀方法制备，而无水磷酸二钙则可通过沉淀方法或将二水磷酸二钙于高温下脱水而取得。通过此方法制备的磷酸二钙也是很细的粉末，而在用于骨移植或骨填充物的领域中有困难。颗粒状的磷酸二钙可由造粒技术而制备，然而在制备的过程中总是含有黏合剂。此外，由造粒技术制得的颗粒并不强固。这些原因使得沉淀的磷酸二钙用于硬组织部位有困难。
此外，二水磷酸二钙可在pH值接近4或更低的磷酸钙饱和溶液中沉淀是众所周知的，然而当磷酸钙饱和溶液的pH为接近7或更高时，沉淀的磷酸钙为氢氧基磷灰石或磷灰石矿物。
因此，上述大部分的骨水泥或陶瓷都具有一定的缺点。本发明的目的在于制备纯磷酸二钙(不论二水或无水)及其与氢氧基磷灰石的复合混合物以供医疗应用，特别是在骨替代物或骨填充物的领域以克服上述的缺点。
发明内容
因此，本发明的目的在于提供一种制造磷酸二钙陶瓷及磷酸二钙与氢氧基磷灰石(HA)的双相陶瓷的方法，该些陶瓷具有优良的生物兼容性及可控制的生物再吸收速率，适用于整形外科、颌面外科手术和牙科的应用。
根据本发明的目的，提供一种制造二水磷酸二钙(DCPD)陶瓷、无水磷酸二钙(DCPA)陶瓷、二水磷酸二钙与氢氧基磷灰石(DCPD/HA)的双相陶瓷或无水磷酸二钙与氢氧基磷灰石(DCPA/HA)的双相陶瓷的方法，包含以下步骤：形成一混合物，该混合物含有一酸性磷酸盐化合物与一包括氢氧基磷灰石的碱性磷酸钙化合物；添加水至此混合物中以形成一糊状物；塑造此糊状物成为一所需形状，并硬化此糊状物以取得一固体材料；清洗及溶滤(leaching)固体材料直到此固体材料的表面pH达到4.5或更高；以及在室温或低于95℃下干燥此固体材料以取得二水磷酸二钙陶瓷或二水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷，或在100℃或更高的温度下干燥此固体材料以取得无水磷酸二钙陶瓷或无水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷。其中，当所提供的酸性磷酸盐化合物的化学计量等于或超过碱性磷酸钙化合物时，其反应产物为二水磷酸二钙陶瓷或无水磷酸二钙陶瓷；当所提供的酸性磷酸盐化合物的化学计量小于碱性磷酸钙化合物时，反应产物则为二水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷或无水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷。
较佳地，碱性磷酸钙化合物除了包含氢氧基磷灰石，还包含磷酸三钙、碳酸钙、氧化钙、氢氧化钙或其组合。
较佳地，酸性磷酸盐化合物包含一水磷酸一钙(monocalciumphosphatemonohydrate)、无水磷酸一钙、磷酸或其组合。
较佳地，二水磷酸二钙陶瓷、无水磷酸二钙陶瓷、二水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷或无水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷为颗粒状或块状。
较佳地，二水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷或无水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷包括约30％至约95％的重量百分比的磷酸二钙矿物及约5％至约70％的重量百分比的氢氧基磷灰石。
此外，本发明进一步提供一种用于硬组织部位的医疗应用的生物陶瓷，是选自于一由如上述方法所制造的二水磷酸二钙陶瓷、无水磷酸二钙陶瓷、二水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷及无水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷所组成的群组。
较佳地，二水磷酸二钙陶瓷、无水磷酸二钙陶瓷、二水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷或无水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷为具有一孔洞结构(porousstructure)的块状。
简而言之，根据本发明的磷酸二钙陶瓷、磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷及其制造方法可提供一个或多个下列的优点：
