CN102627704A - 一种β-环糊精衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种β-环糊精衍生物及其制备方法与应用。该β-环糊精衍生物为单[6-(2-羟基乙基)氨基-6-去氧]-β-环糊精、单[6-二(2-羟基乙基)氨基-6-去氧]-β-环糊精、单[6-(2-羟基丙基)氨基-6-去氧]-β-环糊精、单[6-二(2-羟基丙基)氨基-6-去氧]-β-环糊精、单[6-(3-羟基丙基)氨基-6-去氧]-β-环糊精、单[6-甲基(2-羟基乙基)氨基-6-去氧]-β-环糊精、单{6-[(2S)-2-羟基丙基]氨基-6-去氧}-β-环糊精和单{6-[(2R)-2-羟基丙基]氨基-6-去氧}-β-环糊精。其可通过单(6-O-p-甲苯磺酰基)-β-环糊精与相应的氨基醇进行亲核取代反应而制得。该合成方法具有操作简单、反应条件温和、提纯简单、产率高、目标产物纯度好等优点。该β-环糊精衍生物可作为金属仿酶的水溶性配体而应用于水相金属催化氧化，水相金属催化还原反应中。

Description

一种β-环糊精衍生物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及催化有机合成领域，具体地说，涉及一种β-环糊精衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

环糊精（cyclodextrin，简称CD）是由D-(+)-吡喃葡萄糖单元通过α-1,4-糖苷键连接而成的环状低聚糖，呈截顶圆锥状，具有“内腔疏水，外壁亲水”的特殊结构和性质。在其分子中只有羟基一种官能团，羟基间易形成分子内氢键，因而环糊精分子结构具有很强的刚性，在与具有各种形状和官能团的客体分子相互作用时，环糊精的结构很难发生相应的拓扑变化。同时，环糊精仅溶于水和少数强极性有机溶剂，限制了其在有机溶剂中的应用(Chem. Rev. 2003, 103, 4147)。为了改变环糊精的物理和化学性质，可以选择性地对环糊精的羟基进行化学修饰，将羟基转化成目标官能团，进而构筑成各种人工仿酶或人工金属仿酶。

基于环糊精构筑的人工金属仿酶，主要是将经过修饰的环糊精衍生物作为金属离子的配体，借助环糊精空腔与底物的包结，将有机合成反应从有机相转移到水相，绿色环保。同时包结作用也相对拉近了底物和催化活性中心的距离并固定了二者的相对位置，往往可以显著提高有机合成反应的反应速率、区域选择性及对映选择性。Breslow等分别以具有两个或四个β-环糊精单元的卟啉衍生物作为金属离子Mn(III)的配体，作为细胞色素P-450模拟酶应用于催化类固醇化合物的羟基化反应，高选择性地实现了在类固醇化合物C-9位置的羟基化(J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 4535.; Angew. Chem. Int. Edit. 2000, 39, 2692.)。

氨基醇是目前金属离子配体中常用的配位单元，且氨基醇类化合物类似物多，种类齐全。β-环糊精经其修饰得到的衍生物，不仅水溶性好，可与多种金属离子进行配位，而且得到的β-环糊精衍生物系列完整，对深入进行机理研究提供了巨大的便利。另外，氨基醇修饰β-环糊精得到的β-环糊精衍生物手性诱导效果较好，产物ee%高。因此，开发合成氨基醇修饰β-环糊精的新方法，并将该类β-环糊精衍生物作为金属仿酶水溶性配体应用于水相不对称有机合成反应具有较强的理论研究价值和应用价值。

发明内容

本发明的目的在于提供一种β-环糊精衍生物。

本发明提供的β-环糊精衍生物为单[6-(2-羟基乙基)氨基-6-去氧]-β-环糊精(CD-1)、单[6-二(2-羟基乙基)氨基-6-去氧]-β-环糊精(CD-2)、单[6-(2-羟基丙基)氨基-6-去氧]-β-环糊精(CD-3)、单[6-二(2-羟基丙基)氨基-6-去氧]-β-环糊精(CD-4)、单[6-(3-羟基丙基)氨基-6-去氧]-β-环糊精(CD-5)、单[6-甲基(2-羟基乙基)氨基-6-去氧]-β-环糊精(CD-6)、单{6-[(2S)-2-羟基丙基]氨基-6-去氧}-β-环糊精(CD-7)和单{6-[(2R)-2-羟基丙基]氨基-6-去氧}-β-环糊精(CD-8)，其修饰位置均为β-环糊精C-6位置，修饰基团为氨基醇，其结构式如下所示：

