CN102625798A - 用作vegf抑制剂的取代的喹啉化合物 - Google Patents

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Abstract

一种式(1)化合物及其药学上可接受的盐，以及含有效量的所述化合物的药用组合物。该化合物用于治疗癌症、糖尿病性视网膜病变、老年性黄斑变性、炎症、卒中、心肌缺血、动脉粥样硬化、黄斑水肿和银屑病。

Description

用作VEGF抑制剂的取代的喹啉化合物
发明领域
本发明涉及3-羧基喹啉衍生物的取代的羧酸酯并涉及它们在治疗方面的用途。这些脂显示出改善的体内摄取并在体内水解为其相应的羧酸。具体说来，本发明涉及治疗癌症、糖尿病性视网膜病变、老年性黄斑变性、炎症、卒中、心肌缺血、动脉粥样硬化、黄斑水肿和银屑病的喹啉衍生物。
发明背景
提供对本领域状况的以下综述只是帮助理解本发明，并非承认其或其中引用的任何参考文献为本发明的先有技术。
血管生成，自早已存在的血管生长出新的毛细血管，对于胚胎发育、器官形成、组织再生和重构是必不可少的[Folkman，J.& Shing，Y.(1992)J.Biol.Chem.267，10931-10934]。它也促成许多病理学的条件，包括肿瘤生长与转移、心血管疾病、糖尿病性视网膜病变、类风湿性关节炎、银屑病的发生和进展[Folkman，J.Nat.Med.1995，1，27-30]和老年性黄斑变性[Barakat，M.R.；Kaiser，P.K.Expert Opin.Investig.Drugs 2009，18，637-46；Chappelow，A.V.；Kaiser，P.K.Drugs 2008，68，1029-1036]。
血管生成和血管发生是复杂的多步骤过程，其包括内皮细胞的增殖、迁移和分化，细胞外基质的退化，管腔形成和新毛细血管分叉萌发[Hanahan，D.；Folkman，J.Cell 1996，86，353-364；Risau，W.Nature(London)1997，386，671-674]。血管生成过程的复杂性表明，可短暂打开和关闭的多个系统控制器(controls)的存在。认为组织中血管生成显型的开关取决于血管生成刺激物和抑制剂之间的平衡的局部变化[Folkman，J.N.Engl.J.Med.1995，333，1757-1763]。
在许多所述血管生成因素中，血管内皮生长因子(VEGF)/血管通透因子是具有对其血管内皮细胞的显著特异性的最具特征的正调节因子之一[Senger，D.R.；Galli，S.J.；Dvorak，A.M.；Perruzzi，C.A.；Harvey，V.S.；Dvorak，H.F.Science 1983，219，983-985；Ferrara，N.；Henzel，W.J.Biochem.Biophys.Res.Commun.1989，161，851-858；Gospodarowicz，D.；Abraham，J.A.；Schilling，J.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1989，86，7311-7315]。VEGF的生物学作用包括刺激内皮细胞增殖、迁移、分化，管腔形成，增加血管通透性和保持血管完整性[Mustonen，T.；Alitalo，K.J.Cell Biol.1995，129，895-898；Ferrara，N.；Davis-Smyth，T.Endocr.Rev.1997，18，4-25；Thomas，K.J.Biol.Chem.1996，271，603-606；Risau，W.Nature(London)1997，386，671-674；Breier，G.；Risau，W.Trends Cell Biol.1997，6，454-456]。由VEGF介导的血管生成响应经主要表达在血管内皮谱系(endothelial lineage)细胞上的酪氨酸激酶受体介导[Mustonen，T.；Alitalo，K.J.Cell Biol.1995，129，895-898；De Vries，C.；Escobedo，J.A.；Ueno，H.；Huck，K.；Ferrara，N.；Williams，L.T.Science 1992，255，989-99；Terman，B.I.；Dougher-Vermazen，M.；Carrion，M.E.；Dimitrov，D.；Armellino，D.C.；Gospodorawicz，D.；Bohlen，P.Biochem.Biophys.Res.Commun.1992，187，1579-1586]。
抑制细胞粘附于内皮细胞膜(ECM)，活化内皮细胞的活化、存活、靶向和迁移的基本步骤，可能是抗血管生成的最有希望的靶向机制之一。不仅VEGF涉及这些机制，而且许多这些相互作用还受整联蛋白，一种多功能细胞粘附受体家族的介导[Stupack，D.G.Oncology(Williston Park)2007，21(9 Suppl 3)，6-12；Avraamides，C.J.；Garmy-Susini，B.；Varner，J.A.Nat.Rev.Cancer 2008，8，604-17.]。整联蛋白家族成员为介导细胞-细胞、细胞-细胞外基质和细胞-病原体之间的相互作用的非共价α/β杂二聚体。还认为它们调节受体对血管内皮生长因子(VEGFRs)的作用[Napione，L.；Cascone，I.；Mitola，S.；Serini，G.；Bussolino，F.Autoimmun.Rev.2007，7，18-22]。
到目前为止，已知19种不同的整联蛋白α亚单元和8种不同的β亚单元结合形成具有不同的配体特异性的至少24种不同的α/β杂二聚体[Silva，R.；D′Amico，G.；Hodivala-Dilke，K.M.；Reynolds，L.E.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2008，28，1701-1713]。在现有约24种已知整联蛋白中，已经报道16种涉及血管生物学的某些方面。其中，已知α1β1、α2β1、α3β1、α5β1、α6β1、α6β4、αvβ3和αvβ5存在于内皮细胞中[Rupp，P.A.；Little，C.D.Circ.Res.，2001，566-572；Stupack，D.G.；Cheresh，D.A.Sci.STKE，2002，PE7]，尽管已经报道血管平滑肌细胞具有α1β1、α2β1、α3β1、α4β1、α5β1、α6β1、α7β1、α8β1，α9β1、αvβ1、αvβ3、αvβ5和α6β4[Moiseeva，E.P.Cardivasc.Res.，2001，372-386]。
许多整联蛋白的胞外域的配体是含有细胞外基质的蛋白和整联蛋白的胞内区直接或者间接连接细胞内各组分诸如激酶和细胞骨架。整联蛋白充当双向信号传导受体，蛋白质活性和基因表达借以被整联蛋白改变，以响应配体结合至其胞外域，这也被称为由外向内的信号传导(outside-in-signalling)。另一方面，整联蛋白的亲合力被调节，以响应细胞内变化诸如使蛋白质结合到整联蛋白胞外域，其被称为由内向外的信号传导(inside-out signalling)[Humphries，M.J.Biochem.Soc.Trans.2000，28，311-339；Hynes，R.O.Cell，2002，110，673-687]。
对活化内皮细胞上的整联蛋白模式、基因敲除小鼠的若干研究和带抗体、肽和小分子的血管生成动物模型的抑制研究已经提供关于涉及血管生成的关键步骤的整联蛋白和ECM蛋白质的信息[Brooks，P.C.；Clark，R.A.；Cheresh，D.A.Science，1994，264，569-571；Brooks，P.C.Eur.J.Cancer，1996，32A，2423-2429；Mousa，S.A.Curr Opin ChemBiol，2002，6，534-541；Hynes，R.O.Nature Medicine 2002，8，918-21；Kim，S.；Bell，K.；Mousa，S.A.；Varner，J.A.；Am.J.Pathol.2000，156，1345-1362]。
根据上文提及的研究，似乎玻连蛋白受体αvβ3、αvβ5和纤维连接蛋白受体α5β1在血管生成中起关键作用。整联蛋白α5β1在人肿瘤血管中的表达显著上调，并在用生长因子刺激后，一旦表达，α5β1就调节内皮细胞体外和体内存活和迁移。整联蛋白α5β1在静态内皮细胞上表达不良但其在小鼠和人的肿瘤血管生成期间在内皮细胞上的表达显著上调，这使α5β1成为抗血管生成治疗的可行靶标[Kim，S.；Bell，K.；Mousa，S.A.；Varner，J.A.；Am.J.Pathol.2000，156，1345-1362；Bhaskar，V.；Zhang，D.；Fox，M.；Seto，P.；Wong，M.H.；Wales，P.E.；Powers，D.；Chao，D.T；Dubridge，R.B.；Ramakrishnan，V.J.Transl.Med.2007，27，61]。在角膜血管生成期间这种整联蛋白的表达也上调[Muether，P.S.；Dell，S.；Kociok，N.；Zahn，G.；Stragies，R.；Vossmeyer，D.；Joussen，A.M.；Exp.Eye.Res.2007，85，356-365]。
也已经采用抗血管生成治疗和其它治疗途径，诸如化学治疗、放射治疗和基因治疗的联合，并建议用于癌症治疗。增加的证据表明，联合治疗途径具有超过单独的单一方式的潜在的协同作用[Huveneers，S.；Truong，H.；Danen，H.J.Int.J.Radiat.Biol.2007，83，743-751；Huber，P.E.；Bischof，M.；Jenne，J.；Heiland，S.；Peschke，P.；Saffrich，R.；
Figure BPA00001498976300041
H.J.；Debus，J.；Lipson，K.E.；Abdollahi，A.Cancer Res.2005，65，3643-3655]。
WO 2008/119771公开用作酪氨酸激酶抑制剂的喹啉-3-羧酸衍生物的C1-C6烷酯，其用于治疗和预防与异常酪氨酸激酶活性有关的细胞增殖失调或细胞分化紊乱。
发明概述
本发明人现已发现具有某些侧链形式的新的喹啉衍生物能有效阻断哺乳动物的肿瘤生长。与本领域的相似的类似物相比，本发明化合物还具有改善的溶解性质和改善的体外性质。
因此，根据一个方面，本发明涉及一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐
Figure BPA00001498976300051
其中
n是0(零)或1；
m是0(零)、1或2；；