(1)该领域普通技术人员皆知晓可溶性越高，Ksp值就越高。在25℃下，无水磷酸二钙的Ksp值为1×10-6.90；二水磷酸二钙Ksp值为1×10-6.59；α-磷酸三钙(α-TCP)的Ksp值为1×10-25.5；β-磷酸三钙(β-TCP)的Ksp值为1×10-28.9；而氢氧基磷灰石的Ksp值为1×10-116.8(DentMaterJ2009；28(1)：1-10)。另外，在25℃下硫酸钙的Ksp值为9.1×10-6。因此，根据本发明的磷酸二钙陶瓷，也就是二水磷酸二钙(CaHPO4·2H2O)及无水磷酸二钙(CaHPO4)陶瓷两者，具有低于硫酸钙但高于磷酸三钙(TCPs)和氢氧基磷灰石的可溶性。换而言之，可以预期此些磷酸二钙陶瓷及其与氢氧基磷灰石的组合将提供极佳的生物兼容性，并具有慢于硫酸钙但快于氢氧基磷灰石及磷酸三钙的生物再吸收速率。
(2)本发明的该些磷酸二钙/氢氧基磷灰石双相陶瓷，也就是二水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷及无水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷两者，可根据所需的生物再吸收速率而含有不同比例的磷酸二钙矿物(即二水磷酸二钙和无水磷酸二钙)及氢氧基磷灰石。此外，此些磷酸二钙陶瓷及磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷可被制成颗粒状或块状，并通过使用不同的试剂而选择性的具有孔洞结构。因此，本发明提供一种生物可再吸收的新型磷酸钙陶瓷，可通过调整磷酸二钙矿物与氢氧基磷灰石的比例、试剂的种类、固体型态的类型或孔洞的数量和大小而具有可控制的生物再吸收速率。也就是说，本发明可依据需要修复的硬组织的部分和区域，控制此些磷酸二钙陶瓷及磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷的生物再吸收速率。
(3)根据本发明的此些磷酸二钙陶瓷及磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷具有接近中性的pH(约4.5或更高，较佳为5至6.5)，所以这些陶瓷在植入之后不会引起刺激或发炎反应等副作用。
本发明的其它方面将于随后详细描述中部分作说明、透过其教示作部分合宜地思考或通过本发明所公开的实施例来理解。本发明的各个层面能够透过详细指出在以下申请专利范围中的组成与组合而被理解和完成。需注意的是，本发明的上述总结及以下的详细描述为示范和说明的作用，而非用来限制本发明的范畴。
附图说明
图1为根据本发明的第一实施例的制造二水磷酸二钙陶瓷的方法的流程图。
图2为根据本发明的第二实施例的制造无水磷酸二钙陶瓷的方法的流程图。
图3为根据本发明的第三实施例的制造二水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷的方法的流程图。
图4为根据本发明的第四实施例的制造无水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷的方法的流程图。
图5为显示根据本发明的一实施例的二水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷的XRD图。
主要组件符号说明
S11～S15：步骤
S21～S25：步骤
S31～S35：步骤
S41～S45：步骤
具体实施方式
配合本发明各种实施例的附图及以下的详细说明，本发明的示范性实施例将更充分的被理解。
参照图1，其为根据本发明的第一实施例的制造二水磷酸二钙(CaHPO4·2H2O，DCPD)陶瓷的方法的流程图。此方法包含以下步骤：在步骤S11中，形成一混合物，该混合物含有一酸性磷酸盐化合物与一包括氢氧基磷灰石(HA)的碱性磷酸钙化合物，其中所提供的酸性磷酸盐化合物的化学计量等于或超过碱性磷酸钙化合物。在步骤S12中，在此混合物中加水以形成一糊状物。在步骤S13中，将此糊状物铸模或塑造成为一所需形状，并硬化以取得一固体材料。在步骤S14中，将此固体材料清洗及溶滤直到其表面pH达到约4.5或更高，较佳为5到6.5。在步骤S15中，将此固体材料置于室温或低于95℃下干燥以取得二水磷酸二钙陶瓷。
参照图2，其为根据本发明的第二实施例的制造无水磷酸二钙(CaHPO4，DCPA)陶瓷的方法的流程图。此方法包含以下步骤：在步骤S21中，取得一混合物，此混合物含有一酸性磷酸盐化合物与一包括氢氧基磷灰石的碱性磷酸钙化合物，其中所提供的酸性磷酸盐化合物的化学计量等于或超过碱性磷酸钙化合物。在步骤S22中，在此混合物中加水以形成一糊状物。在步骤S23中，将此糊状物铸模或塑造成为一所需形状，并硬化以取得一固体材料。在步骤S24中，将此固体材料清洗及溶滤直到其表面pH达到约4.5或更高，较佳为5到6.5。在步骤S25中，将此固体材料置于100℃或更高的温度下干燥以取得无水磷酸二钙陶瓷。
