CN102631685A - 共沉淀法制备甲氨蝶呤/类水滑石纳米复合材料 - Google Patents

Abstract

本发明公开了共沉淀法制备甲氨蝶呤/类水滑石（MTX/LDHs）纳米复合材料，属于材料和医药制剂技术领域。该制备方法采用聚乙二醇(PEG)/水作为溶剂，在5～20wt%的碱溶液环境下反应，离心分离后再离心洗涤，最后，经过胶溶、干燥后制得。本发明的优点在于，仅加入一种溶剂即可合成出单分散性良好的MTX/LDHs纳米复合材料，其操作简单，合成效果好，并对合成产物无污染。

Description

共沉淀法制备甲氨蝶呤/类水滑石纳米复合材料

技术领域

本发明属于材料和医药制剂技术领域，具体涉及一种共沉淀法制备甲氨蝶呤/类水滑石纳米复合材料。

背景技术

类水滑石是由两种或两种以上金属元素组成的具有水滑石层状结构的氢氧化物，层片带结构正电荷，层间存在可交换的阴离子，是一种多功能无机非金属材料，在催化、吸附、医药等方面有着广泛的应用。其化学通式可表示为：[M²⁺ _1-xM³⁺ _x(OH)₂][A^n-]_x/n·mH₂O，其中M²⁺表示+2价金属离子，如Mg²⁺，Zn²⁺，Mn²⁺，Co²⁺，Ca²⁺等；M³⁺表示+3价金属离子，如Cr³⁺，A1³⁺，Mn³⁺，Co³⁺，Fe³⁺等；A表示层间阴离子，二价和三价金属离子的不同配对组成了种类繁多的类水滑石类物质。药物可通过与层板间存在的静电作用、氢键作用以及空间位阻效应等作用插入到类水滑石层间而形成药物/类水滑石纳米杂化物，从而实现对药物的有效控释。

甲氨蝶呤(MTX)是一种抗代谢性抗肿瘤药，能选择性抑制增殖中的细胞，阻止免疫母细胞的分裂增殖，对细胞免疫及体液免疫均有抑制作用。MTX还有很强的抗炎作用，大剂量MTX具有抗肿瘤作用。然而，在使用过程中，由于释放速度较快等因素易对患者造成非常大的副作用。因此，减少其毒性作用，提高疗效一直是医学界研究是一个重要方面。Choy等采用共沉淀法成功制备了甲氨蝶呤/类水滑石纳米复合材料，研究结果表明甲氨蝶呤/类水滑石纳米复合材料的治疗效果远胜于纯MTX的，复合材料不仅释放半衰期长、缓释效果明显，还明显提高了其靶向性。

类水滑石的载药效率与载体组成、药物/类水滑石的合成方法、药物/类水滑石的控释性能以及复合物的晶体结构有着内在的联系。探讨这些基本问题可为类水滑石型缓释控释体系的研发提供必要的化学基础，研究药物对LDHs的插层组装及释放行为，对开发更有用的新药剂型有一定的理论指导意义。共沉淀法是制备药物/LDHs纳米复合材料的传统方法，此法突出的优点是，可一步插层组装得到MTX/LDHs纳米复合材料。但是传统的共沉淀法制备的MTX/LDHs纳米复合材料存在粒径分布难以控制，易团聚等缺点，对其实际应用造成了一定的影响。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：克服现有技术的不足，提供一种制备单分散性良好、粒径均一的MTX/LDHs纳米复合材料的方法。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：共沉淀法制备甲氨蝶呤/类水滑石纳米复合材料，所述的类水滑石含有二价金属离子（M²⁺）和三价金属离子（M³⁺），层间含有阴离子，其中M²⁺为Mg²⁺、Mn²⁺、Fe²⁺、Co²⁺、Ni²⁺、Cu²⁺、Zn²⁺中的一种；M³⁺为Al³⁺、Cr³⁺、Mn³⁺、Fe³⁺、Co³⁺、Ni³⁺中的一种；层间阴离子为OH^-、CO₃ ^2-、SO₄ ^2-、Cl^-、NO₃ ^-中的一种或两种，其特征在于，该制备方法采用聚乙二醇(PEG)/水作为溶剂，在碱性环境下合成，包括以下步骤：

1) 分别称取一定量的二价金属盐和三价金属盐，溶于聚乙二醇（PEG）/水的溶剂中，制得三价金属盐浓度为0.02～0.10mol/L的金属盐混合溶液，其中，二价金属盐和三价金属盐的摩尔比为：M²⁺ /M³⁺ =2～4，PEG和水的体积比为：V _PEG /V_水=1:2～1:4；