R1和R2独立地选自氢；支链或直链C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基；单环或双环、饱和或不饱和C3-C8碳环基；和单环或双环、饱和或不饱和C1-C7杂环基，其中各杂原子独立地选自N、O和S；所述烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基优选地被1、2或3个Ra基团取代；
R3选自单环或双环C6-C10芳基；和单环或双环C1-C9杂芳基或杂环基，其中在所述杂芳基和杂环基中，各杂原子独立地选自N、O和S；所述芳基、杂芳基或杂环基任选被1、2、3、4或5个Rb基团取代；
R4选自-OC(O)R7；-C(O)OR7；-NR7R8；-C(O)NR7R8；单环或双环C1-C9杂芳基；和单环或双环、饱和或不饱和C1-C9杂环基，其中所述杂芳基和杂环基任选在环中含有氧代基团，和其中在所述杂芳基和杂环基中，各杂原子独立地选自N、O和S；所述杂芳基和杂环基任选被1、2或3个Ra基团取代；
R5和R6独立地选自氢；和支链或直链C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；所述烷基、烯基和炔基任选被独立地选自氟和氯的1、2或3个基团取代；
R7选自氢；支链或直链C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；和苯基；所述烷基、烯基、炔基和苯基任选被独立地选自氟和氯的1、2或3个基团取代；
R8选自氢；支链或直链C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；单环或双环C6-C10芳基；-S(O)2R9；-C(O)OR9；和-C(O)R10；所述烷基、烯基、炔基或芳基任选被1、2或3个卤素取代；
R9选自氢和支链或直链C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；所述烷基、烯基和炔基任选被独立地选自氟和氯的1、2或3个基团取代；
R10选自氢；支链或直链C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；和C6芳基；所述芳基任选被1、2或3个基团Ra取代；和所述烷基、烯基和炔基任选被独立地选自氟和氯的1、2或3个基团取代；
Y选自-C(O)-；-S(O)-；和-S(O)2-；
X选自-NRc-；-O-；和-S-；
各Ra独立地选自卤素；羟基；羰基；甲氧基；卤代甲氧基；二卤代甲氧基；和三卤代甲氧基；
各Rb独立地选自卤素；羧基；羟基；氰基；C1-C4烷基；C2-C4烯基；C2-C4炔基；C1-C4烷氧基；C2-C4烯氧基；C2-C4炔氧基；C1-C4烷基硫基；C2-C4烯基硫基；C2-C4炔基硫基；C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基仲或叔氨基；C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基仲或叔酰胺基；C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基羰基；C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基磺酰基；C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基磺酰基氧基；C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基仲或叔亚磺酰氨基；C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基甲硅烷基；和C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基或C2-C4炔氧基羰基；其中任何烷基、烯基和炔基部分任选被独立地选自卤素、羟基、甲氧基、卤代甲氧基、二卤代甲氧基和三卤代甲氧基的1、2或3个基团取代；和
Rc选自氢；和支链或直链C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；
其中具有数字p≥4个碳原子的任何Cp烷基、炔基和烯基任选包括q个碳原子的Cq碳环部分，其中3≤q＜p。
本发明的另一方面涉及如上文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗上的用途。
本发明的另一方面涉及含有与至少一种药学上可接受的赋形剂一起的治疗有效量的如上文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药用组合物。在该方面的一个实施方案中，所述药用组合物包含至少一种其它的药用活性化合物。所述其它的药用活性化合物可具有抗肿瘤活性。
本发明的另一方面提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗疾病或障碍诸如癌症、糖尿病性视网膜病变、老年性黄斑变性、炎症、卒中、心肌缺血、动脉粥样硬化、黄斑水肿和银屑病方面的用途。
本发明的另一方面提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗障碍诸如癌症、糖尿病性视网膜病变、老年性黄斑变性、炎症、卒中、心肌缺血、动脉粥样硬化、黄斑水肿和银屑病的药物中的用途。
本发明的另一方面提供治疗患有癌症、糖尿病性视网膜病变、老年性黄斑变性、炎症、卒中、心肌缺血、动脉粥样硬化、黄斑水肿和银屑病的哺乳动物的方法，其包括给予有需要的所述哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在该方面的一个实施方案中，所述哺乳动物是人。
本发明的另一方面提供治疗患有涉及VEGFR酪氨酸激酶或整联蛋白活性的疾病或障碍的哺乳动物的方法，其包括给予有需要的所述哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在该方面的一个实施方案中，所述哺乳动物是人。
本发明的另一方面提供治疗患有癌症、糖尿病性视网膜病变、老年性黄斑变性、炎症、卒中、心肌缺血、动脉粥样硬化、黄斑水肿和银屑病的哺乳动物的方法，其包括给予有需要的所述患者与抑制VEGF、VEGFR酪氨酸激酶或整联蛋白的第二种治疗剂联合的治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在该方面的一个实施方案中，所述第二种治疗剂是治疗抗体。在该方面的又一个实施方案中，所述第二种治疗剂选自烷基化剂；叶酸拮抗剂；核酸代谢的抗代谢物；嘧啶类似物；5-氟尿嘧啶；和嘌呤核苷。在该方面的另一个实施方案中，所述哺乳动物是人。在该方面的另一个实施方案中，所述第二种治疗剂与第一种治疗剂组合或相继给予。
本发明的另一方面提供治疗患有癌症、糖尿病性视网膜病变、老年性黄斑变性、炎症、卒中、心肌缺血、动脉粥样硬化、黄斑水肿和银屑病的患者的方法，其包括给予有需要的所述患者与放射治疗，包括放射和/或给予放射性物质联合的治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供治疗患有癌症、糖尿病性视网膜病变、老年性黄斑变性、炎症、卒中、心肌缺血、动脉粥样硬化、黄斑水肿和银屑病的患者的方法，其包括给予有需要的所述患者与至少两种上述治疗联合的治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。这样的方法可涉及与任何抗血管生成剂、放射治疗或化学治疗联合的治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的联合治疗。
本发明的其它方面和实施方案如权利要求书中所定义。
图的简述
图1是已经接受皮下植入T241wt鼠纤维肉瘤肿瘤细胞的小鼠的肿瘤体积(mL)作为以25mg/kg/日口服本发明实施例1化合物治疗的天数的函数的曲线图。将其与只给予溶媒的作比较。
发明详述
本发明涉及可用来治疗哺乳动物的疾病和病症诸如癌症、糖尿病性视网膜病变、老年性黄斑变性、炎症、卒中、心肌缺血、动脉粥样硬化、黄斑水肿、银屑病等的取代的喹啉衍生物。
本发明化合物的制备完全处于本领域技术人员的能力范围内。作为一个实例，可在6个步骤的程序中形成本发明的喹啉-3-羧酸酯，其中，首先，使合适的卤代苯胺衍生物与合适的单-或二乙酯反应，环化形成的中间体，得到4-卤代-喹啉-3-羧酸酯，然后使其与合适的胺H(Rc)N-(CH2)n-R3偶合，形成取代的仲或叔4-氨基喹啉-3-羧酸酯。然后可使卤素羰基化，得到相应的酰胺-C(O)-NR1R2。在本上下文中，对于本领域技术人员显而易见的应是，可通过卤素与亚硫酸盐离子的反应，随后进一步处理，生成相应的磺酰胺或相应的亚砜，制备取代磺酰胺-S(O)2-NR1R2。然后可水解喹啉-3-羧酸酯，得到相应的羧酸，并最终偶合至适当的基团-CHR5-(CHR6)m-R4，得到式(I)化合物。用反应流程1说明整个合成。关于以下反应程序，选择合适的各反应组分以及反应条件应该完全处于本领域技术人员的能力范围内。
反应流程1
其中X是-NRc-的式(I)化合物的制备
Figure BPA00001498976300091
在反应流程2中说明用来制备本发明化合物的另一种合成方法。在该情况下，从合适的6-苯胺衍生物-Y-NR1R2开始合成，在较后步骤中引入胺基团-(Rc)N(CH2)nR3。用反应流程2说明整个合成。
反应流程2
其中X是-NRc-的式(I)化合物的制备
Figure BPA00001498976300101
应该预期到由芳基卤化物合成醚和硫化物的许多方法存在于文献中，当X为O(氧)或S时。可在例如Jerry March的高级有机化学，第4版，John Wiley & Sons Inc，New York，1992，654-656页中发现这项工作的概述。可在：Evans，D.A.；等，Tetrahedron Lett.1998，39，2937-2940中发现直接生成作为联芳醚化合物的现代合成程序的实例。
总的说来，为得到本发明化合物，存在几种引入如在式(I)中定义的R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y和X基团的途径，这些全部是本领域技术人员熟知的，并且本文所述的合成途径并不限制本发明。
如本文采用的术语“烷基”，单独或作为另一个基团的一部分时，除非另有说明，指在主链中含有1、2、3、4、5、6、7或8个碳的环状直链或支链基团，它包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。支链基团的实例，不排除未提及的任何可能的异构体，有异丙基、仲丁基、异戊基、3-甲基戊基、2，3-二甲基己基、3-乙基己基等。除非另有说明，术语烷基还包括含有碳环基或被其间断的直链或支链烷基，实例有如下例举的环丙烷：