CD-1 CD-2 CD-3 CD-4

CD-5 CD-6 CD-7 CD-8

其中：

为β-环糊精母体部分。

本发明所提供的一种β-环糊精衍生物的制备方法，所述方法包括以下步骤：将单(6-O-p-甲苯磺酰基)-β-环糊精与过量氨基醇进行反应，将所得反应混合物冷却到室温后，以水稀释，缓慢滴加到无水乙醇和丙酮混合液中，抽滤，纯水中进行重结晶，抽滤，真空干燥后制得产物。

在上述β-环糊精衍生物的制备方法中，所述的单(6-O-p-甲苯磺酰基)-β-环糊精与氨基醇的摩尔比为1:1~1:500；反应温度为50~160℃；反应时间为6.0~ 96.0h。

本发明还提供了所述β-环糊精衍生物的应用，该β-环糊精衍生物可作为金属仿酶的水溶性配体应用于水相金属催化氧化或水相金属催化还原反应中。

在上述的应用中，优选将该β-环糊精衍生物应用于水相金属催化硫醚不对称氧化和水相金属催化芳香酮不对称还原反应中。所述的硫醚为具有如下通式结构的化合物：

其中，R₁和R₂选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、苯基，1-萘基、2-萘基、甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、1-羟基乙基、硝基、氰基、氟、氯、溴和碘，R₁，R₂可以相同，也可以不同。

所述的芳香酮为具有如下通式结构的化合物：

其中，R₁和R₂选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、苯基，1-萘基、2-萘基、甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、1-羟基乙基、硝基、氰基、氟、氯、溴和碘，R₁，R₂可以相同，也可以不同。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：涉及的β-环糊精衍生物CD-1~CD-8合成路线简单，收率高，提纯方便，产物纯度好，系列完整，应用性广，可以与多种金属离子进行配位络合，在催化有机不对称合成反应中表现出优异的对映选择性，产物ee%值高，而且很容易进行回收，重复使用。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

实施例1-7说明的是所述β-环糊精衍生物的合成。

实施例8-9说明的是所述β-环糊精衍生物在水相金属催化硫醚不对称氧化和水相金属催化芳香酮不对称还原反应中的应用。

实施例1

在100mL茄形反应瓶中，将6.4459g(5.0mmol)单(6-O-p-甲苯磺酰基)-β-环糊精溶于22.9050g(375mmol)乙醇胺中，于120℃下搅拌反应12.0h。冷却到室温，加入20mL水稀释，将所得反应混合物注入400mL V_乙醇:V_丙酮 =1:1混合液中，有大量白色固体析出，静置，抽滤，将所得固体于10mL水中重结晶。将所得晶体于120℃下真空干燥12.0h，得白色晶体3.6875g，纯度96.09%，收率60.15%。

CD-1: [α]25 D= +150.54° (c = 0.8020, H₂O); m.p. > 250℃ (decomp); ¹H NMR (400MHz, D₂O): δ = 5.11-5.09 (dd, J = 6.9, 3.4Hz , 7H), 4.02-3.88 (m, 26H), 3.76-3.58 (m, 14H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.12-3.09 (m, 1H), 2.90-2.75ppm (m, 4H); ¹³C NMR (400MHz, D₂O): δ = 101.80, 101.40, 83.58, 81.11, 80.73, 73.06-72.90 (m), 72.05-71.77 (m), 70.47, 60.29-60.11 (m), 50.21, 49.25, 41.96 ppm; MS (ESI): m/z: 1200.5 [M+Na]⁺, 1178.4 [M+H]⁺.