参照图3，其为根据本发明的第三实施例的制造二水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷的方法的流程图。此方法包含以下步骤：在步骤S31中，形成一混合物，此混合物含有一酸性磷酸盐化合物与一包括氢氧基磷灰石的碱性磷酸钙化合物，其中所提供的酸性磷酸盐化合物的化学计量小于碱性磷酸钙化合物。在步骤S32中，在此混合物中加水以形成一糊状物。在步骤S33中，将此糊状物铸模或塑造成为一所需形状，并硬化以取得一固体材料。在步骤S34中，将此固体材料清洗及溶滤直到其表面pH达到约4.5或更高，较佳为5到6.5。在步骤S35中，将此固体材料置于室温或低于95℃下干燥以取得二水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷。
参照图4，其为根据本发明的第四实施例的制造无水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷的方法的流程图。此方法包含以下步骤：在步骤S41中，取得一混合物，此混合物含有一酸性磷酸盐化合物与一包括氢氧基磷灰石的碱性磷酸钙化合物，其中所提供的酸性磷酸盐化合物的化学计量小于碱性磷酸钙化合物。在步骤S42中，在此混合物中加水以形成一糊状物。在步骤S43中，将此糊状物铸模或塑造成为一所需形状，并硬化以取得一固体材料。在步骤S44中，将此固体材料清洗及溶滤直到其表面pH达到约4.5或更高，较佳为5到6.5。在步骤S45中，将该固体材料置于100℃或更高的温度下干燥以取得无水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷。
根据上述实施例的描述，在步骤S13、S23、S33或S43之后，该固体材料可在室温至约90℃下干燥。碱性磷酸钙化合物可具有大于1的钙/磷摩尔比，而酸性磷酸盐化合物可具有小于1的钙/磷摩尔比。或者，碱性磷酸钙化合物除了包含氢氧基磷灰石，更可包含磷酸三钙(TCP)、碳酸钙、氧化钙、氢氧化钙或其组合。酸性磷酸盐化合物可包含一水磷酸一钙(Ca(H2PO4)2·H2O，MCPM)、无水磷酸一钙(Ca(H2PO4)2，MCPA)、磷酸或其组合。
另外，所提供的酸性磷酸盐化合物的化学计量可过量约0.1％至约20％的重量百分比，用以取得二水磷酸二钙陶瓷或无水磷酸二钙陶瓷。二水磷酸二钙陶瓷或无水磷酸二钙陶瓷的纯度至少可为97％。所使用的氢氧基磷灰石可为烧结的氢氧基磷灰石(sinteredHA)或沉淀的氢氧基磷灰石(precipitatedHA)。所使用的氢氧基磷灰石的粒径可依不同需求而设计，例如可为粒径范围在约0.1毫米至约2毫米的粉末或颗粒状。此外，二水磷酸二钙陶瓷、无水磷酸二钙陶瓷、二水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷或无水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷可为颗粒状且其较佳的粒径范围在约0.1毫米至约5毫米，或为块状且较佳为具有孔洞结构。二水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷或无水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷可包括约30％至约95％的重量百分比的磷酸二钙矿物及约5％至约70％的重量百分比的氢氧基磷灰石。
在另一实施例中，所形成的混合物更包含致孔剂(porogen)，如氯化钠、氯化钾、麦芽糖、蔗糖或其组合。
在其它实施例中，二水磷酸二钙陶瓷、无水磷酸二钙陶瓷、二水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷或无水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷是根据上述方法及内容所提供。
本发明提供呈颗粒状或块状的低温磷酸钙陶瓷，其含有几乎纯的磷酸二钙或磷酸二钙与氢氧基磷灰石的组合。此些陶瓷适用作为骨移植或骨填充物的材料。该磷酸二钙可为二水磷酸二钙或无水磷酸二钙其中之一。颗粒状的陶瓷可具有大小为约0.1毫米至约5毫米的不规则形状。块状的陶瓷可为球状或其它形状，也可制备为具有孔洞结构。本发明的陶瓷是一适用的骨填充物或骨替换材料，其具有慢于熟石膏(PlasterofParis)但快于氢氧基磷灰石或磷酸三钙的生物再吸收速率。