Figure BPA00001498976300111
在烷基被碳环间断或封端的情况下，烷基部分可在不同的连接点连接至碳环基上，包括相同的环碳，如下例举的：
Figure BPA00001498976300112
当烷基链被碳环基间断或封端时，烷基链和碳环基的碳原子总数至多为8。换句话说，在上述给出的实例中，z和w的总和至多为5。
当存在取代的烷基时，这表示如上定义的直链或支链烷基被1、2或3个Ra基团取代。该烷基在也可被1、2或3个Ra基团取代的主链中优选含有1、2、3或4个碳，在如就各不同点定义的任何可利用的点上的所述基团可相同或不同。当存在这样的取代的烷基时，优选取代基是卤素，例如在-CH2Cl、-CF3、-CH2I、-CHF2、-CH2Br、-CH2F、-CHFCH2F、-CHFCH2Cl、-CHFCHClCH3、-CHClCHBrCH2CF3、-CHClCBrICH2CF3、-CH2CH2CH2CH2I等中。
如本文采用的术语″烯基″，单独或作为另一个基团的一部分时，除非另有说明，指含有2、3、4、5、6、7或8个碳的直链或支链基团，含有至少一个碳-碳双键。优选只存在一个碳-碳双键，例如在主链乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基等中。烯基在主链上优选含有2、3或4个碳。如上关于“烷基”所述的，当提供取代的烯基时，烯基的直链或支链部分可任选被取代。而且，除非另有说明，链可被碳环基间断或封端，在该情况下，链和碳环基的碳原子总数至多为8。
如本文采用的术语″炔基″，独自或作为另一个基团的一部分时，除非另有说明，指含有2、3、4、5、6、7或8个碳的直链或支链基团，它含有至少一个碳-碳三键。优选只存在一个碳-碳三键，例如在主链2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基等。炔基优选在主链中含有1、2、3或4个碳。如上关于“烷基”所述的，当提供取代的炔基时，炔基的直链或支链部分可任选被取代。而且，除非另有说明，该链可被碳环基间断或封端，在这种情况下，链和碳环基的碳原子总数至多为8。
如本文采用的术语“碳环基”，单独或作为另一个基团的一部分时，包括含有共3、4、5、6、7或8个环碳的至少一个环的饱和环烃基或不饱和(至少1个双键)的环烃基，它包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基等。环烃基可为单环或双环(即，各含有3-8个环碳的两个环)。如上关于“烷基”所述的，碳环基团可任选被可以相同或不同的1、2或3个卤素取代。
除非另有说明，如本文所用的术语“杂环”意指任选可为不饱和的、含有优选自N、O和S的一或多个杂原子的非芳族环基团诸如含有至少一个杂原子，例如1-4个杂原子的4-10元环系统。杂环例如可为但不限于氮丙啶基、氮杂环丁烷基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢吡咯基、二氧戊环基、二氧六环基、二噻烷基、二硫戊环基、咪唑烷基、咪唑啉基、吗啉基、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、环氧乙烷基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基(piperidyl)、哌嗪基、哌啶基(piperidinyl)、吡唑烷基、奎宁环基、sulfalonyl、3-环丁烯砜基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、硫杂环丁烷基(thietanyl)、硫杂丙环基、硫杂环戊烷基(thiolanyl)、硫代吗啉基、三噻烷基、托烷基、1H-吲唑基和单糖。
术语“卤素”指氟、氯、溴和碘，其中的优选卤素基团为氟和氯。
如本文所用的，术语“芳基”指单环或双环芳族基团，诸如苯基或萘基等。芳基优选为单环C6芳基(即，苯基)。
如本文用的，术语“杂芳基”指含有优选自N、O和S的一个或多个杂原子的单-或双环杂芳族基团，诸如含有至少一个杂原子，例如1-4个杂原子的5-10元环系统。杂芳基的实例有，但不限于，吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、
Figure BPA00001498976300131
二唑基、噻二唑基、噻唑基、
Figure BPA00001498976300132
唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异
Figure BPA00001498976300133
唑基、异噻唑基、异喹啉基、萘啶基、咪唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、吲哚基、哒嗪基、喹唑啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四氢异喹啉基、吡嗪基、吲唑基、二氢吲哚基、嘧啶基、thiophenetyl、吡喃基、咔唑基、苯并二氢吡喃基、噌啉基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并二氧六环基、苯并二氧杂环庚烷基(benzodioxepinyl)、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并苯并
Figure BPA00001498976300134
二唑基、苯并
Figure BPA00001498976300135
嗪基、苯并
Figure BPA00001498976300136
唑基、苯并吗啉基、苯并硒二唑基(benzoselenadiazolyl)、苯并噻吩基、嘌呤基和蝶啶基。
术语烷氧基、烯氧基和炔氧基指RO-类型的基团，其中R是烷基、烯基或炔基部分。
术语烷基硫基、烯基硫基和炔基硫基指RS-类型的基团，其中R是烷基、烯基或炔基部分。
术语烷基、烯基和炔基仲氨基指RHN-类型的基团，其中R是烷基、烯基或炔基部分。
术语烷基、烯基和炔基叔氨基指RR′N-类型的基团，其中R和R′各自独立地选自烷基、烯基或炔基部分。
术语烷基、烯基和炔基仲酰氨基指RHNC(O)-类型的基团，其中R是烷基、烯基或炔基部分。
术语烷基、烯基和炔基叔酰氨基指RR′NC(O)-类型的基团，其中R和R′各自独立地选自烷基、烯基或炔基部分。
术语烷基、烯基和炔基羰基指RC(O)-类型的基团，其中R是烷基、烯基或炔基部分。
术语烷基、烯基和炔基磺酰基指RS(O)2-类型的基团，其中R是烷基、烯基或炔基部分。
术语烷基、烯基和炔基磺酰氧基指RS(O)2O-类型的基团，其中R是烷基、烯基或炔基部分。
术语烷基、烯基和炔基仲亚磺酰氨基指RHNS(O)2-类型的基团，其中R是烷基、烯基或炔基部分。
术语烷基、烯基和炔基叔亚磺酰氨基指RR′NS(O)2-类型的基团，其中R和R′各自独立地选自烷基、烯基或炔基部分。
术语烷基、烯基和炔基甲硅烷基指RR′R″Si-类型的基团，其中R、R′和R″的至少一个是烷基、烯基或炔基部分。
术语烷氧基、烯氧基和炔氧基羰基指ROC(O)-类型的基团，其中R是烷基、烯基或炔基部分。
术语氧代基团指由双键连接到氧原子的碳原子组成的基团。因此，在环中含有氧代基团的环系统含有双键连接氧原子的环碳原子，即，式＞C＝O部分。
当涉及双环系统时，术语”不饱和”指在至少一个环中含有至少一个双键或三键的环系统。因此，预期两个环可以都是不饱和的或只有一个环可以是不饱和的，而另一个环是饱和的。而且，术语”不饱和双环”还打算指非芳族双环系统，所述非芳族双环系统含有不饱和或饱和的、稠合到其本身为芳族的环的环，诸如在茚满或4，5-二氢-1-吲哚中。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及如上文定义的式(I)化合物。
在一个实施方案中，在式(I)化合物中
n是0(零)或1；
m是0(零)、1或2；
R1和R2独立地选自氢；支链或直链C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基；单环或双环、饱和或不饱和C3-C8碳环基；和单环或双环、饱和或不饱和C1-C7杂环基，其中各杂原子独立选自N、O和S；所述烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1、2或3个Ra基团取代；
R3选自单环或双环C6-C10芳基；和单环或双环C1-C9杂芳基或杂环基，其中在所述杂芳基和杂环基中，各杂原子独立地选自N、O和S；所述芳基、杂芳基或杂环基任选被1、2、3、4或5个Rb基团取代；
R4选自-NR7R8；-C(O)NR7R8；单环或双环C1-C9杂芳基；和单环或双环、饱和或不饱和C1-C9杂环基，其中在所述杂芳基和杂环基中，各杂原子独立地选自N、O和S；所述杂芳基和杂环基任选被1、2或3个Ra基团取代；
R5和R6独立地选自氢；和支链或直链C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；所述烷基、烯基和炔基任选被独立地选自氟和氯的1、2或3个基团取代；
R7选自氢；和支链或直链C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；所述烷基、烯基、炔基和苯基任选被独立地选自氟和氯的1、2或3个基团取代；
R8选自氢；支链或直链C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；单环或双环C6-C10芳基；-C(O)OR9；和-C(O)R10；所述烷基、烯基、炔基或芳基任选被1、2或3个卤素取代；
R9选自氢和支链或直链C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；所述烷基、烯基和炔基任选被独立选自氟和氯的1、2或3个基团取代；
R10选自氢；支链或直链C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；和C6芳基；所述芳基任选被1、2或3个Ra基团取代；和所述烷基、烯基和炔基任选被独立地选自氟和氯的1、2或3个基团取代；
Y选自-C(O)-；-S(O)-；和-S(O)2-；
X选自-NRc-；-O-；和-S-；
各Ra独立地选自卤素；羟基；羰基；甲氧基；卤代甲氧基；二卤代甲氧基；和三卤代甲氧基；