实施例2

在100mL茄形反应瓶中，将6.4459g(5.0mmol)单(6-O-p-甲苯磺酰基)-β-环糊精溶于39.4275g(375mmol)二乙醇胺中，于120℃下搅拌反应12.0h。冷却到室温，加入20mL水稀释，将所得反应混合物注入400mL V_乙醇:V_丙酮 =1:1混合液中，有大量白色固体析出，静置，抽滤，将所得固体于10mL水中重结晶。将所得晶体于120℃下真空干燥12.0h，得白色晶体2.6862g，纯度97.08%，收率42.68%。

CD-2: [α]25 D= +140.90° (c = 0.8060, H₂O); m.p. > 260℃ (decomp); ¹H NMR (400MHz, D₂O): δ = 5.15-5.06 (m, 7H), 4.04-3.87 (m, 26H), 3.74-3.58 (m, 14H), 3.42 (t, J = 9.3Hz, 1H), 3.09-3.05 (m, 1H), 2.86-2.69ppm (m, 8H); ¹³C NMR (400MHz, D₂O): δ = 101.78, 100.95, 83.42, 81.11-80.87 (m), 80.27, 73.19-72.75 (m), 72.10-71.69 (m), 70.07, 60.37-60.09 (m), 59.57, 58.94, 55.96, 55.58, 49.62 ppm; MS (ESI): m/z: 1244.5 [M+Na]⁺, 1222.4 [M+H]⁺.

实施例3

在100mL茄形反应瓶中，将6.4459g(5.0mmol)单(6-O-p-甲苯磺酰基)-β-环糊精溶于28.1663g(375mmol)异丙醇胺中，于120℃下搅拌反应12.0h。冷却到室温，加入20mL水稀释，将所得反应混合物注入400mL V_乙醇:V_丙酮 =1:1混合液中，有大量白色固体析出，静置，抽滤，将所得固体于10mL水中重结晶。将所得晶体于120℃下真空干燥12.0h，得白色晶体3.1365g，纯度95.41%，收率50.21%。

CD-3: [α]25 D= +147.81° (c = 0.4860, H₂O); m.p. > 250℃ (decomp); ¹H NMR (400MHz, D₂O): δ = 5.09 (t, J = 3.6Hz, 7H), 4.02-3.88 (m, 26H), 3.69-3.58 (m, 14H), 3.46 (t, J = 9.4Hz, 1H), 3.14-3.06 (m, 1H), 2.89-2.77 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 2H), 1.21-1.17ppm (m, 3H); ¹³C NMR (400MHz, D₂O): δ = 101.85, 100.34, 83.58, 81.21-81.02 (m), 80.68, 73.10-72.89 (m), 72.04-71.78 (m), 70.51, 70.23, 66.40, 65.75, 60.29-60.07 (m), 55.88, 55.52, 20.33, 20.09 ppm; MS (ESI): m/z: 1214.5 [M+Na]⁺, 1192.4 [M+H]⁺.

实施例4

在100mL茄形反应瓶中，将6.4459g(5.0mmol)单(6-O-p-甲苯磺酰基)-β-环糊精溶于49.9463g(375mmol)二异丙醇胺中，于120℃下搅拌反应12.0h。冷却到室温，加入20mL水稀释，将所得反应混合物注入400mL V_乙醇:V_丙酮 =1:1混合液中，有大量白色固体析出，静置，抽滤，将所得固体于10mL水中重结晶。将所得晶体于120℃下真空干燥12.0h，得白色晶体2.3935g，纯度96.27%，收率36.86%。

CD-4: [α]25 D= +140.75° (c = 0.1132, H₂O); m.p. > 260℃ (decomp); ¹H NMR (400MHz, D₂O): δ = 5.21-5.08 (m, 7H), 4.01-3.85 (m, 26H), 3.71-3.64 (m, 14H), 3.42 (t, J = 8.6Hz, 1H), 3.13-2.99(m, 1H), 2.86-2.77 (m, 2H), 2.67-2.53 (m, 4H), 1.17ppm (d, J = 5.9Hz, 6H); ¹³C NMR (400MHz, DMSO-d₆ ): δ = 102.09-100.72 (m), 84.37, 81.32-80.49 (m), 73.22-71.57 (m) 70.21, 69.56, 64.38-63.08 (m), 59.71-59.30 (m), 56.83-56.36 (m), 21.14-20.57 ppm (m); MS (ESI): m/z: 1272.5 [M+Na]⁺, 1250.5 [M+H]⁺.

