CN102626465B

CN102626465B - 一种龙柴方微丸及其制备方法

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Publication number: CN102626465B
Application number: CN201210123828.7A
Authority: CN
Inventors: 欧阳臻; 裴丹; 韩邦兴; 赵明; 曹旭; 刘月琴; 汪愿
Original assignee: Jiangsu University
Current assignee: Jiangsu University
Priority date: 2012-04-25
Filing date: 2012-04-25
Publication date: 2015-02-04
Anticipated expiration: 2032-04-25
Also published as: CN102626465A

Abstract

本发明公开了一种龙柴方微丸及其制备方法，属于中药制剂制备技术领域。该龙柴方微丸制剂是由主药、辅料和润湿剂配制而成，制得的微丸直径小于2.5mm，主药与辅料的质量配比为1：1～3，润湿剂的体积与主药加辅料质量之和的比为1：0.5～2（mL/g），采用挤出滚圆制丸法制备而成。本发明所得的微丸圆整度好，成品收率高，色泽均一，且有丸重差异小、硬度高、辅料用量少，溶出快，提高了药物的稳定性。该发明不仅解决了龙柴方汤剂存在的问题与不足，且该工艺过程简单、成本低，对环境的污染很小，可应用于工业化生产，市场前景良好。

Description

一种龙柴方微丸及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种防治乙型肝炎的龙柴方微丸制剂及其制备方法，属于中药制剂制备技术领域。

背景技术

乙型肝炎在全世界流行，世界卫生组织(WTO)估计，全世界30亿人感染上HBV，其中3亿人成为乙型肝炎病毒携带者(ASC)。10-15年之后，这些人中有25％最终发生肝硬化和肝癌。世界人口3/4居住在感染高发区内。亚洲西太平洋地区有1.68亿，占78％，我国约有1.2亿人左右。ASC者是乙肝隐蔽的传染源，同时对自身肝脏呈慢性损害，使肝炎反复发作，最终发生肝硬化和肝癌，而且HBV感染和肝癌呈正相关。另外乙肝病毒是一个嗜泛性病毒，损伤肝外其他器官和组织，引起肾小球肾炎、心肌炎、关节炎、丘疹性皮炎、多发性神经根炎等等，有些成为临床难治性疾病。

本病目前中西医都缺乏特效疗法，而在中医药防治乙型肝炎研究领域，现今临床针对乙肝使用的中药，多以复方为主。金实教授根据中医理论及临床实践经验，针对ASC患者，肝肾两亏、脾失健运、阴湿毒邪深入营血的病机特点，采用补肾养肝，健脾化湿，湿化阴毒法，在小柴胡汤的基础上，研制出有效方药——龙柴方，该方已在临床使用了数十年，疗效确切并初步阐明方药的作用机理。本方是由柴胡、黄芩、山栀、龙葵、白花蛇舌草、垂盆草、女贞子、甘草构成，具有清热解毒、清热燥湿、清肝泻火、疏肝理气解郁、益气补中、健脾化湿、补肾养肝之功效，具有良好的临床疗效。

但是目前该方一直是以汤剂在应用，对于患者药用带来很大的不便；而且药材的提取工艺也没有进行优化，在传统的提取过程一直以合煎为主，其中的有效成分无法完全提取，含量较低，从而降低药效。现代研究表明黄芩、垂盆草中的主要活性成分主要是黄酮类成分，如黄芩苷、黄芩素等；柴胡、蛇舌草、山栀、甘草、女贞子中的主要活性成分主要是皂苷类、萜类成分，如柴胡皂苷、熊果酸、甘草酸等；而龙葵中起关键作用的化学成分主要为生物碱，其次为多糖，通过现代提取分离技术可以将各不同有效成分充分提取，提高其含量，从而提高药效。

微丸是直径在0.5～1.5mm之间，一般不超过2.5mm的球形或类球形制剂，与普通制剂相比，其具有生产工艺简洁、载药量大、稳定性强、易与保存和携带、服用剂量少、生物利用度高等优点，逐渐成为目前中药制剂的研究热点之一。目前已有多种中药微丸申请了专利，如：复方丹参微丸的制备方法(申请号：03135829.2)，一种小金微丸及其制备方法(申请号：200510021192.5)，六味地黄丸的制备方法(申请号：03124453.X)，小柴胡微丸的制备方法(申请号：200510101443.5)等等。