各Rb独立地选自卤素；羧基；羟基；氰基；C1-C4烷基；C2-C4烯基；C2-C4炔基；C1-C4烷氧基；C2-C4烯氧基；C2-C4炔氧基；C1-C4烷基硫基；C2-C4烯基硫基；C2-C4炔基硫基；C1-C4烷基；C2-C4烯基或C2-C4炔基仲或叔氨基；C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基仲或叔酰胺基；C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基羰基；C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基磺酰基；C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基磺酰基氧基；C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基仲或叔亚磺酰氨基；C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基甲硅烷基；和C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基或C2-C4炔氧基羰基；
其中任何烷基、烯基和炔基部分任选被独立地选自卤素、羟基、甲氧基、卤代甲氧基、二卤代甲氧基和三卤代甲氧基的1、2或3个基团取代；和
Rc选自氢；和支链或直链C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基。
在一个实施方案中，在根据式(I)的化合物中，具有p(p为4-8的整数)个碳原子数目的任何烷基、烯基或炔基任选和独立地来自存在于化合物中的其它任何烷基、烯基或炔基，包括具有q(q为3-7的整数和q小于p)个碳原子数目的碳环部分，该碳环部分所处位置可间断烷基、烯基或炔基的直链或支链或位于所述直链或支链的末端，其中在烷基、烯基或炔基的直链或支链中的碳原子数等于p-q。
在另一个实施方案中，在根据式(I)的化合物中，具有p个碳原子的任何烷基、烯基或炔基在直链或支链部分具有全部p个碳原子，即，不包括任何间断或封端碳环部分。
在式(I)化合物中，连接部分R3和X的碳原子数n是0或1。在一个实施方案中，n是0，在这种情况下，式(I)化合物可由式(Ia)表示：
Figure BPA00001498976300161
在式(I)中，R1和R2独立地选自氢；支链或直链C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基；单环或双环、饱和或不饱和C3-C8碳环基；和单环或双环、饱和或不饱和C1-C7杂环基，其中各杂原子独立地选自N、O和S；所述烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基任选被1、2或3个Ra基团，例如1或2个Ra基团或1个Ra基团取代，或未被取代。
在本发明的一个实施方案中，R1和R2独立地选自氢和支链或直链C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基，例如，氢和C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；所述烷基、烯基和炔基任选被1、2或3个Ra基团取代。特别是，R1和R2可独立地选自氢和支链或直链C1-C8烷基，例如，氢和C1-C4烷基，所述烷基任选被1、2或3个选自卤素的Ra基团取代。
在另一个实施方案中，R1和R2独立地选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基，例如，R1和R2独立地选自氢和C1-C4烷基，诸如氢和C1-C3烷基，例如，氢和甲基。
在一个实施方案中，R1是氢和R2为如上文定义，但不是氢；例如，R1是氢和R2是C1-C3烷基，例如甲基。
在式(I)中，R3选自单环或双环C6-C10芳基；和单环或双环C1-C9杂芳基或杂环基，其中在所述杂芳基和杂环基中，各杂原子独立地选自N、O和S；所述芳基、杂芳基和杂环基任选被1、2、3、4或5个基团Rb取代。
在一个实施方案中，R3选自单环C6芳基；单环C1-C5杂芳基和单环C1-C5杂环基，其中在所述杂芳基和杂环基中，各杂原子独立地选自N、O和S；所述芳基、杂芳基和杂环基任选被1、2、3、4或5个基团Rb取代。
在又一个实施方案中，R3选自单环C6芳基；和单环C1-C5杂芳基，其中在所述杂芳基中，各杂原子独立地选自N、O和S；所述芳基和杂芳基任选被1、2、3、4或5个Rb基团取代。
在一个实施方案中，R3选自单环或双环C6-C10芳基，所述芳基任选被1、2、3、4或5个Rb基团取代。
在另一个实施方案中，R3是任选被1、2、3、4或5个基团Rb取代的单环C6芳基(苯基)。因此，在该实施方案中，式(I)化合物可由式(Ib)表示：
Figure BPA00001498976300181
而且，在其中R3是任选被1、2、3、4或5个Rb基团取代的单环C6芳基(苯基)的实施方案中，式(Ia)化合物可由式(Ic)表示：
Figure BPA00001498976300182
在一个实施方案中，其中R3是苯基，它被基团Rb在相对于使R3连接X的键或链的对位取代，在一个特定实施方案中，R3是被1个Rb在相对于使R3连接X的键或链的对位取代的苯基。
在上述任何实施方案中，基团Rb的数量为，例如1-4或1-3诸如1-2，尤其是1。
在式(I)化合物中，R4选自-OC(O)R7；-C(O)OR7；-NR7R8；-C(O)NR7R8；单环或双环C1-C9杂芳基；和单环或双环、饱和或不饱和C1-C9杂环基，其中所述杂芳基和杂环基任选在环中含有氧代基团，和其中在所述杂芳基和杂环基中，各杂原子独立地选自N、O和S；所述杂芳基和杂环基任选被1、2或3个Ra基团取代。
在一个实施方案中，提供式(I)化合物，其中R4选自-NR7R8；-C(O)NR7R8；单环或双环C1-C9杂芳基；和单环或双环、饱和或不饱和C1-C9杂环，和其中在所述杂芳基和杂环基中，各杂原子独立地选自N、O和S；所述杂芳基和杂环基任选被1、2或3个Ra基团取代。
在该实施方案中，R4的任何单环部分可为例如5-或6-元的，而R4的任何双环部分可为例如9-或10-元的；和任何单环或双环部分可含有例如1-4个杂原子，诸如1-3个杂原子，例如1或2个杂原子，所述杂原子例如选自N和O。
在一个实施方案中，R4选自如上文定义的-NR7R8；-C(O)NR7R8；单环C1-C4杂芳基和单环、饱和或不饱和C1-C4杂环基。
在一个实施方案中，R4选自-NR7R8；-C(O)NR7R8；含有独立地选自N、O和S例如N和O的1-4、1-3或2个杂原子的单环5-6元C1-C4杂芳基和单环、饱和或不饱和5-6元C1-C4杂环基。
在其中R4是-NR7R8的实施方案中，式(I)化合物可由式(Id)表示：
在其中R4是-C(O)NR7R8的实施方案中，式(I)化合物可由式(Ie)表示：
Figure BPA00001498976300192
在另一个实施方案中，R4是单环或双环C1-C9杂芳基或单环或双环、饱和或不饱和C1-C9杂环基，其中所述杂芳基和杂环基任选在环中含有氧代基团，和其中在所述杂芳基和杂环基中，各杂原子独立地选自N、O和S；和所述杂芳基和杂环基任选被1、2或3个Ra基团，例如1或2个Ra基团，诸如1个Ra基团取代。例如，R4可为5-10元单环或双环C1-C9杂芳基或5-10元单环或双环、饱和或不饱和C1-C9杂环基，所述杂芳基或杂环基含有独立地选自N、O和S，例如选自N和O的1-4个杂原子。
在另一实施方案中，提供式(I)化合物，其中R4是单环C1-C4杂芳基；或单环饱和或不饱和C1-C4杂环基，其中杂原子独立地选自N、O和S。例如，R4可为例如含有独立地选自N、O和S，例如N和O的1-4或1-3个，例如1或2个杂原子的5-6元单环杂芳基或5-6元单环饱和或不饱和杂环基，诸如咪唑基、1，3-间二氧杂环戊烯基或吗啉基。
在其中R4是单环C1-C4杂芳基或单环、饱和或不饱和C1-C4杂环基，其中杂原子独立地选自N、O和S的一个实施方案中，式(I)化合物可由式(If)表示：
其中连接Z和W的弧线(curbed line)：
Figure BPA00001498976300202
表示含有独立地选自C(碳)和杂原子，例如N、O或S的共价结合的原子，从而形成环结构的饱和或不饱和链；Q选自C(碳)和N；W和Z独立地选自C(碳)、N、O和S。
在式(If)化合物的一个实施方案中，连接W和Z的原子链含有2-4个原子，例如2-3个原子。在一个特定实施方案中，环被一个或数个选自Ra的基团取代。在另一个实施方案中，环含有氧代基团。
在式(I)化合物中，R5和R6独立地选自氢；和支链或直链C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；所述烷基、烯基和炔基任选被独立地选自氟和氯的1、2或3个基团取代。
在一个实施方案中，R5和R6独立地选自氢；和任选被独立地选自氟和氯的1、2或3个，例如1或2个基团取代的支链或直链C1-C4烷基，例如，C1-C3烷基，例如甲基。在一个实施方案中，R5和R6都是氢，在另一个实施方案中，R5和R6中只有一个是氢另一个为如上文定义。例如，R5是甲基和R6是氢。
在一个实施方案中，m是0，在一个特定实施方案中，m是0和R5选自氢；和支链或直链C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；所述烷基、烯基和炔基任选被独立地选自氟和氯的1、2或3个基团取代。
在另一个实施方案中，m是0和R5选自氢；和任选被独立地选自氟和氯的1、2或3个基团取代的支链或直链C1-C4烷基，例如，C1-C3烷基，例如甲基。
在一个特定实施方案中，m是0或1，R5是氢或甲基和R6是氢。
部分R7选自氢；支链或直链C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；和苯基；所述烷基、烯基、炔基和苯基任选被独立地选自氟和氯的1、2或3个基团取代。
在一个实施方案中，R7选自氢；和支链或直链C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；所述烷基、烯基和炔基任选被独立地选自氟和氯的1、2或3个基团取代。例如，R7可选自氢和C1-C4烷基，例如甲基。
在另一个实施方案中，R7选自氢；支链或直链C1-C4烷基；和苯基；所述烷基和苯基任选被独立地选自氟和氯的1、2或3个基团取代。例如，R7可选自氢；C1-C4烷基，诸如甲基；和苯基。
R8部分选自氢；支链或直链C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；单环或双环C6-C10芳基；-S(O)2R9；-C(O)OR9；和-C(O)R10；所述烷基、烯基、炔基和芳基任选被1、2或3个卤素取代。
在一个实施方案中，R8选自氢；支链或直链C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；单环或双环C6-C10芳基；-C(O)OR9；和-C(O)R10；所述烷基、烯基、炔基或芳基任选被1、2或3个卤素取代。