实施例5

在100mL茄形反应瓶中，将6.4459g(5.0mmol)单(6-O-p-甲苯磺酰基)-β-环糊精溶于28.1663g(375mmol)3-氨基丙醇中，于120℃下搅拌反应12.0h。冷却到室温，加入20mL水稀释，将所得反应混合物注入400mL V_乙醇:V_丙酮 =1:1混合液中，有大量白色固体析出，静置，抽滤，将所得固体于10mL水中重结晶。将所得晶体于120℃下真空干燥12.0h，得白色晶体3.3515g，纯度98.66%，收率55.48%。

CD-5: [α]25 D= +149.66° (c = 0.8116, H₂O); m.p. > 250℃(decomp); ¹H NMR (400MHz, D₂O): δ = 5.10 (t, J = 3.1Hz,7H), 4.01-3.88 (m, 26H), 3.69-3.59 (m, 14H), 3.45 (t, J = 9.3Hz, 1H), 3.08 (d, J = 11.1Hz, 1H), 2.89-2.78 (m, 2H), 2.68 (t, J = 7.3Hz, 2H), 1.82-1.72 ppm (m, 2H); ¹³C NMR (400MHz, D₂O): δ = 101.84, 101.39, 83.64, 81.10, 80.71, 73.07-72.93 (m), 72.05-71.76 (m), 70.28, 60.24-60.03 (m), 59.27, 49.45, 45.91, 31.07 ppm; MS (ESI): m/z: 1192.5[M+H]⁺.

实施例6

在100mL茄形反应瓶中，将6.4459g(5.0mmol)单(6-O-p-甲苯磺酰基)-β-环糊精溶于28.1663g(375mmol)2-甲氨基乙醇中，于120℃下搅拌反应12.0h。冷却到室温，加入20mL水稀释，将所得反应混合物注入400mL V_乙醇:V_丙酮 =1:1混合液中，有大量白色固体析出，静置，抽滤，将所得固体于10mL水中重结晶。将所得晶体于120℃下真空干燥12.0h，得白色晶体3.7850g，纯度96.27%，收率61.13%。

CD-6：[α]25 D= +149.90° (c = 0.4136, H₂O); m.p. > 250℃ (decomp); ¹H NMR (400MHz, D₂O): δ = 5.16-5.09 (m, 7H), 4.10-3.92 (m, 26H), 3.78-3.60 (m, 14H), 3.45 (t, J = 9.2Hz, 1H), 2.97-2.88(m, 1H), 2.77-2.53 (m, 4H), 2.35ppm (s, 3H); ¹³C NMR (400MHz, D₂O): δ = 101.77, 100.91, 83.74, 81.14-80.94 (m), 80.13, 73.12-72.76 (m), 72.09-71.68 (m), 69.34, 60.28-60.16 (m), 58.50, 58.26, 57.98, 42.18 ppm (m); MS (ESI): m/z: 1214.5 [M+Na]⁺, 1192.4 [M+H]⁺.

实施例7

在100mL茄形反应瓶中，将6.4459g(5.0mmol)单(6-O-p-甲苯磺酰基)-β-环糊精溶于22.5330g(300mmol)(S)-异丙醇胺中，于120℃下搅拌反应12.0h。冷却到室温，加入20mL水稀释，将所得反应混合物注入400mL V_乙醇:V_丙酮 =1:1混合液中，有大量白色固体析出，静置，抽滤，将所得固体于10mL水中重结晶。将所得晶体于120℃下真空干燥12.0h，得白色晶体3.7275g，纯度95.54%，收率59.75%。

CD-7：[α]25 D= +151.07° (c = 0.3248, H₂O); m.p. > 250℃ (decomp); ¹H NMR (400MHz, D₂O): δ = 5.10 (d, J = 3.4Hz, 7H), 4.02-3.88 (m, 26H), 3.69-3.59 (m, 14H), 3.48 (dd, J = 21.4, 12.1Hz, 1H), 3.08(d, J = 12.3Hz, 1H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 2H), 1.19ppm (d, J = 6.3Hz, 3H); ¹³C NMR (400MHz, D₂O): δ = 101.84, 101.32, 99.00, 82.79, 81.15-80.66 (m), 73.04-72.87 (m), 72.03-71.78 (m), 65.61, 60.24, 55.44, 20.07ppm; MS (ESI): m/z: 1214.5 [M+Na]⁺, 1192.4 [M+H]⁺.