2) 称取甲氨蝶呤（MTX），溶于5～20wt%的碱溶液中，得到MTX混合溶液，其中，步骤1）中所述的三价金属盐和MTX的摩尔比为:M³⁺/MTX =1～4；

3) 将步骤2）中得到的MTX混合溶液加入到40～80℃的恒温密闭容器中，通氮气并匀速搅拌；

4) 滴加步骤1）得到的金属盐混合溶液到步骤3）处理后的MTX混合溶液中；

5) 滴加5～20 wt%的碱溶液调节步骤4）得到的混合溶液的pH=8～11；

6) 待步骤5）中的混合溶液的pH值恒定后，开始计时，0.5～5小时后将得到的溶液冷却至室温后离心分离并离心洗涤，得到初步合成产物；

7) 将步骤6）中得到的初步合成产物放到反应釜中胶溶，胶溶后将所得产物进行干燥，得到甲氨蝶呤/类水滑石纳米复合材料。

优选的，所述的碱溶液为氨水、NaOH或甲胺中的一种或多种。

优选的，所述的碱溶液浓度为10wt%。

优选的，所述的二价金属盐和三价金属盐的摩尔比M²⁺/M³⁺=2:1。

优选的，步骤1）中的三价金属盐和MTX的摩尔比为M³⁺/MTX =2:1。

优选的，所述的二价金属盐为Mg(NO₃)₂·6H₂O，所述的三价金属盐为Al(NO₃)₃·9H₂O。

优选的，所述的PEG可以选择PEG-200、PEG-300、PEG-400、PEG-600或者PEG-800中的一种或两种。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：仅加入一种溶剂即可合成出单分散性良好的MTX/LDHs纳米复合材料，操作简单，并对合成产物无污染，能够为合成其他各种分散性良好的类水滑石纳米复合材料提供参考。具体来说，本发明方法具有以下优点：

1、以PEG/水为溶剂，调控pH值控制形貌，操作工艺简单，不需其他设备，操作费用低，污染少，节省能源。

2、不改变原有合成过程，仅加入一种溶剂就可以实现合成工艺的改变，溶剂的加入能有效的控制团聚现象，是合成分散性好的MTX/LDHs纳米复合材料的一种简单可行的方法；

3、PEG具有非常好的生物相容性，不会对人体造成伤害；

4、制备方法可靠，重复性好；

5、合成粒子通过乙醇/水清洗，表面清洁。

所得到的MTX/LDHs纳米复合材料经X射线衍射分析(XRD)图谱表明LDH纳米粒子结晶度高，晶型饱满，红外(FT-IR)图看出产物中并无其他杂质峰的出现。透射电镜(TEM)图表明制得的MTX/LDHs纳米复合材料呈类球形，形状规则，单分散性大大改善。粒度分布图表明，粒度分布范围较窄，且符合正态分布趋势。晶体结构数据的关系说明，PEG加入后产物具有较高的载药量。

附图说明

图1为不同溶剂中制备的MTX/LDHs纳米复合材料的XRD图；

图2为不同溶剂中制备的MTX/LDHs纳米复合材料的FT-IR图；

图3为不同溶剂中制备的MTX/LDHs纳米复合材料的TEM图；

图4为不同溶剂中制备的MTX/LDHs纳米复合材料的粒度分布图。

图中，a-水做溶剂条件下的合成产物；b- PEG/水做溶剂条件下的合成产物。

具体实施方式

本发明提供了一种改进的共沉淀法制备MTX/LDHs纳米复合材料的方法，本发明采用PEG/水作为溶剂，通过调控合成过程中的pH值，合成出单分散性好，形貌均匀的MTX/LDHs纳米复合材料。下面结合实施例，对本发明做进一步描述：

实施例 1

1) 分别称取0.7692 g Mg(NO₃)₂·6H₂O和0.5627 g Al(NO₃)₃·9H₂O，溶于20 mL PEG-400/水的溶剂中，其中，M²⁺ /M³⁺ =2:1，PEG-400和水的体积比为：V_PEG-400/V_水=1:3，制得金属盐混合溶液；

2) 称取0.3408g MTX，溶于15 mL质量百分比为10%的NH₃·H₂O溶液中；

3) 将步骤2）中得到的MTX混合溶液加入到恒温60℃的密闭容器中，通氮气4 min，同时进行匀速搅拌，搅拌速率为800r/min；

4) 以0.05 ml/s的滴速滴加步骤1）得到的金属盐混合液到步骤3）处理后的MTX混合溶液中；

5) 滴加10wt%的氨水溶液调节步骤4）得到的混合溶液的pH=9.5；

6) 待步骤5）中的混合溶液的pH值恒定后，开始计时，0.5小时后将混合溶液冷却至室温后倒入离心管离心分离，并用去离子水和醇水交替离心洗涤三次，每次离心洗涤的速度10000 r/min, 时间1 min；