在一个实施方案中，R8选自支链或直链C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；-S(O)2R9；-C(O)OR9；和-C(O)R10；所述烷基、烯基、炔基或芳基任选被1、2或3个卤素取代。
在一个特定实施方案中，R8选自C1-C4烷基、-S(O)2R9；-C(O)OR9；和-C(O)R10，例如C1-C4烷基，诸如甲基；-S(O)2CH3；-C(O)OCH3和-C(O)苯基。
R9部分选自氢和支链或直链C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；所述烷基、烯基和炔基任选被独立地选自氟和氯的1、2或3个基团取代。
在一个实施方案中，R9选自氢和任选被独立地选自氟和氯的1、2或3个基团取代的支链或直链C1-C4烷基。例如，R9可为氢或C1-C4烷基，诸如甲基。
R10部分选自氢和支链或直链C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；和C6芳基；所述芳基任选被1、2或3个基团Ra，例如1或2个基团Ra，诸如1个基团Ra取代；和所述烷基、烯基和炔基任选被独立地选自氟和氯的1、2或3个基团，例如1或2个基团取代。在一个实施方案中，R10选自支链或直链C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；和C6芳基。例如，R10是苯基。
在式(I)化合物中，各Rb独立地选自卤素；羧基；羟基；氰基；C1-C4烷基；C2-C4烯基；C2-C4炔基；C1-C4烷氧基；C2-C4烯氧基；C2-C4炔氧基；C1-C4烷基硫基；C2-C4烯基硫基；C2-C4炔基硫基；C1-C4烷基；C2-C4烯基或C2-C4炔基仲或叔氨基；C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基仲或叔酰胺基；C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基羰基；C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基磺酰基；C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基磺酰基氧基；C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基仲或叔亚磺酰氨基；C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基甲硅烷基；和C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基或C2-C4炔氧基羰基；其中任何烷基、烯基和炔基部分任选被独立地选自卤素、羟基、甲氧基、卤代甲氧基、二卤代甲氧基和三卤代甲氧基的1、2或3个基团取代。
在一个实施方案中，Rb独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、C2-C4炔氧基和卤素。
在又一个特定实施方案中，Rb选自C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，而其它变量是如在以上任一实施方案中所定义。
在又一个特定实施方案中，Rb选自C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基或C2-C4炔氧基，其它变量是如在以上任一实施方案中所定义。
在又一个特定实施方案中，Rb选自卤素，其它变量是如在以上任一实施方案中所定义。
在另一个实施方案中，提供式(I)化合物，其中Rb选自C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，它任选被1、2或3个独立选择的卤素取代。
在另一个实施方案中，提供式(I)化合物，其中Rb选自C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基和C2-C4炔氧基，它任选被1、2或3个独立地选择的卤素取代。
在另一个实施方案中，提供式(I)化合物，其中Rb是卤素。
在式(I)中，Rc选自氢；和支链或直链C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基。在一个实施方案中，Rc选自氢和支链或直链C1-C4烷基，例如C1-C3烷基，诸如甲基。例如，Rc是氢或甲基，尤其是氢。
在一个实施方案中，提供其中Y是-C(O)-的式(I)化合物。在该实施方案中，式(I)化合物可由式(Ig)表示：
Figure BPA00001498976300231
式(Ia)化合物可由式(Ih)表示：
Figure BPA00001498976300232
和式(Ib)化合物可由式(Ii)表示：
Figure BPA00001498976300241
在又一个实施方案中，式(I)中的Y是C(O)和n是0(零)和R3是任选被1、2、3、4或5个Rb基团取代的单环C6芳基(苯基)。因此，在该实施方案中，式(Ih)化合物可由式(Ij)表示
Figure BPA00001498976300242
在一个实施方案中，提供其中X表示NRc的式(I)化合物。在该实施方案中，例如式(Ij)化合物可由式(Ik)表示：
Figure BPA00001498976300243
在又一个实施方案中，提供其中R3是被一个Rb基团在对位取代的苯基的式(I)化合物。在该实施方案中，例如式(Ik)化合物可由式(Il)表示：
Figure BPA00001498976300244
在另一个实施方案中，提供式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立地选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基；Y是C(O)；X是-NRc-；n是0(零)；m是0(零)或1；R3是任选被1、2、3、4或5个Rb基团取代的苯基；各Rb独立地选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基和C2-C4炔氧基，各Rb，当并非卤素时，任选独立地被1、2或3个卤素取代；R4选自单环C1-C4杂芳基和单环、饱和或不饱和C1-C4杂环基，其中的杂原子独立地选自N、O和S；例如5-或6-元单环基、-OC(O)R7；-C(O)OR7；-NR7R8；和-C(O)NR7R8；各R5和R6是氢或甲基；R7表示H、C1-C4烷基或苯基；R8选自C1-C4烷基、-S(O)2R9；-C(O)OR9和-C(O)R10；R9表示C1-C4烷基；R10表示C6芳基。
在另一个实施方案中，提供式(I)化合物，其中R1表示氢；R2表示C1-C4烷基；Y是C(O)；X表示NRc；n是0(零)；m是0(零)或1；Rc表示氢；R3表示被1个Rb取代的单环C6芳基；Rb表示卤素或C1-C4烷氧基；R4表示单环C1-C4杂芳基，诸如5-或6-元杂芳基；和R5和R6是氢或甲基。
在另一个实施方案中，提供式(I)化合物，其中R1表示氢；R2表示C1-C4烷基；Y是C(O)；X表示NRc；Rc表示氢；R3表示被1个Rb取代的单环C6芳基；Rb表示卤素或C1-C4烷氧基；n表示0(零)；m表示0(零)或1；R4表示-OC(O)R7；-C(O)OR7；-NR7R8；或-C(O)NR7R8；R5和R6是氢或甲基；R7表示H、C1-C4烷基或苯基；R8选自C1-C4烷基、-S(O)2R9；-C(O)OR9和-C(O)R10；R9表示C1-C4烷基；和R10表示C6芳基。
在另一个实施方案中，提供式(I)化合物，其中R1表示氢；R2表示C1-C4烷基；Y是C(O)；X表示NRc；Rc表示氢；n表示0(零)；m表示0(零)或1；R3表示被Rb取代的单环C6芳基；Rb表示卤素或三氟甲基；和R4表示单环C1-C4杂芳基。
在另一个实施方案中，提供式(I)化合物，其中R1表示氢；R2表示C1-C4烷基；Y是C(O)；X表示NRc；Rc表示氢；n表示0(零)；m表示0(零)或1；R3表示被Rb取代的单环C6芳基；Rb表示卤素或三氟甲基；R4表示-OC(O)R7；-C(O)OR7；-NR7R8；-C(O)NR7R8；R7表示H、C1-C4烷基或苯基；R8选自C1-C4烷基、-S(O)2R9；-C(O)OR9和-C(O)R10；R9表示C1-C4烷基；和R10表示C6芳基。
在另一个实施方案中，提供式(I)化合物，其中R1和R2独立地选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基；Y是C(O)；n是0(零)；R3是任选被1、2、3、4或5个基团Rb取代的苯基；各Rb独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基和C2-C4炔氧基，各Rb任选独立地被1、2或3个卤素取代；R4选自单环C1-C4杂芳基和单环、饱和或不饱和C1-C4杂环基，其中的杂原子独立地选自N、O和S；-NR7R8和-C(O)NR7R8；X是-NRc-；和各R5和R6是氢。
在另一个实施方案中，提供式(I)化合物，其中R1表示氢；R2表示C1-C4烷基；X表示NRc；Rc表示氢；R3表示被1个Rb取代的单环C6芳基；Rb表示C1-C4烷氧基；n表示0(零)；m表示0(零)或1；和R4表示单环C1-C4杂芳基。
在另一个实施方案中，提供式(I)化合物，其中R1表示氢；R2表示C1-C4烷基；X表示NRc；Rc表示氢；R3表示被1个Rb取代的单环C6芳基；Rb表示C1-C4烷氧基；n表示0(零)；m表示0(零)或1；R4表示-NR7R8或-C(O)NR7R8；R7表示C1-C4烷基；R8选自C1-C4烷基、-C(O)OR9和-C(O)R10；R9表示C1-C4烷基；和R10表示C6芳基。
在另一个实施方案中，提供式(I)化合物，其中R1表示氢；R2表示C1-C4烷基；X表示NRc；Rc表示氢；R3表示被Rb取代的单环C6芳基；Rb表示卤素或三氟甲基；n表示0(零)；m表示0(零)或1；和R4表示单环C1-C4杂芳基。
在另一个实施方案中，提供式(I)化合物，其中R1表示氢；R2表示C1-C4烷基；X表示NRc；Rc表示氢；R3表示被Rb取代的单环C6芳基；Rb表示卤素或三氟甲基；n表示0(零)；m表示0(零)或1；R4表示NR7R8或-C(O)NR7R8；R7表示C1-C4烷基；R8选自C1-C4烷基、-C(O)OR9和-C(O)R10；R9表示C1-C4烷基；和R10表示C6芳基。
在另一个实施方案中，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是：
Figure BPA00001498976300271