基于以上原因，将龙柴方开发成一种新的剂型-龙柴方微丸，不仅简便可行、成本较低，还能提高药物的稳定性、改善药效，同时满足了广大患者的要求，具有广阔的市场前景。

发明内容

本发明的目的是解决上述龙柴方汤剂存在的问题和不足，提供一种龙柴方微丸制剂及其制备方法。本发明的特点是在原方的基础上，根据处方功能主治和方中各药物所含主要活性成分的理化性质将处方中的药物分成三类，采用现代分离精制技术进行提取纯化，分别获得总黄酮、总生物碱、总皂苷有效部位含量较高的三种提取物，将三种提取物，配以一定比例的辅料和润湿剂，经挤出滚圆制丸法制得微丸。

本发明较目前现有的方法，按有效部位不同，将原方中的药材分类，采用现代分离技术，进行了提取纯化工艺的优化，提高了各有效部位的得率和纯度，进而改善药效。

本发明制成的药品为棕黄色或棕褐色微丸，圆整度较好，外形美观，既具有龙柴方汤剂的所有功效，又具有现代药剂的优点，质量稳定可控，满足广大患者的需求。

本发明提供的一种龙柴方微丸制剂的制备方法简便易行，成本较低，质量可控，成品收率高。

本发明通过以下技术方案来实现：

一种龙柴方微丸制剂，由主药、辅料和润湿剂配制而成，制得的微丸直径小于2.5mm；其中主药与辅料的质量配比为1∶1～3，润湿剂的用量为以润湿剂的体积与主药加辅料质量之和的比计为1∶0.5～2(mL/g)。

所述的主药由下列重量份数的原料组成：

黄芩和垂盆草提取物，45.5份～33.3份；

龙葵提取物，4.5份～16.7份；

柴胡、蛇舌草、山栀、甘草和女贞子提取物，50份。

其中黄芩、垂盆草提取物中总黄酮有效部位占提取物总量的质量百分含量≥50％，

其中龙葵提取物中总生物碱有效部位占提取物总量的质量百分含量≥50％，

柴胡、蛇舌草、山栀、甘草、女贞子提取物中总皂苷有效部位占提取物总量的质量百分含量≥50％；

所述的辅料为微粉硅胶、微晶纤维素、乙基纤维素、乳糖、糊精、淀粉中的其中一种或它的任意质量比的混合物；

所述的润湿剂为水、乙醇溶液、羧甲基纤维素钠溶液、羟丙基纤维素溶液中的其中一种或它们的任意体积比的混合物；其中乙醇溶液质量百分比为10％～90％。

本发明的一种龙柴方微丸制剂的制备方法，按照下述步骤进行：

(1)黄芩、垂盆草提取物的制备：称取黄芩、垂盆草药材粗粉1份，其中黄芩和垂盆草质量比为3∶8，加5～25倍(质量比)生药量乙醇溶液回流提取两次，乙醇溶液的质量百分比为40％～80％，每次60～180min，过滤，取滤液；滤液进一步浓缩至无醇味；浓缩液用大孔树脂进行吸附，用50％～90％(质量百分比)乙醇为洗脱溶剂洗脱；洗脱液浓缩，冷冻干燥，得黄芩、垂盆草提取物(总黄酮有效部位)，备用；

(2)龙葵提取物的制备：称取龙葵药材粗粉1份，加5～25倍(质量比)生药量乙醇溶液回流提取两次，乙醇溶液的质量百分比为50％～90％，每次60～180min，过滤，取滤；滤液进一步浓缩至无醇味；浓缩液用大孔树脂进行吸附，用50％～90％(质量百分比)乙醇为洗脱溶剂洗脱，洗脱液浓缩，冷冻干燥，得龙葵提取物(生物碱有效部位)，备用；

(3)柴胡、蛇舌草、山栀、甘草、女贞子提取物的制备：称取柴胡、蛇舌草、山栀、甘草、女贞子药材粗粉一份，其各药材质量比为5∶15∶2∶1∶6，加8～16倍(质量比)生药量乙醇溶液回流提取两次，乙醇溶液的重量百分比为50～90％，每次60～180min，过滤，取滤液；滤液进一步浓缩至无醇味；浓缩液用大孔树脂进行吸附，用50％～90％(质量百分比)乙醇为洗脱溶剂洗脱；洗脱液浓缩，冷冻干燥，得柴胡、蛇舌草、山栀、甘草、女贞子提取物(总皂苷有效部位)，备用；

