CN102631502A - 一种防治动脉粥样硬化的药物和颗粒制剂制备方法 - Google Patents

Abstract

一种应用于医药技术领域中的防治动脉粥样硬化的药物和颗粒制剂制备方法，它的产品配方有，黄芪、山楂、何首乌、草决明、泽泻、海藻、川芎、当归；其颗粒制剂的制备方法是，将黄芪、山楂、何首乌、草决明、泽泻、海藻、川芎、当归八味药材中的川芎、当归加水量蒸馏，留取其蒸馏液和药物煎液；黄芪、何首乌、草决明用乙醇，加热回流二次，滤过，滤液减压回收乙醇，得到药物的醇提液，将山楂、泽泻、海藻用水与黄芪、何首乌、草决明共煎，精滤用三效节能浓缩器浓缩至相对密度；浓缩液用喷雾干燥法制备浸膏粉整粒，检验，分装于铝塑薄膜袋中，既得成品。该发明药物组成简单，配伍关系明确,药味少，价格低廉，疗效确切显著,通过动物实验证明具有调节血脂，保护血管内皮细胞，抑制炎症因子的表达的作用，有显著的防治动脉硬化的作用。

Description

一种防治动脉粥样硬化的药物和颗粒制剂制备方法

技术领域

 本发明涉及医药技术领域中的一种中草药，尤其是涉及一种防治动脉粥样硬化的药物和颗粒制剂制备方法。

背景技术

动脉粥样硬化(atherosderosis，AS)是一种复杂的多因素疾病，内皮细胞损伤、炎症机制在动脉粥样硬化的发生和发展中起着极为重要作用。目前认为，AS包括多个病理过程，是由血管壁的损伤、内皮细胞功能受损，局部功能障碍，内皮下基质与胶原暴露，血小板粘附聚集，产生单核细胞趋化因子和黏附分子，凝血和抗凝血系统失衡，血栓形成及炎症反应、血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）活化，迁移，增殖及细胞外基质（extracellular matrix，ECM）生成等共同所致。是临床常见病，多发病，是心脑血管病的重要病理基础。本病主要累及大型及中型的肌弹力型动脉，以主动脉、冠状动脉及脑动脉，导致管腔狭窄、变脆，稳定性下降，引起相应脏器缺血，梗死等严重后果。随着中国人民生活水平提高和饮食习惯改变，该病已向年轻化发展，严重影响人民的生活质量，危害人类健康和生命，已成为中国老年疾病中主要死亡原因。临床中如何选择疗效好、毒副反应小、改善症状明显、有靶器官保护作用、价格合理的治疗措施,是临床医生及患者都关注的问题。所以我们基于中医药在临床上表现出显著疗效，并经过多年临床的验证，总结出一种治疗动脉粥样硬化的方药，来减轻患者病痛和负担，充分体现中医中药的特色。

目前临床应用中，已报道了多种具有抗AS作用的药物，大量研究表明他汀类药物存在多效性作用，成为当前最有效的治疗AS的药物之一。然而，他汀类药物长期应用可产生明显不良反应，尤其是肝功能损害，这在一定程度上限制了该类药物的临床长期应用。其次部分他汀类药物价格昂贵，长期服用给病人带来严重的经济负担。因此，寻找一种安全、有效、价廉、毒小的抑制AS的药物是近年临床中面临的重要问题。

随着中医学的不断发展、完善, 中药临床作用机制逐渐明朗,中药在动脉粥样硬化防治中显示出明显的优势。而中药化学成分的多样性和生物活性的广泛性，为有效防治AS提供了理论上的可行性，其多途径、多环节、多靶点治疗疾病且稳定性好，不良反应轻等特点，在防治AS中日益受到关注。近年来，多种中药已经被用于防治AS及其相关疾病，并显示出良好的作用。目前认为中药抗AS的作用机理主要有调脂，抗脂质过氧化，抗凝，促纤溶，抑制血管平滑肌细胞增生，保护血管内皮细胞等方面。从多角度，多靶点，多层次整体调理调治动脉粥样硬化。中药预防AS通过上述机理消退、稳定动脉粥样硬化斑快，减少冠心病，心肌梗死，脑血管病的发病率，提高患者的生活质量和心脑血管疾病的预后。因此，研制开发一种防治动脉粥样硬化的药物和颗粒制剂制备方法一直是亟待解决的新课题。