4-(4-甲氧基苯基氨基)-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸(1H-咪唑-1-基)甲基酯；
Figure BPA00001498976300272
4-(4-甲氧基苯基氨基)-6-(甲基-氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸(甲氧基羰基(甲基)氨基)甲基酯；
Figure BPA00001498976300273
4-(4-甲氧基苯基氨基)-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸(N-甲基苯甲酰氨基)甲基酯；
Figure BPA00001498976300274
4-(4-甲氧基苯基氨基)-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸2-(二甲基氨基)乙基酯；
4-(4-甲氧基苯基氨基)-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基酯；
Figure BPA00001498976300282
4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸(2-甲氧基-1-甲基-2-氧代乙基)酯；
Figure BPA00001498976300283
4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸乙酰氧基甲基酯；
Figure BPA00001498976300284
4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸(甲基磺酰基(苯基)氨基)甲基酯；
Figure BPA00001498976300285
2-[4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羰基]氧代丙酸；
Figure BPA00001498976300291
4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)-喹啉-3-羧酸2-咪唑-1-基乙基酯；
Figure BPA00001498976300292
4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)-喹啉-3-羧酸2-吗啉代乙基酯；
Figure BPA00001498976300293
4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯；
Figure BPA00001498976300294
4-(4-氟-苯基氨基)-6-甲基氨基甲酰基-喹啉-3-羧酸2-咪唑-1-基-乙酯；
Figure BPA00001498976300295
4-(4-氟-苯基氨基)-6-甲基氨基甲酰基-喹啉-3-羧酸咪唑-1-基-甲酯；
Figure BPA00001498976300301
4-[(4-氟苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸2-吗啉代乙基酯。
应该理解，除非有相反的说明或显然来自上下文，本文对式(I)化合物的任何提及也打算指式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Il)化合物，它们是包含在式(I)范围内的实施方案。
本发明化合物可作为盐存在，其也在本发明的范围内。优选药学上可接受的(即，无毒的、生理学上可接受的)盐。
例如，本发明化合物可例如在氨基官能团上形成酸加成盐。例如，可与强无机酸，诸如矿物酸，例如硫酸、磷酸或氢卤酸；强有机羧酸，诸如未取代或例如，被卤素取代的1-4个碳原子的烷烃羧酸(alkanecarboxylic acids)，例如乙酸，饱和或不饱和二羧酸，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸，羟基羧酸，例如抗坏血酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸，氨基酸(例如天冬氨酸或谷氨酸或赖氨酸或精氨酸)或苯甲酸，或者与有机磺酸，诸如未取代或例如被卤素取代的(C1-C4)烷基或芳基磺酸，例如甲基-或对甲苯磺酸，形成这些酸加成盐。如需要，也可形成具有额外存在的碱性中心(basic center)的相应的酸加成盐。
具有至少一个酸基团(例如C(O)OH)的式I化合物还可与碱形成盐。与碱形成的合适的盐有例如金属盐，诸如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾或镁盐，或者与氨或有机胺，诸如吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷、单-、双-或三-低级烷基胺，例如乙基、叔丁基、二乙基、二异丙基、三乙基、三丁基或二甲基-丙基胺或单、二或三羟基低级烷基胺，例如单-、双-或三乙醇胺形成的盐。而且可形成相应的内盐。还包括不适于医药用途但可用来，例如，分离或纯化游离式I化合物或其药学上可接受的盐的盐。
本发明还包括前药。事实上，式I的酯表现出改善的体内摄取并在体内水解为其相应的羧酸。术语“前药”打算指与载体结合的化合物，当给予哺乳动物受治者前药时，该前药能释放活性成分。活性成分的释放发生在体内。本发明化合物的前药包括其中的羟基、氨基、羧基或类似基团经修饰的化合物。前药的实例包括，但不限于，酯(例如醋酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如，本发明的羟基或氨基官能团的N，N-二甲基氨基羰基)、酰胺(例如，三氟乙酰基氨基、乙酰基氨基等)等。
可为或作为例如呈可体内水解的酯或可体内水解的酰胺的形式的供选择的前药，给予本发明化合物。含有羧基或羟基的本发明化合物的可体内水解的酯是，例如，在人或动物体内水解生成母体酸或醇的药学上可接受的酯。对于羧基的合适的药学上可接受的酯包括C1-C6烷氧基甲基酯(例如，甲氧基甲基)C1-C6链烷酰氧基甲基酯(例如，新戊酰氧基甲基)、酞酸酯、C3-C8环烷氧基羰基氧基-C1-C6烷基酯(例如1-环己基羰基氧基乙基)、1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯(1，3-dioxolen-2-onylmethyl esters)(例如，5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基)和C1-C6烷氧基羰基氧基乙基酯(例如，1-甲氧基羰基氧基乙基)，并可于本发明化合物中的任何适当的羧基上形成。
含有羟基的本发明化合物的可体内水解的酯包括无机酯诸如磷酸酯和酰氧基烷基醚和来自酯的体内水解破裂得到母体羟基的相关化合物。酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基-丙酰氧基-甲氧基。对于羟基的可体内水解的酯形成的基团的选择包括链烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧基羰基(生成烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(N，N-二烷基氨基-乙基)-N-烷基氨基甲酰基(生成氨基甲酸酯)、N，N-二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上取代基的实例包括从环氮原子经由亚甲基连接到苯甲酰基环的3-或4-位的吗啉代和哌嗪子基(piperazino)。含有羧基的本发明化合物的可体内水解的酰胺的合适的等价物(suitable value)是，例如，N-C1-C6烷基或N，N-二C1-C6烷基酰胺诸如N-甲基、N-乙基、N-丙基、N，N-二甲基、N-乙基-N-甲基或N，N-二乙基酰胺。一旦给予本发明化合物或其作为选择的前药，前药就通过代谢或化学过程经历化学转化，生成另一种化合物，例如它的盐和/或溶剂合物。本发明化合物的溶剂合物包括，例如水合物。
给予本发明的治疗剂包括给予治疗有效量的本发明的药物。如本文所用的术语“治疗有效量”指治疗或预防可通过给予本发明组合物治疗的疾病的治疗剂的量。该量是足以表现出可察觉的治疗或预防或改善的效果的量。所述效果可包括，例如，治疗或预防本文列出的疾病。受治者的准确有效量将取决于受治者的体重和总体条件，要治疗的疾病的类型和程度，主治医生的建议和给予的经选择的疗法或疗法的联合。因此，事先准确指定有效量是无用的。然而，在口服的情况下，每日剂量可在约0.01mg-约1000mg式(I)化合物或相应量的其药学上可接受的盐间变化。
可针对任何给药途径，例如经口、静脉内、经皮或皮下、经鼻、肌内或腹膜内，制备根据本发明的组合物。载体或其它原料的准确类型将取决于给药途径。对于胃肠外给药，采用胃肠外可接受的含水溶液，它无致热原并具有必要的pH、等渗性和稳定性。本领域技术人员完全能够制备合适的溶液，许多方法描述于文献。
本文所述的药学上可接受的赋形剂，例如，溶媒、佐剂、载体或稀释剂，为本领域技术人员所熟知，并易于被公众得到。药学上可接受的载体可能是对活性化合物化学惰性且在使用条件下完全没有有害的副作用或毒性的那种。可在Remington：制药科学与实践.A.R.Gennaro，编辑.Lippincott，Williams和Wilkins，第20版(2000)中发现药用制剂的实例。
构思了呈混合或纯或基本纯的形式的本发明化合物的所有立体异构体。本发明化合物可具有在含有任何一个R取代基的任何一个碳原子上的不对称中心。因此，式I化合物可以对映异构或非对映异构形式或其混合物存在。制备过程可采用外消旋体、对映异构体或非对映异构体作为初始原料。当制备非对映异构体或对映异构体产物时，可用常规方法分离它们，所述方法为例如层析法或分级结晶法。
可通过与对这些用途有效的另一种药物诸如，但不限于，抑制VEGF、VEGFR酪氨酸激酶的另一种抗血管生成化合物、整联蛋白抑制剂、光线疗法、VEGF抗体或一种或多种常规治疗剂诸如，烷基化剂、叶酸拮抗剂、核酸代谢的抗代谢物、嘧啶类似物、5-氟尿嘧啶、嘌呤核苷联合给予本化合物，改善本发明化合物预防或治疗疾病的效果。其它这类药物可存在于要给予的组合物中，或者可分开给予。同样，适当地连续或与涉及放射或给予放射性物质的放射治疗联合给予本发明化合物。
如本文单独或作为另一定义的一部分采用的术语抗血管生成指具有抑制血管生成，例如生长进入固体肿瘤的新血管的能力的化合物。
一些抗血管生成药的机理各不相同，可能包括，但不限于，抑制细胞增殖、抑制内皮细胞的细胞迁移、活化免疫系统、下调血管生成刺激物、刺激血管生成抑制剂形成、抑制血管生成刺激物的结合、抑制基底膜降解、介导内皮细胞的凋亡、抑制内皮细胞的存活、抑制细胞粘附和抑制内皮细胞的存活的化合物.