(4)混合：将步骤(1)中黄芩、垂盆草提取物，步骤(2)中龙葵提取物，步骤(3)中柴胡、蛇舌草、山栀、甘草、女贞子提取物，按照配比混合得主药，备用；

(5)制丸：取步骤(4)制得的主药及辅料，分别过40～120目筛后，按重量比配比混匀；加润湿剂，润湿剂的体积与主药加辅料质量之和的比为1∶0.5～2，不断捏合，制成软材料，经孔径0.8mm的挤出机筛板挤成直径相同、光滑致密的条状物；打开滚圆机，进行滚圆，直至颗粒滚制成丸；取出微丸，40℃常压干燥、筛分，获得直径小于2.5mm的微粒，即得龙柴方微丸制剂。

本发明的制备方法中步所述的大孔树脂为AB-8或X-5或NKA-9大孔树脂。

本发明的优点：本发明可提供一种有效成分含量高、性能质量稳定、疗效良好的防治乙型肝炎的龙柴方微丸制剂及其制备方法，且该制备方法简便易行，成本较低，产品疗效好，质量可控，携带、服用方便。

具体实施方式

以下通过具体的实施实例进一步说明本发明的工艺过程，但本发明并不仅限于这些实例项。

实施例1：

1.黄芩、垂盆草提取物的制备：称取黄芩150g，垂盆草400g，加入40％乙醇2750ml回流提取两次，每次60min，过滤，滤液浓缩得浓缩液，浓缩液用AB-8大孔吸附树脂分离纯化，50％乙醇为洗脱溶剂，洗脱液浓缩，冷冻干燥，得总黄酮有效部位，备用；

2.龙葵提取物的制备：称取龙葵150g，加入50％乙醇750ml回流提取两次，每次60min，过滤，滤液进一步浓缩至无醇味，浓缩液用NKA-9大孔吸附树脂分离纯化，50％乙醇为洗脱溶剂，洗脱液浓缩，冷冻干燥，得生物碱有效部位，备用；

3.柴胡、蛇舌草、山栀、甘草、女贞子提取物的制备：称取柴胡100g，蛇舌草300g，山栀100g，甘草50g，女贞子120g加入50％乙醇5360ml回流提取两次，每次60min，过滤，滤液浓缩得浓缩液，浓缩液用X-5大孔吸附树脂分离纯化，50％乙醇为洗脱溶剂，洗脱液浓缩，冷冻干燥，得总皂苷有效部位，备用；

4.混合：称取步骤1中黄芩、垂盆草提取物，步骤2中龙葵提取物，步骤3中柴胡、蛇舌草、山栀、甘草、女贞子提取物，按照1∶1.1∶0.1重量比混合得主药，备用；

5.制丸：取步骤4制得的主药及微晶纤维素，分别过40目筛后，按重量比1∶1混匀；加50％乙醇32ml，不断捏合，制成软材料，经挤出机筛板(孔径0.8mm)挤成直径相同、光滑致密的条状物；打开滚圆机，进行滚圆，直至颗粒滚制成丸；取出微丸，40℃常压干燥、筛分，获得直径小于2.5mm的微粒，即得本发明的龙柴方微丸制剂。

实施例2：

1.黄芩、垂盆草提取物的制备：称取黄芩150g，垂盆草400g，加入50％乙醇5500ml回流提取两次，每次90min，过滤，滤液浓缩得浓缩液，浓缩液用AB-8大孔吸附树脂分离纯化，60％乙醇为洗脱溶剂，洗脱液浓缩，冷冻干燥，得总黄酮有效部位，备用；

2.龙葵提取物的制备：称取龙葵150g，加入60％乙醇1500ml回流提取两次，每次90min，过滤，滤液浓缩得浓缩液，浓缩液用NKA-9大孔吸附树脂分离纯化，60％乙醇为洗脱溶剂，洗脱液浓缩，冷冻干燥，得生物碱有效部位，备用；

3.柴胡、蛇舌草、山栀、甘草、女贞子提取物的制备：称取柴胡100g，蛇舌草300g，山栀100g，甘草50g，女贞子120g加入60％乙醇6700ml回流提取两次，每次120min，过滤，滤液浓缩得浓缩液，浓缩液用X-5大孔吸附树脂分离纯化，60％乙醇为洗脱溶剂，洗脱液浓缩，冷冻干燥，得总皂苷有效部位，备用；