7) 将步骤6）中得到的合成产物放到内衬为聚四氟乙烯的反应釜中胶溶，其中，胶溶温度为100℃，胶溶时间为48 h，胶溶后将所得产物进行干燥，得到MTX/LDHs纳米复合材料。

所得到的MTX/LDHs纳米复合材料的XRD图谱如图1所示，图1表明：用PEG/水做溶剂合成出的产物(003)，(006)峰型较为尖锐，d₀₀₃峰强度为10240cps，说明得到的MTX/LDHs纳米复合材料具有较高的结晶度，晶型发育良好。

图2为所得到的MTX/LDHs纳米复合材料的FT-IR图，结合XRD图表明制备出的MTX皆成功插层，产物中并无其他杂质峰的出现。

图3为所得到的MTX/LDHs纳米复合材料的TEM图，从图中可以看出，用PEG水溶液做溶剂合成出的产物呈类球形，形状规则，单分散性大大改善。

图4为所得到的MTX/LDHs纳米复合材料的粒度分布图，从图中可以看出，用PEG/水做溶剂合成出的产物粒度分布范围较窄，且符合正态分布趋势。其晶体结构数据表明，PEG加入后载药量较高，可达52%以上。

实施例 2

1) 分别称取1.3387 g Zn(NO₃)₂·6H₂O和0.5627 g Al(NO₃)₃·9H₂O，溶于25 mL PEG-300/水的溶剂中，其中，M²⁺ /M³⁺ =3，PEG-300和水的体积比为：V_PEG-300/V_水=1:2，制得金属盐混合溶液；

2) 称取0.5453 g MTX，溶于10 mL质量百分比为5%的NaOH溶液中；

3) 将步骤2）中得到的MTX混合溶液加入到恒温70℃密闭容器中，通氮气2 min，同时进行匀速搅拌，搅拌速率为600r/min；

4) 以4 ml/s的滴速滴加步骤1）得到的金属盐混合液到步骤3）处理后的MTX混合溶液中；

5) 滴加5%的NaOH溶液调节步骤4）得到的混合溶液的pH=8；

6) 待步骤5）中的混合溶液的pH值恒定后，开始计时，3小时后将混合溶液冷却至室温后倒入离心管离心分离，并用去离子水和醇水交替离心洗涤三次，每次离心洗涤的速度9000 r/min, 时间2min；

7) 将步骤6）中得到的合成产物放到内衬为聚四氟乙烯的反应釜中胶溶，其中，胶溶温度为80℃，胶溶时间为24 h，胶溶后将所得产物进行干燥，得到MTX/LDHs纳米复合材料。

所得到的XRD图谱表明：复合材料的d₀₀₃特征衍射峰向低角度方向偏移，表明MTX成功插层到LDHs层间，特征衍射峰d₀₀₃的峰强度为7200 cps，说明复合物具有较好的结晶度；FT-IR图表明制备出的MTX皆成功插层，产物中并无其他杂质峰的出现；TEM图表明制得的MTX/LDHs平均粒径为85.6nm，呈椭球形；载药量数据表明，最终载药量可达到45.8%。

实施例 3

1) 分别称取1.538g Mg(NO₃)₂·6H₂O和0.6060 g Fe(NO₃)₃·9H₂O，溶于15 mL PEG-600/水的溶剂中，其中，M²⁺ /M³⁺ =4，PEG-600和水的体积比为：V_PEG-600/V_水=1:4，制得金属盐混合溶液；

2) 称取0.2045 g MTX，溶于25 mL质量百分比为20%的甲胺溶液中；

3) 将步骤2）中得到的MTX混合溶液加入到恒温50℃密闭容器中，通氮气7 min，同时进行匀速搅拌，搅拌速率为1000r/min；

4) 以2 ml/s的滴速滴加步骤1）得到的金属盐混合液到步骤3）处理后的MTX混合溶液中；

5) 滴加20%的甲胺溶液调节步骤4）得到的混合溶液的pH=11；

6) 待步骤5）中的混合溶液的pH值恒定后，开始计时，5小时后将混合溶液冷却至室温后倒入离心管离心分离，并用去离子水和醇水交替离心洗涤三次，每次离心洗涤的速度7000 r/min, 时间3 min；

7) 将步骤6）中得到的合成产物放到内衬为聚四氟乙烯的反应釜中胶溶，其中，胶溶温度为120℃，胶溶时间为12 h，胶溶后将所得产物进行干燥，得到MTX/LDHs纳米复合材料。