抗血管生成的化合物或单克隆抗体可包括，但不限于，Avastin
Figure BPA00001498976300331
(贝伐珠单抗)羧基酰氨基三唑(5-氨基-1-((3，5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺)、TNP-470((3R，4S，5S，6R)-5-甲氧基-4-[(2R，3R)-2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-环氧乙烷基]-1-氧杂螺-[2，5]辛-6-基(氯乙酰基)氨基甲酸酯)、CM-101(B族链球菌(GBS)产生的细菌多糖内毒素，也称为GBS毒素)、Germanin
Figure BPA00001498976300332
(也称为苏拉明，CAS编号145-63-1)、SU5416(司马沙尼，(3Z)-3-[(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮)、TSP(凝血栓蛋白，一组具有抗血管生成能力的分泌蛋白)、血管生成抑制甾醇与肝素的组合、基质金属蛋白酶抑制剂、AngiostatinTM、Macugen
Figure BPA00001498976300333
(培加他尼钠注射液)、EndostatinTM、2-甲氧基雌二醇、替可加兰钠(DS-4152，细菌多糖)、催乳素(或促黄体素(LTH)，一种肽激素)、利诺胺(LS-2616，[N-甲基-N-苯基-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺])等。
如本文所用的术语VEGF(血管内皮细胞生长因子)指生长因子的亚族，它是含胱氨酸结(cystine-knot)生长因子的血小板衍生的生长因子家族。它们是参与血管生成以及血管发生(胚循环系统的重新形成)的重要的信号传导蛋白。
如本文所用的术语VEGFR酪氨酸激酶指VEGF家族成员结合的酪氨酸激酶受体。
如本文单独或作为另一定义的一部分采用的术语整联蛋白指由非共价的杂二聚体组成的跨膜糖蛋白家族。整联蛋白由至少三种已鉴别的家族组成，其中各家族含有与一种或多种不同的α-亚单元结合的普通β-亚单元。这些受体在许多生理学重要过程包括致癌性转化中参与细胞-基质和细胞-细胞间的粘附。
根据式(I)的化合物将用于治疗各种疾病诸如癌症、糖尿病性视网膜病变、老年性黄斑变性、炎症、卒中、心肌缺血、动脉粥样硬化、黄斑水肿和银屑病。治疗可以是预防、缓解或根治。
本发明化合物提供治疗患有与VEGFR酪氨酸激酶或整联蛋白活性相关的疾病或障碍的哺乳动物的方法，其包括给予有需要的所述哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物。所述哺乳动物可为人。
本发明化合物可与用于治疗过度增殖疾病的一种或多种其它药物，例如抗血管生成剂，包括化合物和单克隆抗体和抑制细胞生长的药剂联合采用或给予。各组分可存在于同一制剂或呈分开的制剂同时或相继给予。本发明化合物也可与其它治疗诸如治疗癌症的放射联合采用或给予。
对于如上文表明的用途的抑制细胞生长药物的实例有DNA烷基化化合物、拓朴异构酶I抑制剂、拓朴异构酶II抑制剂、干扰RNA和DNA合成的化合物、聚合细胞骨架的化合物和解聚细胞骨架的化合物。
通过以下非限制性实施例说明本发明。
实施例
实施例1：4-(4-甲氧基苯基氨基)-6-(甲基氨基甲酰基)-喹啉-3-羧酸(1H-咪唑-1-基)甲酯。
Figure BPA00001498976300351
(a)中间化合物2-((4-溴苯基氨基)亚甲基)-丙二酸二乙酯的制备：
Figure BPA00001498976300352
在密封管中，于150℃下加热4-溴苯胺(10g)和丙二酸二乙氧基亚甲酯(12.6g)3小时。然后当固体产物沉淀出时，冷却反应混合物，用正己烷稀释。该固体经过滤，用正己烷洗涤数次，真空干燥，得到17.8g 2-[(4-溴-苯基氨基)亚甲基]丙二酸二乙酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.03(d，1H，J＝13Hz，-NH-)，8.48(d，1H，J＝13Hz，-CH＝C)，7.49(m，2H，芳族)，7.10-7.01(m，2H，芳族)，4.42-4.22(m，4H，-CH2-CH3)，1.45-1.26(m，6H，-CH2-CH3)；LC-MS(m/z)343.9(M+1).
(b)中间化合物6-溴-4-氯喹啉-3-羧酸乙酯的制备：
Figure BPA00001498976300353
在密封管中，150℃下，加热与POCl3(磷酰氯，31.5mL)一起的2-[(4-溴苯基氨基)亚甲基]丙二酸二乙酯(5g)约6h。经旋转蒸发仪除去过量的POCl3，用二氯甲烷稀释粗混合物。二氯甲烷萃取物经氢氧化钠水溶液(10％)洗涤，经硫酸钠干燥和柱层析法纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯80∶20)，得到2.3g 6-溴-4-氯喹啉-3-羧酸乙酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)9.22(s，1H，芳族)，8.60(d，1H，J＝2.1Hz，芳族)，8.04(d，1H，J＝9Hz，芳族)，7.95-7.85(m，1H，芳族)，4.53(q，2H，J＝7Hz，-CH2-)，1.50(t，3H，J＝7Hz，-CH3)；LC-MS(m/z)315.8(M+1).
(c)中间化合物6-溴-4-[(4-甲氧基苯基)-氨基]喹啉-3-羧酸乙酯的制备：
Figure BPA00001498976300362
在二氧杂环己烷中混合对氨基苯甲醚(0.43g)和6-溴-4-氯喹啉-3-羧酸乙酯(1.0g)，并于150℃下在微波反应器中辐照30分钟。用石油醚稀释反应混合物。过滤并干燥得到的固体产物，得到1.3g 6-溴-4-[(4-甲氧基苯基)氨基]喹啉-3-羧酸乙酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ.11.41(s，1H，-NH-)，9.22(s，1H，芳族)，8.20(d，1H，J＝8.2Hz，芳族)，7.77(d，1H，J＝8.2Hz，芳族)，7.64(s，1H，芳族)，7.15(d，2H，J＝8.1Hz，芳族)，6.99(d，2H，J＝8.1Hz，芳族)，4.47(q，2H，J＝7Hz，-CH2-)，3.89(s，3H，-OCH3)，1.47(t，3H，J＝7Hz，-CH3)；LC-MS(m/z)401.0(M+1).
(d)中间化合物4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基-氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸乙酯的制备：
Figure BPA00001498976300363
先后将6-溴-4-[(4-甲氧基苯基)氨基]喹啉-3-羧酸乙酯(0.25g，0.62mmol)、反式-二(μ-乙酸根合(acetato))-双[邻-(二-邻甲苯基膦基)-苄基]二钯(II)(Herrmann’s环钯配合物(palladacycle)，0.031mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(三叔丁基六氟硼酸
Figure BPA00001498976300364
)(0.125mmol)、六羰基钼(Mo(CO)6，1.246mmol)、甲胺(1.5当量，2N在THF中)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，1.869mmol)加至四氢呋喃中。在微波反应器中，于130℃下辐照反应混合物5分钟。浓缩反应混合物，然后经柱纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇98∶2)，得到定量得量的4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)-喹啉-3-羧酸乙酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ
Figure BPA00001498976300371
(s，1H，-NH-)9.24.(s，1H，芳族)，8.14-7.98(m，2H，芳族)，7.73(s，1H，芳族)，7.16(d，2H，J＝9Hz，芳族)，6.98(d，2H，J＝9Hz，芳族)，4.46(q，2H，J＝7Hz，-CH2-)，3.87(s，3H，-OCH3)，1.48(t，3H，J＝7Hz，-CH3)；LC-MS(m/z)380.0(M+1).
(e)中间化合物4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)-喹啉-3-羧酸的制备。
在6mL甲醇/四氢呋喃/水(2∶2∶2)的混合物中，与氢氧化锂(85.5mg)一起搅拌4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸乙酯(0.2g，0.53mmol)过夜。浓缩反应混合物，用乙酸乙酯洗涤含水层。含水层经收集并经盐酸水溶液酸化，过滤和干燥形成的沉淀，得到0.142g(77％得率)4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸。1H NMR(300MHz，CD3OD)
Figure BPA00001498976300373
9.05(s，1H，芳族)，8.20(s，1H，芳族)，8.12-7.81(m，2H，芳族)，7.27(d，2H，J＝9.9Hz，芳族)，7.06(d，2H，J＝9.9Hz，芳族)，3.88(s，1H，-OCH3)，2.82(s，3H，-NCH3)；LC-MS(m/z)352.0(M+1).
(f)于0℃下，向4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)-喹啉-3-羧酸(1.0g，2.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的悬液加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl，2g)、羟基苯并三唑(HOBt，0.042g)、三乙胺(4mL)和1-羟基甲基咪唑(0.34g，3.4)，使反应混合物缓慢达到室温，并搅拌5小时。在水整理后，反应混合物经萃取，浓缩和经无水硫酸钠干燥，得到粗产物，它稍后经柱层析法纯化，得到0.2g呈浅黄色固体的甲基-4-(4-甲氧基苯基氨基)-6-(甲基-氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸(1H-咪唑-1-基)酯(17％得率)。1HNMR(300MHz，CDCl3)10.63(s，1H，-CONH-)，9.16(s，1H，芳族)，8.05(d，1H，J＝8.7Hz，芳族)，7.98(d，1H，J＝8.7Hz，芳族)，7.85(s，1H，芳族)，7.77(s，1H，芳族)，7.25(s，1H，芳族)，7.19(d，1H，J＝2.1Hz，芳族)，7.00(s，1H，芳族)，6.98(d，2H，J＝2.1Hz，芳族)，6.18(s，2H，-CH2-)，5.49(bs，1H，-NH-)，3.88(s，3H，-OCH3)，2.85(s，3H，N-CH3)；LC-MS(m/z)432(M+1).