发明内容

本发明目的在于针对上述问题，提供一种疗效确切、实际针对性强、毒副作用小、质量稳定可靠、成本低、方便服用的防治动脉粥样硬化的药物和颗粒制剂制备方法。

本发明的目的是这样实现的：一种防治动脉粥样硬化的药物和颗粒制剂制备方法，它的产品配方的重量比是，黄芪15g-40g，山楂20g-25g，何首乌15g-25g，草决明20g-25g，泽泻15g-20g，海藻20g-30g，川芎15g-25g，当归15g-25g；其颗粒制剂的制备方法是，将黄芪、山楂、何首乌、草决明、泽泻、海藻、川芎、当归八味药材中的川芎、当归加14倍水量蒸馏2小时，留取其蒸馏液和药物煎液；黄芪、何首乌、草决明用10倍量60%乙醇，加热回流二次，滤过，滤液减压回收乙醇，得到药物的醇提液，备用。将山楂、泽泻、海藻用14倍水量与黄芪、何首乌、草决明共煎2小时，再加6倍量水煎煮30分钟，煎液合并，煎液加川芎当归的蒸煮液和黄芪、何首乌、草决明的醇提液，混匀，用板框压滤机进行粗滤和精滤，精滤用三效节能浓缩器浓缩至相对密度为1.15，温度为60℃；浓缩液用喷雾干燥法制备浸膏粉，进液速度6000ml/min，离心速度6000r/min，进风温度120℃；膏粉加入20%的糊精，用50%的乙醇润湿制粒，湿颗粒用沸腾床干燥，风温70℃；加入β-CD包结物细粉，整粒，检验，分装于铝塑薄膜袋中，既得成品。

本发明的要点在于它的产品配方及颗粒制剂的制备方法。本发明由黄芪，山楂，何首乌，草决明，泽泻，海藻，川芎，当归八味药组成，组方有法、配伍有制，具有补气扶正、祛瘀除塞、流通气血以达到振奋心阳，活血通络等作用。本方黄芪味甘，微温，入肺、脾经，可大补元气，使气旺以促血行，活血通络，祛瘀而不伤正；当归性甘、辛、温。归肝、心、脾经。具有补血活血之功效。二者共为君药，相辅相成,以黄芪补脾肺之气,又用当归养血补血为引导,共奏补气生血之功，以助心主血脉功能。川芎，味苦辛，性辛温，归于肝、胆、心包经，有活血行气、祛风止痛的功效，为"血中之气药"。海藻，苦咸，寒。入肺、脾、肾经，软坚，消痰，利水，泄热之功效。二者共为臣药，助君药行气活血。何首乌、草决明润肠通便，泽泻利尿、清湿热，三者共为佐药。