:实施例8

在25mL两口长颈烧瓶中，将0.05mmol β-环糊精衍生物CD-1~CD-8和0.0121g (0.05mmol) Na₂MoO₄∙2H₂O溶于10mL的5mol/L NaOCOCH₃-HCl缓冲液中，室温下搅拌1.0h。然后加入甲基苯基硫醚0.0621g(0.5mmol)，搅拌1.0h。将反应混合物置于30℃水浴中，加入30%H₂O₂水溶液5.0mL，搅拌反应24.0h。3×10mLCH₂Cl₂萃取并合并有机层，10mL饱和NaCl水溶液洗所得有机层，无水Na₂SO₄干燥，减压脱溶，得黄色油状液体。HPLC分析(V_正己烷:V_异丙醇= 4:1，0.9mL/min，254nm)。

实施例9

在10mL试管中，将0.02mmol β-环糊精衍生物CD-1~CD-8和0.0058g (0.01mmol) [RuCl₂(mesitylene)]₂溶于1mL的5mol/L NaOCOCH₃-HCl缓冲液中，50℃下搅拌1.0h后，加入苯乙酮0.0240g(0.2mmol)，50℃下搅拌1.0h。向反应混合物中加入HCOONa∙2H₂O 0.2081g(2.0mmol)，50℃下搅拌反应96.0h。3×2mL正己烷萃取并合并有机层，无水Na₂SO₄干燥，得无色透明液体。HPLC分析(V_正己烷∶V_异丙醇 = 95∶5，0.9mL/min，254nm)。

Claims (8)

1.一种β-环糊精衍生物，其特征在于该β-环糊精衍生物为单[6-(2-羟基乙基)氨基-6-去氧]-β-环糊精、单[6-二(2-羟基乙基)氨基-6-去氧]-β-环糊精、单[6-(2-羟基丙基)氨基-6-去氧]-β-环糊精、单[6-二(2-羟基丙基)氨基-6-去氧]-β-环糊精、单[6-(3-羟基丙基)氨基-6-去氧]-β-环糊精、单[6-甲基(2-羟基乙基)氨基-6-去氧]-β-环糊精、单{6-[(2S)-2-羟基丙基]氨基-6-去氧}-β-环糊精和单{6-[(2R)-2-羟基丙基]氨基-6-去氧}-β-环糊精，其修饰位置均为β-环糊精C-6位置，修饰基团为氨基醇，其结构式如下所示：

CD-1 CD-2 CD-3 CD-4

CD-5 CD-6 CD-7 CD-8

其中：

。

2.权利要求1所述β-环糊精衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将单(6-O-p-甲苯磺酰基)-β-环糊精与过量氨基醇进行反应，将所得反应混合物冷却到室温后，以水稀释，缓慢滴加到无水乙醇和丙酮混合液中，抽滤，纯水中进行重结晶，抽滤，真空干燥后制得产物。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述单(6-O-p-甲苯磺酰基)-β-环糊精与氨基醇的摩尔比为1:1~1:500。

4.根据权利要求 2所述的制备方法，其特征在于，反应温度为50~160℃，反应时间为6.0~96.0h。

5.权利要求1所述β-环糊精衍生物在水相金属催化氧化或水相金属催化还原反应中的应用。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述β-环糊精衍生物在水相金属催化硫醚不对称氧化和水相金属催化芳香酮不对称还原反应中的应用。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的硫醚为具有如下通式结构的化合物：

其中，R₁和R₂均选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、苯基，1-萘基、2-萘基、甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、1-羟基乙基、硝基、氰基、氟、氯、溴和碘，R₁，R₂可以相同，也可以不同。

8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的芳香酮为具有如下通式结构的化合物：

其中，R₁和R₂均选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、苯基，1-萘基、2-萘基、甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、1-羟基乙基、硝基、氰基、氟、氯、溴和碘，R₁，R₂可以相同，也可以不同。