本发明可使用氢氧基磷灰石及磷酸一钙或磷酸作为制备磷酸二钙陶瓷或磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷的反应成分。为取得纯的磷酸二钙陶瓷，起始材料的钙/磷摩尔比为小于1或接近1。至于磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷，其钙/磷摩尔比则大于1。然而，其中不包含任何固化调节剂。在目前的制备过程中，固化时间并不是主要的考虑因素。固化之后，将块状或球状材料浸入纯水中数次，直到最终浸泡的水呈现接近5或接近中性的pH值。如需具备孔洞结构，则固化粉末可包含可用水溶滤的有机固体或无机固体，例如糖、氯化钠或麦芽糖。固化之后，再将此可溶材料溶滤出来以造成孔洞结构。在生产颗粒状材料时，将固化的固体材料捣碎及过筛以取得所需粒径大小的颗粒。与生产块状材料相似，将该些颗粒浸入纯水中数次，直到最终浸泡的水呈现接近6或接近中性的pH值。接着将上述的陶瓷风干或以低于100℃的温度加热干燥，以取得二水磷酸二钙陶瓷或二水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷。至于无水磷酸二钙陶瓷，则是将上述陶瓷以接近100℃或更高的温度下进行足够时间的脱水，以确保将二水磷酸二钙转变为无水磷酸二钙。这些陶瓷可提供医疗用时控制生物再吸收速率的灵活度，并提供合理的机械强度。
在纯二水磷酸二钙的制备中，所使用的碱性磷酸钙化合物可以是磷酸三钙或氢氧基磷灰石其中之一。然而，因为固化时间慢且较容易控制的特性，使氢氧基磷灰石成为更合适的选择。至于酸性磷酸盐化合物，可使用磷酸一钙(无水或一水(monohydrate)皆可)或磷酸。不像传统磷酸钙骨水泥的制备，酸性磷酸盐化合物会维持在至少与碱性磷酸钙化合物等量的摩尔比，较佳为过量的酸性磷酸盐化合物。在这种情况下，将会有足够或更多的酸性磷酸盐化合物以致碱性磷酸钙化合物完全反应。在混合酸性磷酸盐化合物与碱性磷酸钙化合物之后，加入足量的水继续混合直到形成一可用的糊状物。为了取得强固的固化固体材料，水的使用应维持在最佳的情况，如果用水过多，则固化固体材料会相对较脆弱。接着将糊状物塑造成所需的形状或铸模成所需的形式。由于固化时间在纯磷酸二钙的制备过程中并非关键要素，使用者可以等到产物完全固化变硬。在材料固化前不久时，可使用一针状工具在此固化固体材料中造成孔洞结构。
举例而言，如下方反应式所示，如果在二水磷酸二钙陶瓷的制备中使用氢氧基磷灰石及磷酸一钙，则可使用过量几个％至过量约20％的重量百分比的磷酸一钙。为了进行更佳的混合，先将起始反应物磨碎或使用细粉末。接着将混合好的粉末加足量的水混合形成一可用的糊状物，再将此糊状物铸造或铸模成所需的形状。在糊状物变硬之后，先将此固化固体材料风干或在低于90℃的温度下干燥，然后将干燥的固体材料用纯水溶滤。或者，溶滤过程也可以在不进行干燥过程的状态下直接进行。此固化固体材料会因过量的酸性成分而具强酸性，但由于酸性成分可溶性强，固化后被包埋的酸性成分可通过将固化固体材料浸入纯水中而轻易地溶滤出来。在溶滤过程中，建议偶尔更换溶滤用水。当最终溶滤液的pH值接近5，较佳在5与6.5之间时，溶滤过程即已完成。接着将此固体形状的二水磷酸二钙风干以取得最终产物。另外，所使用的氢氧基磷灰石可为沉淀的氢氧基磷灰石或烧结的氢氧基磷灰石两者，然而，若需要较强的磷酸二钙，则烧结的氢氧基磷灰石会是较佳的选择，因为在制成糊状物时所需的水较少。最后制成的固化固体二水磷酸二钙可为任意形式，例如块状、圆柱状或任何不规则的形状。
Ca5(PO4)3OH+2Ca(H2PO4)2+13H2O→7CaHPO4·2H2O
HAMCPADCPD
在制备粒径介于约0.1毫米至约5毫米的颗粒状纯二水磷酸二钙的过程中，可将上述干燥的固体产物更进一步捣碎过筛以取得所需大小的颗粒材料。另一取得颗粒状二水磷酸二钙陶瓷的替代方法为在进行清洗和干燥之前先将固化固体材料捣碎，在捣碎过筛之后，依照制备块状的过程将所选择的颗粒进行清洗及溶滤。若需要纯无水磷酸二钙，则将干燥的块状或颗粒二水磷酸二钙在100℃或略高的温度下脱水直到脱水完成。制成的该些块状或颗粒状的纯二水磷酸二钙或无水磷酸二钙应具有极佳的生物兼容性及相当好的机械强度以满足医疗的应用。
在二水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷的制备中，除了使用过量的碱性磷酸钙化合物氢氧基磷灰石之外，皆依照相似的步骤进行。在此制程中使用的氢氧基磷灰石可为细粉末、颗粒状或其混合。在这种情况下，起始的固化成分仍是酸性。接着将此固化成分用持续更换的水进行溶滤，直到溶滤液的pH值接近5，较佳为5到6.5，其余步骤皆与制备纯二水磷酸二钙陶瓷相似。最后制成的二水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷可含有约5％到约70％的重量百分比的氢氧基磷灰石及约95％到约30％的重量百分比的二水磷酸二钙。在制备二水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷的过程中，从二水到无水的脱水过程将按照与制备纯无水磷酸二钙陶瓷相同的步骤。