本发明组成药味的药效学研究。（1）黄芪:黄芪的主要成分有黄芪皂苷、黄芪多糖等。现代药理研究证实单味黄芪或以黄芪为主药的复方可扩张机体的冠状动脉，增加冠脉的血流量及心肌营养性血流量，对心肌有保护作用；可促进血管生成，保护血管内皮细胞及血管平滑肌细胞；可抑制血小板的粘附，降低血浆纤维蛋白原含量，抑制血栓的形成，改善微循环。（2）当归：研究表明，当归能明显降低大鼠血清胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及氧化型低密度脂蛋白胆固醇(ox-LDL)、丙二醛(MDA)水平,升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、超氧化物歧化酶(SOD)水平,显著降低大鼠主动脉组织中血管细胞黏附分子1-(VCAM-1) mR-NA的表达,提示当归芍药散具有保护血管内皮细胞功能的作用,可进一步阻抑动脉粥样硬化的发生发展。（3）川芎：川芎所含主要有效成分为川芎嗪和阿魏酸等，具有清除氧自由基、扩血管、抑制平滑肌细胞增殖、抗血小板聚集和血栓形成等多种作用。在病理情况下,许多因素可导致血小板发生聚集,引起血栓。而川芎嗪具有显著的抗剪切应力诱导血小板聚集作用。（4）海藻：研究表明海藻中的有效成分藻胶酸硫酸酯给家兔(饲胆固醇)注射5～10毫克/公斤，不仅可降低脂血症，且可显著降低血清胆甾醇水平及减轻动脉粥样硬化，血液凝固性并无显著改变；此时兔体重增长速度受抑制，其大网膜及腹膜后脂肪较少，而脾脏增大，且有脂质积累，故其作用除有肝素样作用外，还可能与网状内皮系统吞食脂粒之能力增强有关。（5）何首乌：何首乌卵磷脂能降低血浆中总固醇、甘油三酯、游离胆固醇和胆固醇脂的含量,抑制β-脂蛋白含量上升,提高高密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇的比值。卵磷脂能阻止类脂质渗透到动脉内膜或在血清滞留,抑制血小板聚集,促进纤维蛋白溶解和裂解,降低血液高凝状态,减少栓塞形成,预防动脉粥样硬化。何首乌水溶性成分二苯乙烯苷能使溶血磷脂酰胆碱诱导的血管内皮生长因子mRNA和蛋白表达分别降低48.22%和25.29%,提示其在动脉粥样硬化和高脂血症的防治方面具有良好的开发前景。（6）草决明：动物试验表明,草决明能抑制血清胆固醇升高及主动脉粥样硬化斑点形成,能明显增加血清HDL-C的含量及提高HDL-C/TC比值,改善体内胆固醇的分布状况,蒽醌糖苷是决明子降血脂的主要成分之一,其能减少肠道对胆固醇的吸收,增加排泄,通过反馈调节LDL代谢,降低血清胆固醇水平,延续和抑制动脉粥样硬化斑块形成。通过决明子的导泻作用可减少小肠对胆固醇的吸收,并能反馈调节低密度脂蛋白的代谢。（7）泽泻：泽泻能降低高密度脂蛋白、胆固醉和血清三酞甘油的作用明显，泽泻抑制主动脉内膜斑块生成的作用可能是由于泽泻提取物促进逆向转运胆固醉的作用，使斑块中胆固醉较多地运往肝脏，并在其中分解代谢，抑制斑块生成。（8）山楂：研究表明山楂叶黄酮能明显降低高脂血症小鼠TC、TG和LDL-C的作用, 并明显升高HDL-C的含量,同时还能有效改善血液流变学多项指标。其次通过检测山楂黄酮对高脂血模型小鼠血脂含量及脂肪、肌肉组织中生脂基因转录表达的影响,探讨其降脂机制,发现山楂黄酮能显著降低高脂血模型小鼠的血脂含量,通过调控FAS,HSL,TGH,SREBP-1c基因的转录的表达(尤其是HSL,SREBP-1c基因),共同调控动物脂代谢。

本发明的有益效果：本发明系由纯中药制成的防治动脉粥样硬化气虚血瘀、痰浊内阻型引起的倦怠乏力、少气懒言、声低息微、胸闷痛、唇甲青紫、口唇发绀、眩晕头痛，头目昏蒙，胸脘满闷，纳呆恶心，肢体困重，口多痰涎等病症的有效药物。本发明是结合临症者多年临床经验提炼出来的，并且我们做了大量的临床试验和动物实验，并在近十年的临床应用中，观察病例千余例，取得了较好的临床疗效。并且通过动物实验证明本发明能降低TC、TG、LDL-C水平，明显升高HDL-C 水平,降低TC/HDL-C和 LDL-C/HDL-C比值，提示本发明具有良好的调脂作用，其良好的血脂调节作用对AS的防治有益。同时本发明能促进NO合成和分泌，抑制ET-1表达，有利于恢复NO/ET-1平衡，有保护内皮细胞功能的作用。其次本发明除具有降脂作用以外，还具有逆转动脉硬化的作用，可以降低NF-κB、VCAM-1、MCP-1的基因蛋白表达，通过降低动脉炎症因子的表达，以达到对抗动脉硬化的效果。我们是从不同角度，不同层次对本发明药物的作用机理进行研究和探索，对AS的中药药物防治提供了科学依据。