所得到的XRD图谱表明：复合材料的d₀₀₃特征衍射峰向低角度方向偏移，表明MTX成功插层到LDHs层间，特征衍射峰d₀₀₃的峰强度为9300cps，说明复合物具有较好的结晶度；FT-IR图表明制备出的MTX的皆成功插层，产物中并无其他杂质峰的出现；TEM图表明制得的MTX/LDHs平均粒径为102.6nm，呈椭球形；载药量数据表明，最终载药量可达到41.5%。

综上，对于本领域普通技术人员来说，按照权利要求书的记载即可轻松实现本发明，对于本领域以外的技术人员，只要注意一下以下5个问题，也是能够实现本发明的。

1) 在权利要求1所述的步骤3）中，通氮气1～10 min，同时进行匀速搅拌，搅拌速率为200～1500r/min；

2) 在权利要求1所述的步骤4）中，匀速滴加金属盐混合溶液，滴加速率为0.01ml/s～5ml/s；

3) 在权利要求1所述的步骤6）中，离心洗涤的速度5000～20000 r/min, 时间1～20 min；

4) 在权利要求1所述的步骤7）中，胶溶温度为80～120℃，胶溶时间为12～48 h；

5) 在权利要求1所述的步骤2）中，碱溶液的用量以将金属盐完全溶解为准，最好是刚刚溶解。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明的保护范围。

Claims (7)

1.共沉淀法制备甲氨蝶呤/类水滑石(MTX/LDHs)纳米复合材料，所述的类水滑石含有二价金属离子（M²⁺）和三价金属离子（M³⁺），层间含有阴离子，其中M²⁺为Mg²⁺、Mn²⁺、Fe²⁺、Co²⁺、Ni²⁺、Cu²⁺、Zn²⁺中的一种；M³⁺为Al³⁺、Cr³⁺、Mn³⁺、Fe³⁺、Co³⁺、Ni³⁺中的一种；层间阴离子为OH^-、CO₃ ^2-、SO₄ ^2-、Cl^-、NO₃ ^-中的一种或两种，其特征在于，该制备方法采用聚乙二醇(PEG)/水作为溶剂，在碱性环境下合成，包括以下步骤：

1）分别称取一定量的二价金属盐和三价金属盐，溶于聚乙二醇（PEG）/水的溶剂中，制得三价金属盐浓度为0.02～0.10mol/L的金属盐混合溶液，其中，二价金属盐和三价金属盐的摩尔比为：M²⁺ /M³⁺ =2～4，PEG和水的体积比为：V _PEG /V_水=1:2～1:4；

2）称取甲氨蝶呤（MTX），溶于质量百分比为5～20wt%的碱溶液中，得到MTX混合溶液，其中，步骤1）中所述的三价金属盐和MTX的摩尔比为:M³⁺/MTX =1～4；

3）将步骤2）中得到的MTX混合溶液加入到40～80℃的恒温密闭容器中，通氮气并匀速搅拌；

4）滴加步骤1）得到的金属盐混合溶液到步骤3）处理后的MTX混合溶液中；

5）滴加5～20 wt%的碱溶液调节步骤4）得到的混合溶液的pH=8～11；

6）待步骤5）中的混合溶液的pH值恒定后，开始计时，0.5～5小时后将得到的溶液冷却至室温后离心分离，并离心洗涤，得到初步合成产物；

7）将步骤6）中得到的初步合成产物放到反应釜中胶溶，胶溶后将所得产物进行干燥，得到甲氨蝶呤/类水滑石纳米复合材料。

2.根据权利要求1所述的共沉淀法制备甲氨蝶呤/类水滑石纳米复合材料，其特征在于：所述的碱溶液为氨水、NaOH或甲胺中的一种或多种。

3.根据权利要求2所述的共沉淀法制备甲氨蝶呤/类水滑石纳米复合材料，其特征在于：所述的碱溶液浓度为10wt%。

4.根据权利要求１至3任一所述的共沉淀法制备甲氨蝶呤/类水滑石纳米复合材料，其特征在于：所述的二价金属盐和三价金属盐的摩尔比M²⁺/M³⁺=2:1。

5.根据权利要求4所述的共沉淀法制备甲氨蝶呤/类水滑石纳米复合材料，其特征在于：步骤1）中的三价金属盐和MTX的摩尔比为M³⁺/MTX =2:1。

6.根据权利要求5所述的共沉淀法制备甲氨蝶呤/类水滑石纳米复合材料，其特征在于：所述的二价金属盐为Mg(NO₃)₂·6H₂O，所述的三价金属盐为Al(NO₃)₃·9H₂O。

7.根据权利要求6所述的共沉淀法制备甲氨蝶呤/类水滑石纳米复合材料，其特征在于：所述的PEG可以选择PEG-200、PEG-300、PEG-400、PEG-600或者PEG-800中的一种或两种。

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