4.混匀：称取步骤1中黄芩、垂盆草提取物，步骤2中龙葵提取物，步骤3中柴胡、蛇舌草、山栀、甘草、女贞子提取物，按照1∶1.2∶0.2重量比混合得主药，备用；，

5.制丸：取步骤4制得的主药及微晶纤维素、乳糖，分别过40目筛后，按重量比1∶2.6∶0.4混匀；加入纯水28ml，不断捏合，制成软材料，经挤出机筛板(孔径0.8mm)挤成直径相同、光滑致密的条状物；打开滚圆机，进行滚圆，直至颗粒滚制成丸；取出微丸，40℃常压干燥、筛分，获得直径小于2.5mm的微粒，即得本发明的龙柴方微丸制剂。

实施例3：

1.黄芩、垂盆草提取物的制备：称取黄芩150g，垂盆草400g，加入60％乙醇8250ml回流提取两次，每次120min，过滤，滤液浓缩得浓缩液，浓缩液用AB-8大孔吸附树脂分离纯化，60％乙醇为洗脱溶剂，洗脱液浓缩，冷冻干燥，得总黄酮有效部位，备用；

2.龙葵提取物的制备：称取龙葵150g，加入70％乙醇2250ml回流提取两次，每次120min，过滤，滤液浓缩得浓缩液，浓缩液用NKA-9大孔吸附树脂分离纯化，70％乙醇为洗脱溶剂，洗脱液浓缩，冷冻干燥，得生物碱有效部位，备用；

3.柴胡、蛇舌草、山栀、甘草、女贞子提取物的制备：称取柴胡100g，蛇舌草300g，山栀100g，甘草50g，女贞子120g加入70％乙醇8040ml回流提取两次，每次120min，过滤，滤液浓缩得浓缩液，浓缩液用X-5大孔吸附树脂分离纯化，70％乙醇为洗脱溶剂，洗脱液浓缩，冷冻干燥，得总皂苷有效部位，备用；

4.混匀：称取步骤1中黄芩、垂盆草提取物，步骤2中龙葵提取物，步骤3中柴胡、蛇舌草、山栀、甘草、女贞子提取物，按照1∶1.3∶0.3重量比混合得主药，备用；

5.制丸：取步骤4制得的主药及微晶纤维素、微粉硅胶，分别过40目筛后，按重量比1∶2.6∶0.4混匀；加入0.5％羧甲基纤维素钠溶液27ml，不断捏合，制成软材料，经挤出机筛板(孔径0.8mm)挤成直径相同、光滑致密的条状物；打开滚圆机，进行滚圆，直至颗粒滚制成丸；取出微丸，40℃常压干燥、筛分，获得直径小于2.5mm的微粒，即得本发明的龙柴方微丸制剂。

实施例4：

1.黄芩、垂盆草提取物的制备：称取黄芩150g，垂盆草400g，加入70％乙醇11000ml回流提取两次，每次150min，过滤，滤液浓缩得浓缩液，浓缩液用AB-8大孔吸附树脂分离纯化，80％乙醇为洗脱溶剂，洗脱液浓缩，冷冻干燥，得总黄酮有效部位，备用；

2.龙葵提取物的制备：称取龙葵150g，加入80％乙醇3000ml回流提取两次，每次150min，过滤，滤液浓缩得浓缩液，浓缩液用NKA-9大孔吸附树脂分离纯化，80％乙醇为洗脱溶剂，洗脱液浓缩，冷冻干燥，得生物碱有效部位，备用；

3.柴胡、蛇舌草、山栀、甘草、女贞子提取物的制备：称取柴胡100g，蛇舌草300g，山栀100g，甘草50g，女贞子120g加入80％乙醇9380ml回流提取两次，每次150min，过滤，滤液浓缩得浓缩液，浓缩液用X-5大孔吸附树脂分离纯化，80％乙醇为洗脱溶剂，洗脱液浓缩，冷冻干燥，得总皂苷有效部位，备用；

4.混匀：称取步骤1中黄芩、垂盆草提取物，步骤2中龙葵提取物的制备，步骤3中柴胡、蛇舌草、山栀、甘草、女贞子提取物，按照1∶1.4∶0.4重量比混合得主药，备用；