防治动脉粥样硬化的药物主要用于治疗各种原因引起的气虚血瘀、痰浊内阻型倦怠乏力、少气懒言、声低息微、胸闷痛、唇甲青紫、口唇发绀、眩晕头痛，头目昏蒙，胸脘满闷，纳呆恶心，肢体困重，口多痰涎。适用于动脉粥样硬化见上述症候者。本发明的药物可按实际需要制成丸剂、散剂、或口服液的等传统形式，亦可制成崩解片、分散片等新型制剂。但依据药物和临床服用的特点，选择颗粒制剂，便于患者服用和吸收，增强疗效的最佳方式。

一种防治动脉粥样硬化的药物和颗粒制剂制备方法与现有技术相比，具有存在量效关系，药物组成简单，配伍关系明确,药味少，价格低廉，疗效确切显著,通过动物实验证明具有调节血脂，保护血管内皮细胞，抑制炎症因子的表达的作用，有显著的防治动脉硬化的作用,易于被患者接受等优点，将广泛的应用于医药技术领域中。

下面结合实施例对本发明进行详细说明。

实施例一 

将黄芪、山楂、何首乌、草决明、泽泻、海藻、川芎、当归八味药材中的川芎15g、当归25g加14倍水量蒸馏2小时，留取其蒸馏液和药物煎液；黄芪35g、何首乌15g、草决明25g用10倍量60%乙醇，加热回流二次，滤过，滤液减压回收乙醇，得到药物的醇提液，备用；将山楂20g、泽泻20g、海藻30g用14倍水量与黄芪、何首乌、草决明共煎2小时，再加6倍量水煎煮30分钟，煎液合并，煎液加川芎当归的蒸煮液和黄芪、何首乌、草决明的醇提液，混匀，用板框压滤机进行粗滤和精滤，精滤用三效节能浓缩器浓缩至相对密度为1.15，温度为60℃；浓缩液用喷雾干燥法制备浸膏粉，进液速度6000ml/min，离心速度6000r/min，进风温度120℃；膏粉加入20%的糊精，用50%的乙醇润湿制粒，湿颗粒用沸腾床干燥，风温70℃；加入β-CD包结物细粉，整粒，检验，分装于铝塑薄膜袋中，既得成品。

以实施例一制备的防治动脉粥样硬化的药物为例作出的实验报告。

     1.实验方法

选择健康雄性新西兰大白兔30只，选用家兔血管成形术的方法造模，四周后，完成颈总动脉球囊损伤术后存活的大鼠随机分为模型组（8只）；西药对照药即辛伐他汀组(8只)，喂以辛伐他汀5mg/kg/d+高脂饲料120g/d；益气活血中药复方组（8只），按生药1g/kg/d给药+高脂饲料120g/d。用药组每天先给予按体重计算所需药量的含药饲料，由专人观察并证实动物己服用后再投用高脂饲料。高脂饲料不足者补以正常饲料，正常对照组仍喂以正常兔饲料，每只兔分笼饲养，自由饮水。各组均喂饲4周。各组兔分别于实验开始前1天（以0周表示）及PTCA术前3天（以4周表示）、术后4周末（以8周表示），于清晨空腹称重后，经耳中央动脉采血4ml，EDTA抗凝，分离血浆，-80℃保存。全自动生化分析仪上测定各组动物0周、4周末、8周末血浆甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。应用SPSS 17.0医用统计软件包进行数据资料的统计学处理。