在某些情况下，部分所使用的碱性磷酸钙化合物可用碳酸钙、氢氧化钙或氧化钙来取代。具有孔洞结构的产物可通过以碳酸钙取代部分的氢氧基磷灰石产生，也可通过在制备过程中纳入可溶的有机或无机化合物来产生。可溶的无机化合物如氯化钾和氯化钠，以及可溶的有机物如糖和麦芽糖都是适用于此制备过程的材料的例子。具有孔洞结构的块状复合材料(即双相陶瓷)也可通过使用针状工具的机械操作来产生具有孔径约0.3毫米到约1.5毫米的孔洞结构。
实施例
实施例1
将6克烧结的氢氧基磷灰石(粒径小于105微米)与8克一水磷酸一钙(Ca(H2PO4)2·H2O，MCPM)混合，再将此混合物加入足够的水以形成糊状物。将此糊状物塑造成块状后固化约30分钟以取得一固体材料。将此固体材料每次以50毫升进行溶滤，并反复进行溶滤步骤直到固体材料的表面pH约为5.5。将此固体材料风干以取得一块状产物。X射线研究指出此产物显示为纯二水磷酸二钙(DCPD)陶瓷。其表面pH接近中性。更进一步，将此块状产物的一部分捣碎并通过一筛网以收集大小在5到35网目(mesh)的颗粒。
将呈颗粒状或块状的纯二水磷酸二钙陶瓷置入温度为100℃或略高的炉中，放置隔夜以取得无水磷酸二钙(DCPA)陶瓷。
实施例2
将4克烧结的氢氧基磷灰石(粒径小于150微米)与4.5克无水磷酸一钙(Ca(H2PO4)2，MCPA)及3克的蔗糖混合，再将此混合物加入足够的水以形成糊状物。将此糊状物置于室温直到其成为一变硬的固体材料。将此固体材料每次以约50毫升纯水反复进行溶滤，直到此固体材料的表面pH接近5.5。将最终溶滤后的固体材料风干以取得一具有良好孔洞结构的产物。X射线显示该产物为纯二水磷酸二钙陶瓷。将此纯二水磷酸二钙陶瓷的一部分捣碎过筛以收集大小在0.5毫米到约3毫米的二水磷酸二钙陶瓷颗粒。
实施例3
将2克烧结的氢氧基磷灰石(通过150网目的粒径大小)与0.6克一水磷酸一钙(Ca(H2PO4)2·H2O，MCPM)混合并加入0.7克纯水以形成糊状物。将此糊状物塑造成一矩形后固化约25分钟以硬化此糊状物取得一固体材料。固化之后，将此硬化固体材料置于空气中数小时。之后将此固体材料以纯水溶滤并清洗数次，并反复进行该溶滤与清洗步骤直到固体材料的表面pH接近6或略低。将此最终溶滤后的固体材料风干以取得重量2.8克且密度2.52克/毫升的二水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷。
将二水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷置入温度为100℃或略高的炉中，放置隔夜以取得无水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷。
实施例4
将2克烧结的氢氧基磷灰石(通过150目数的粒径大小)与0.4克一水磷酸一钙(Ca(H2PO4)2·H2O，MCPM)混合并加入0.6克纯水以形成糊状物。将此糊状物塑造成一矩形后固化约10分钟以取得一固体材料。固化之后，将此硬化固体材料置于空气中数小时。之后将固体材料以纯水溶滤并清洗数次，并反复进行此溶滤与清洗步骤直到固体材料的表面pH接近6或略低。将此最终溶滤后的固体材料风干以取得重量2.3克且密度2.54克/毫升的二水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷。
实施例5
将4.2克烧结的氢氧基磷灰石(通过150目数的粒径大小)与2.1克一水磷酸一钙(Ca(H2PO4)2·H2O，MCPM)混合并加入1.65克纯水以形成糊状物。将此糊状物塑造成一矩形后固化约4分钟以取得一固体材料。固化之后，将此硬化固体材料置于空气中48小时。之后将固体材料以纯水溶滤并清洗数次，并反复进行此溶滤与清洗步骤直到固体材料的表面pH接近6或略低。参照图5，XRD图谱显示该产物为二水磷酸二钙陶瓷与氢氧基磷灰石的双相陶瓷。
虽然已展示且说明本发明的特定实施例，但依据本发明所教示的方法，对于本领域的普通技术人员将明显得知可在不偏离本发明及其较大观点做修改或变更。因此，任何未脱离本发明的精神与范畴，而对其进行的等效修改或变更，均应包含于后附的申请专利范围中。

Claims (11)