5.制丸：取步骤4制得的主药及微晶纤维素、糊精，分别过40目筛后，按重量比1∶2.6∶0.4混匀；加入0.5％羟丙基纤维素钠溶液27ml，不断捏合，制成软材料，经挤出机筛板(孔径0.8mm)挤成直径相同、光滑致密的条状物；打开滚圆机，进行滚圆，直至颗粒滚制成丸；取出微丸，40℃常压干燥、筛分，获得直径小于2.5mm的微粒，即得本发明的龙柴方微丸制剂。

实施例5：

1.黄芩、垂盆草提取物的制备：称取黄芩150g，垂盆草400g，加入80％乙醇13750ml回流提取两次，每次180min，过滤，滤液浓缩得浓缩液，浓缩液用AB-8大孔吸附树脂分离纯化，90％乙醇为洗脱溶剂，洗脱液浓缩，冷冻干燥，得总黄酮有效部位，备用；

2.龙葵提取物的制备：称取龙葵150g，加入90％乙醇3750ml回流提取两次，每次180min，过滤，滤液浓缩得浓缩液，浓缩液用NKA-9大孔吸附树脂分离纯化，90％乙醇为洗脱溶剂，洗脱液浓缩，冷冻干燥，得生物碱有效部位，备用；

3.柴胡、蛇舌草、山栀、甘草、女贞子提取物的制备：称取柴胡100g，蛇舌草300g，山栀100g，甘草50g，女贞子120g加入90％乙醇10720ml回流提取两次，每次180min，过滤，滤液浓缩得浓缩液，浓缩液用X-5大孔吸附树脂分离纯化，90％乙醇为洗脱溶剂，洗脱液浓缩，冷冻干燥，得总皂苷有效部位，备用；

4.混匀：称取步骤1中黄芩、垂盆草提取物，步骤2中龙葵提取物，步骤3中柴胡、蛇舌草、山栀、甘草、女贞子提取物，按照1∶1.5∶0.5重量比混合得主药，备用；

5.制丸：取步骤4制得的主药及微晶纤维素、淀粉，分别过40目筛后，按重量比1∶2.6∶0.4混匀；加入30％乙醇30ml，不断捏合，制成软材料，经挤出机筛板(孔径0.8mm)挤成直径相同、光滑致密的条状物；打开滚圆机，进行滚圆，直至颗粒滚制成丸；取出微丸，40℃常压干燥、筛分，获得直径小于2.5mm的微粒，即得本发明的龙柴方微丸制剂。

实验例龙柴发微丸制剂对CCL₄诱导肝细胞损伤保护作用的研究

细胞正常人肝L-O2细胞，中科院上海细胞库提供。

试剂及药品 DMEM培养基、胎牛血清(FBS)(Gibco公司)；四甲基偶氮唑蓝(MTT)、胰蛋白酶、DMSO(Sigma公司)；CCL₄(分析纯)；龙柴方微丸制剂，江苏大学药学院实验室自制。

仪器 MK3型酶标仪(Thermo Labsystems公司)；Nikon TS100型倒置显微镜(Nikon公司)；Ti-2000荧光倒置显微镜(Nikon公司)；超净工作台(苏州净化设备厂)；INCO2/108型CO2培养箱(德国MEMMERT公司)；Sigma高速离心机，美国Sigma公司。

方法MTT法取对数生长期正常人肝L-O2细胞移入96孔培养板，细胞密度为1×10⁵/mL，每孔加入200μL。将培养板移入细胞培养箱继续培养12h，吸弃孔内原培养液，随机分组，每组五孔，分别为CCL₄模型组(加入浓度为25mmol/L的CCL₄10μL)、龙柴方微丸不同浓度药液组(7组，加入CCL₄后同步分别加不同浓度龙柴方稀释液10μL)，正常对照组不添加任何液体，置于细胞培养箱中继续培养12h。分别培养12h后，每孔加入5mg·mL^-1MTT溶液20μL，继续培养4h后终止培养，小心吸弃孔内上清液，每孔加入DMSO 200μL，使结晶充分溶解，用酶标仪测定每孔吸光度(OD)值，检测波长为570nm，比较细胞的存活率。

表1不同浓度龙柴方药液组与CCL4模型组L-O2细胞OD值比较

组别	终浓度(mg/mL)	OD值
			正常对照组	-	2.585±0.012
CCL₄模型组	-	1.187±0.001^△
			龙柴方药液-1	200	1.175±0.063^△
龙柴方药液-2	20	1.302±0.076^△**
			龙柴方药液-3	2	1.295±0.027^△**
龙柴方药液-4	0.2	1.259±0.019^△*
			龙柴方药液-5	0.02	1.280±0.022^△**
龙柴方药液-6	0.002	1.256±0.042^△*
			龙柴方药液-7	0.0002	1.305±0.001^△**