2.实验数据                                               

3.实验结果：本实验结果显示，各组兔血脂水平的动态观察比较分析：各组动物入选时体重、血脂水平无显著性差异，并符合正态分布（以0周表示）。第4周末，高脂喂养兔血浆中总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平及TC/HDL-C 和 LDL-C/ HDL-C 比率均明显高于同期空白对照组(P<0.01)，其中TC、LDL-C变化的幅度较大；高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)低于空白对照组(P<0.05)，说明实验动物出现高脂血症。第8周末辛伐他汀组和益气活血复方组兔血浆TC、TG、LDL-C水平较同期模型组显著降低，同时两组兔血浆HDL-C水平则较同期模型组升高(P<0.05)。第8周末，辛伐他汀可降低TC、TG、LDL-C达53%、30%和70%，明显升高HDL-C 90%,降低TC/HDL-C和 LDL-C/HDL-C比值达62%和89%。益气活血复方可降低TC、TG、LDL-C达38%、31%和51%，明显升高HDL-C 160%,降低TC/HDL-C和 LDL-C/HDL-C比值达62%和89%，辛伐他汀在降低TC、LDL-C水平上优于益气活血复方(P<0.05)。益气活血复方在升高高密度脂蛋白上则优势明显，差异有显著性(P>0.05)。二组对TG水平影响无明显差异(P>0.05)。

实施例二

将黄芪、山楂、何首乌、草决明、泽泻、海藻、川芎、当归八味药材中的川芎20g、当归25g加14倍水量蒸馏2小时，留取其蒸馏液和药物煎液；黄芪30g、何首乌20g、草决明25g用10倍量60%乙醇，加热回流二次，滤过，滤液减压回收乙醇，得到药物的醇提液，备用；将山楂25g、泽泻15g、海藻30g用14倍水量与黄芪、何首乌、草决明共煎2小时，再加6倍量水煎煮30分钟，煎液合并，煎液加川芎当归的蒸煮液和黄芪、何首乌、草决明的醇提液，混匀，用板框压滤机进行粗滤和精滤，精滤用三效节能浓缩器浓缩至相对密度为1.15，温度为60℃；浓缩液用喷雾干燥法制备浸膏粉，进液速度6000ml/min，离心速度6000r/min，进风温度120℃；膏粉加入20%的糊精，用50%的乙醇润湿制粒，湿颗粒用沸腾床干燥，风温70℃；加入β-CD包结物细粉，整粒，检验，分装于铝塑薄膜袋中，既得成品。

以实施例二制备的防治动脉粥样硬化的药物为例作出的实验报告。

1.实验方法

动物选择，动物造模方法，实验方法同前。各组动物于实验第8周末采空腹耳中央动脉血2ml，置于含60ul的10%EDTA耳钠和1000IU（0.1ml）抑肽酶试管中，混匀，4℃，3000rpm离心10min，分离血浆，﹣80℃保存待测。采用分光光度法测定血浆NO含量；采用ELISA法血浆测定内皮素-1水平。应用SPSS 17.0医用统计软件包进行数据资料的统计学处理。结果如下：

     2.实验数据

3. 实验结果

实验结果显示，第8周末时,模型组家兔血浆NO含量较同期空白组明显降低，同时ET-1水平较同期空白组上升明显，益气活血复方可升高兔血浆NO含量，同时降低血浆ET-1水平。与辛伐他汀组比较，益气活血复方组NO水平升高更显著，而两组ET-1水平相当。表明益气活血复方具有保护血管内皮，促进NO合成，抑制ET-1表达的作用，促使ET-1/NO恢复平衡。提示益气活血复方可能具有的内皮恢复及改善功能在防止AS发生中有积极作用。辛伐他汀虽然升高NO的作用不及益气活血复方，但下调血浆ET-1水平的作用却与益气活血复方相当，说明辛伐他汀降低ET-1水平的作用还有升高NO以外的因素存在，也可能是本实验样本量小的原因。而益气活血复方下调血浆ET-1水平的作用至少部分与促进内皮细胞分泌NO有关。从以上实验推断,益气活血复方拮抗AS的一个重要机制是促进NO的合成与分泌，抑制ET-1的表达释放,进而抑制VSMC的增殖。