1.一种制造二水磷酸二钙陶瓷、无水磷酸二钙陶瓷、二水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷、或无水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷的方法，其特征在于，其步骤包括：
形成一混合物，该混合物含有一磷酸或一酸性磷酸盐化合物、与一碱性磷酸钙化合物，其中，该碱性磷酸钙化合物是烧结的氢氧基磷灰石，且该酸性磷酸盐化合物选自由一水磷酸一钙、无水磷酸一钙或其组合所组成的群组；
添加水至该混合物中以形成一糊状物；
塑造该糊状物成为一所需形状，并硬化该糊状物以取得一固体材料；
清洗及溶滤该固体材料，直到该固体材料的一表面pH达到4.5或更高；以及
在低于95℃下干燥该固体材料以取得二水磷酸二钙陶瓷或二水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷，或在100℃或更高下干燥该固体材料以取得无水磷酸二钙陶瓷或无水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷；
其中，当所提供的该磷酸或该酸性磷酸盐化合物的化学计量等于或超过该碱性磷酸钙化合物0.1%至20%的重量百分比时，则一反应产物为该二水磷酸二钙陶瓷或该无水磷酸二钙陶瓷；当所提供的该磷酸或该酸性磷酸盐化合物的化学计量小于该碱性磷酸钙化合物时，该反应产物为该二水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷或该无水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在该塑造及硬化步骤之后，还包括一在室温至90℃下干燥该固体材料的步骤。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该碱性磷酸钙化合物具有一大于1的钙/磷摩尔比，而该酸性磷酸盐化合物则具有一小于1的钙/磷摩尔比。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该二水磷酸二钙陶瓷或该无水磷酸二钙陶瓷的纯度至少为97%。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该二水磷酸二钙陶瓷、无水磷酸二钙陶瓷、二水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷或无水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷为颗粒状或块状。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，该二水磷酸二钙陶瓷、无水磷酸二钙陶瓷、二水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷或无水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷为粒径范围在0.1毫米至5毫米的颗粒状。
7.如权利要求5所述的方法，其特征在于，该二水磷酸二钙陶瓷、无水磷酸二钙陶瓷、二水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷或无水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷为具有孔洞结构的块状。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该二水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷或无水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷包括30%至95%的重量百分比的磷酸二钙矿物及5%至70%的重量百分比的氢氧基磷灰石。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该混合物还包括一致孔剂。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，该致孔剂包括氯化钠、氯化钾、麦芽糖、蔗糖或其组合。
11.一种用于硬组织部位的医疗应用的生物陶瓷，其选自于一由权利要求1所述的方法所制造的二水磷酸二钙陶瓷、无水磷酸二钙陶瓷、二水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷及无水磷酸二钙与氢氧基磷灰石的双相陶瓷所组成的群组。
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