注：与正常对照组比较△P＜0.01；与CCL₄模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。

从表1显示，正常对照组L-O2细胞OD值均高于CCL₄模型组及各药液组(P＜0.01)；龙柴方药液除在高浓度(200mg/mL)时，与CCL₄模型组之间OD值之间无明显差异(P＞0.05)，其它各浓度组OD值均高于CCL₄组(P＜0.05)，说明常规剂量龙柴方微丸制剂具有抑制肝细胞损伤作用。

Claims

1.一种龙柴方微丸制剂的制备方法，其由主药、辅料和润湿剂配制而成，制得的微丸直径小于2.5mm；其中主药与辅料的质量配比为1：1~3，润湿剂的用量为以润湿剂的体积与主药加辅料质量之和的比计为1：0.5～2单位：mL/g；

所述的主药所述的主药由下列重量份数的原料组成：

黄芩、垂盆草提取物，45.5份~33.3份；

龙葵提取物，4.5份~16.7份；

柴胡、蛇舌草、山栀、甘草和女贞子提取物，50份；

其中黄芩、垂盆草提取物中总黄酮有效部位占提取物总量的质量百分含量≥50%，

其中龙葵提取物中总生物碱有效部位占提取物总量的质量百分含量≥50 %，

柴胡、蛇舌草、山栀、甘草、女贞子提取物中总皂苷有效部位占提取物总量的质量百分含量≥50%；

所述的润湿剂为水、乙醇溶液、羧甲基纤维素钠溶液、羟丙基纤维素溶液中的其中一种或它们的任意体积比的混合物；其中乙醇溶液质量百分比为10%～90%。

其特征在于按照下述步骤进行：

（1）黄芩、垂盆草提取物的制备：称取黄芩、垂盆草药材粗粉1份，其中黄芩和垂盆草质量比为3：8，加5～25倍质量比的生药量乙醇溶液回流提取两次，乙醇溶液的质量百分比为40%～80%，每次60～180min，过滤，取滤液；滤液进一步浓缩至无醇味；浓缩液用大孔树脂进行吸附，用质量百分比50%～90%乙醇为洗脱溶剂洗脱；洗脱液浓缩，冷冻干燥，得黄芩、垂盆草提取物，备用；

（2）龙葵提取物的制备：称取龙葵药材粗粉1份，加5～25倍质量比生药量乙醇溶液回流提取两次，乙醇溶液的质量百分比为50%～90%，每次60～180min，过滤，取滤；滤液进一步浓缩至无醇味；浓缩液用大孔树脂进行吸附，用质量百分比50%～90%乙醇为洗脱溶剂洗脱，洗脱液浓缩，冷冻干燥，得龙葵提取物，备用；

（3）柴胡、蛇舌草、山栀、甘草、女贞子提取物的制备：称取柴胡、蛇舌草、山栀、甘草、女贞子药材粗粉一份，其各药材质量比为5：15：2：1：6，加8～16倍质量比生药量乙醇溶液回流提取两次，乙醇溶液的重量百分比为50～90%，每次60～180min，过滤，取滤液；滤液进一步浓缩至无醇味；浓缩液用大孔树脂进行吸附，用质量百分比50%～90%乙醇为洗脱溶剂洗脱；洗脱液浓缩，冷冻干燥，得柴胡、蛇舌草、山栀、甘草、女贞子提取物，备用；

（4）混合：将步骤（1）中黄芩、垂盆草提取物，步骤（2）中龙葵提取物，步骤（3）中柴胡、蛇舌草、山栀、甘草、女贞子提取物，按照配比混合得主药，备用；

（5）制丸：取步骤（4）制得的主药及辅料，分别过40～120目筛后，按配比混匀；加润湿剂，润湿剂的体积与主药加辅料质量之和的比为配比，不断捏合，制成软材料，经孔径0.8mm的挤出机筛板挤成直径相同、光滑致密的条状物；打开滚圆机，进行滚圆，直至颗粒滚制成丸；取出微丸，40℃常压干燥、筛分，获得直径小于2.5mm的微粒，即得龙柴方微丸制剂；所述的大孔树脂为AB-8或X-5或NKA-9大孔树脂。