实施例三

将黄芪、山楂、何首乌、草决明、泽泻、海藻、川芎、当归八味药材中的川芎20g、当归15g加14倍水量蒸馏2小时，留取其蒸馏液和药物煎液；黄芪25g、何首乌15g、草决明20g用10倍量60%乙醇，加热回流二次，滤过，滤液减压回收乙醇，得到药物的醇提液，备用；将山楂20g、泽泻15g、海藻20g用14倍水量与黄芪、何首乌、草决明共煎2小时，再加6倍量水煎煮30分钟，煎液合并，煎液加川芎当归的蒸煮液和黄芪、何首乌、草决明的醇提液，混匀，用板框压滤机进行粗滤和精滤，精滤用三效节能浓缩器浓缩至相对密度为1.15，温度为60℃；浓缩液用喷雾干燥法制备浸膏粉，进液速度6000ml/min，离心速度6000r/min，进风温度120℃；膏粉加入20%的糊精，用50%的乙醇润湿制粒，湿颗粒用沸腾床干燥，风温70℃；加入β-CD包结物细粉，整粒，检验，分装于铝塑薄膜袋中，既得成品。

以实施例三制备的防治动脉粥样硬化的药物为例作出的实验报告。

 1.实验方法

动物选择，动物造模方法，实验方法同前。饲养第8周末，各组动物称重、采血完毕后，20%乌拉坦5mL/kg腹腔注射麻醉，沿旧切口剪开皮肤，分离皮下组织，游离右侧手术损伤的血管段，结扎两端后剪取右颈外动脉起始处下血管段约3cm 投入冰PBS液中，洗净残血并去除血管周围过多的脂肪及结缔组织。将血管分为3段，一段置于4%多聚甲醛中固定24h；一段置于2.5%戊二醛中4℃冷藏；一段置于经DEPC处理的弹头管中，-80℃保存。采用RT-PCR法检测各组颈动脉NF-κB、VCAM-1、MCP-1 mRNA表达。采用免疫组化法检测各组颈动脉NF-κB、VCAM-1、MCP-1 蛋白表达。应用SPSS 17.0医用统计软件包进行数据资料的统计学处理。结果如下：

2.实验数据

3.实验结果

实验结果显示：模型组颈动脉NF-κB、VCAM-1、MCP-1基因蛋白的表达水平较正常组明显升高。但辛伐他汀组、益气活血复方组，颈动脉NF-κB、VCAM-1、MCP-1基因蛋白的表达水平均有所下降（与模型组相比p<0.05），说明益气活血复方可降低NF-κB、VCAM-1、MCP-1的基因蛋白表达，颈动脉病理形态学也显示益气活血复方组兔颈动脉的病变程度较模型组为轻。这说明益气活血复方颗粒剂可以通过降低动脉炎症因子的表达，以达到对抗动脉硬化的效果，抑制炎性因子表达应是益气活血复方防治动脉硬化的重要机制之一。

Claims (2)

1.一种防治动脉粥样硬化的药物和颗粒制剂制备方法，其特征在于：它的产品配方的重量比是，黄芪15g-40g，山楂20g-25g，何首乌15g-25g，草决明20g-25g，泽泻15g-20g，海藻20g-30g，川芎15g-25g，当归15g-25g。

2.根据权利要求1所述的一种防治动脉粥样硬化的药物的颗粒制剂制备方法，其特征在于：其颗粒制剂的制备方法是，将黄芪、山楂、何首乌、草决明、泽泻、海藻、川芎、当归八味药材中的川芎、当归加14倍水量蒸馏2小时，留取其蒸馏液和药物煎液；黄芪、何首乌、草决明用10倍量60%乙醇，加热回流二次，滤过，滤液减压回收乙醇，得到药物的醇提液，备用将山楂、泽泻、海藻用14倍水量与黄芪、何首乌、草决明共煎2小时，再加6倍量水煎煮30分钟，煎液合并，煎液加川芎当归的蒸煮液和黄芪、何首乌、草决明的醇提液，混匀，用板框压滤机进行粗滤和精滤，精滤用三效节能浓缩器浓缩至相对密度为1.15，温度为60℃；浓缩液用喷雾干燥法制备浸膏粉，进液速度6000ml/min，离心速度6000r/min，进风温度120℃；膏粉加入20%的糊精，用50%的乙醇润湿制粒，湿颗粒用沸腾床干燥，风温70℃；加入β-CD包结物细粉，整粒，检验，分装于铝塑薄膜袋中，既得成品。