实施例2：4-(4-甲氧基苯基氨基)-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸(甲氧基羰基(甲基)氨基)甲酯。
Figure BPA00001498976300381
于0℃下，向四氢呋喃(15mL)中的4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)-喹啉-3-羧酸(0.1g，0.28mmol)和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA，Hünig′s碱，0.12g)悬液加入氯甲基(甲基)氨基甲酸甲基酯(0.039g)使反应混合物缓慢达到室温，并搅拌过夜。然后反应混合物经浓缩，用乙酸乙酯萃取和在柱上经柱纯化(硅胶，氯仿/甲醇，9∶1)，得到35mg呈固体的4-(4-甲氧基苯基-氨基)-6-(甲基氨基甲酰基)-喹啉-3-羧酸(甲氧基羰基(甲基)-氨基)甲酯(28％得率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.17(s，1H，芳族)，8.45(s，1H，芳族)，8.3(s，1H，芳族)，8.22(s，1H，芳族)，8.19(s，1H，芳族)，8.14(s，1H，芳族)，7.25(d，1H，J＝8Hz，芳族)，7.03(d，2H，J＝9Hz，芳族)，6.05(s，2H，-CH2-)，3.80(s，3H，-OCH3)，2.89(s，3H，N-CH3)2.73(s，-CONHCH3)，1.35(s，3H，-OCH3)；LC-MS(m/z)452.9(M+1).
实施例3：4-(4-甲氧基苯基氨基)-6-(甲基氨基甲酰基)-喹啉-3-羧酸(N-甲基苯甲酰氨基)甲酯。
Figure BPA00001498976300391
室温下，将4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)-喹啉-3-羧酸(0.1g，0.28mmol)和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA，Hünig′s碱，0.12g)在四氢呋喃(15mL)中的悬液搅拌15分钟。向该溶液加入N-(氯代甲基)-N-甲基苯甲酰胺(0.051g)，使反应混合物缓慢到室温，并搅拌12小时。然后真空浓缩反应混合物，用乙酸乙酯萃取并经柱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯)，得到9mg呈固体的4-(4-甲氧基苯基-氨基)-6-(甲基氨基甲酰基)-喹啉-3-羧酸(N-甲基苯甲酰氨基)甲酯(6％得率)。1HNMR(300MHz，CDCl3)9.29(s，1H，-CONH-)，8.44(d，1H，J＝4Hz，芳族)，8.33(s，1H，芳族)，8.21(m，1H，芳族)，8.05(s，1H，芳族)，7.49(m，5H，芳族)，7.28(d，2H，J＝8Hz，芳族)，7.05(d，2H，J＝8Hz，芳族)，6.27(s，2H，-CH2-)，3.81(s，3H，-OCH3)，2.91(s，3H，-NCH3)2.5(s，3H，-NCH3)；LC-MS(m/z)498.9(M+1).
实施例4：4-(4-甲氧基苯基氨基)-6-(甲基氨基甲酰基)-喹啉-3-羧酸2-(二甲基氨基)乙基酯。
Figure BPA00001498976300392
在10mL微波小瓶中，使4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)-喹啉-3-羧酸(0.030g，0.085mmol)混合于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中。在氮气氛围下，将N，N-二-异丙基乙胺(DIPEA，Hünig′s碱，0.055g)和2-氯-N，N-二甲基-乙胺(13.6mg)加至混合物中。于150℃下辐照该反应混合物15分钟，随后将粗反应混合物倒在碎冰上。反应混合物用乙酸乙酯萃取三次(每次50mL)，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩并自正己烷中再结晶，得到10mg呈固体的4-(4-甲氧基苯基氨基)-6-(甲基氨基甲酰基)-喹啉-3-羧酸2-(二甲基氨基)乙酯(28％得率)。1H NMR(300MHz，methanol-d4)9.18(s，1H，芳族)，8.28(d，1H，J＝1.8Hz，芳族)，8.02(m，1H，芳族)，7.91(m，1H，芳族)，7.16(m，2H，芳族)，6.98(m，2H，芳族)4.52(t，2H，J＝5.4Hz，-CH2-)，3.83(s，3H，-OCH3)，2.84(m，5H，N-CH3 and-CH2-)，2.38(s，6H，-N(CH3)2)；LC-MS(m/z)422.9(M+1).
实施例5：2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基-4-(4-甲氧基苯基氨基)-6-(甲基-氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸酯。
Figure BPA00001498976300401
于0℃下，向四氢呋喃(2mL)中的4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)-喹啉-3-羧酸(0.03g，0.085mmol)和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA，Hünig′s碱，0.02g)悬液加入2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(0.015g)，使反应混合物缓慢到室温，并搅拌过夜。浓缩反应混合物，用乙酸乙酯萃取，并经柱(硅胶，氯仿/甲醇9∶1)纯化，得到8mg呈固体的2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基-4-(4-甲氧基-苯基氨基)-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸酯(22％得率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)10.75(s，1H，-CONH-)，9.14(s，1H，芳族)，8.08(s，1H，芳族)，7.94(d，2H，J＝7Hz，芳族)，7.17(d，2H，J＝8.7Hz，芳族)，6.96(d，2H，J＝8.7Hz，芳族)，6.26(bs，1H，-NH-)，4.99(s，2H，-CH2-)，3.86(s，3H，-OCH3)，3.10(s，-NCH3)，3.04(s，-NCH3)，2.89(s，3H，-CONHCH3)；LC-MS(m/z)436.9(M+1).
实施例6：4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸(2-甲氧基-1-甲基-2-氧代乙基)酯。
Figure BPA00001498976300411
于0℃下，向四氢呋喃(2mL)中的4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)-喹啉-3-羧酸(300mg，0.85mmol)和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA，Hünig′s碱，0.012g，0.09mmol)悬液加入L-乳酸甲酯(0.009g，0.08mmol)，使反应混合物缓慢到室温，并搅拌过夜。然后真空浓缩反应混合物，用乙酸乙酯萃取并经柱纯化(硅胶快速层析法，氯仿/甲醇9∶1)，得到70mg(19％得率)(2-甲氧基-1-甲基-2-氧代乙基)-4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基-氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸酯。LC-MS(m/z)437.8(M+1).1H NMR(CDCl3)δ10.64(s，1H)，9.31(s，1H)，8.06(m，2H，芳族)，7.79(s，1H)，7.17(d，2H，J＝9Hz)，6.98(d，2H，J＝9Hz)，5.50(broad s，1H)，5.54(q，1H)，3.87(s，3H)，3.83(s，3H)，2.87(s，3H)，1.73(d，3H，J＝7Hz).
实施例7：4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸乙酰氧基甲基酯。
Figure BPA00001498976300412
在氮气氛围下，向10mL微波小瓶中的4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)-喹啉-3-羧酸(300mg，0.85mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入N，N-二异丙基乙胺(DIPEA，Hünig′s碱，100mg，0.078mmol)和乙酸氯代甲酯(10.6mg，0.85mmol)。于150℃下辐照该反应混合物30分钟，将粗反应混合物倒在碎冰上。然后用乙酸乙酯(50mL)萃取反应混合物，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物经柱(硅胶快速层析法，在中性氧化铝上的氯仿∶甲醇)纯化，得到60mg(16.5％得率)4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸乙酰氧基甲基酯。LC-MS(m/z)423.9(M+1).1H NMR(CDCl3)δ11.43(s，1H，)，9.13(s，1H)，8.41(d，1H，J＝8Hz)，8.23(d，2H，J＝8Hz)，8.10(s，1H)，7.25(d，2H，J＝9Hz)，7.05(d，2H，J＝9Hz)，6.05(s，2H)，3.90(s，3H)，2.93(s，3H)，2.19(s，3H).
实施例8：4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸(甲基磺酰基(苯基)氨基)甲基酯。
Figure BPA00001498976300421
于0℃下，将四氢呋喃(5mL)中的4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)-喹啉-3-羧酸(CLT-28643)(0.1g，0.28mmol)和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA，Hünig′s碱，0.1g，0.8mmol)搅拌15分钟。向该溶液加入(2-氯-1-甲基磺酰基乙基)苯(50mg，0.23mmol)，使反应混合物缓慢达到室温，并搅拌12小时。真空浓缩反应混合物，用乙酸乙酯萃取，并经柱(硅胶快速层析法，石油醚∶乙酸乙酯)纯化，得到0.02g(13％得率)4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)-喹啉-3-羧酸(甲基磺酰基(苯基)氨基)甲基酯。LC-MS(m/z)534.7(M+1).1H NMR(DMSO-d6)δ9.90(s，1H)，8.97(s，1H)，8.54(d，1H，J＝2Hz)，8.46(d，1H，J＝4.5Hz)，8.11(m，1H)，7.95(d，1H，J＝9Hz)，7.50-7.43(m，5H)，7.04(d，2H，J＝9Hz)，6.81(d，2H，J＝9Hz)，5.60(s，2H)，3.71(s，3H)，3.21(s，3H)，2.76(s，3H).
实施例9：2-[4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羰基]氧代丙酸。
室温下，向吡啶(15mL)中的4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)-喹啉-3-羧酸(0.04g，0.09mmol)悬液加入碘化锂(61mg，0.45mmol)，于110℃下回流反应混合物约48小时。反应混合物先后经己烷、乙腈稀释。随后，加入饱和氯化铵溶液，分离有机层，并经柱(制备型HPLC)纯化，得到0.024g(50％得率)2-[4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羰基]氧代丙酸。LC-MS(m/z)423.8(M+1).1H-NMR(DMSO-d6)δ10.08(s，1H)，8.96(s，1H)，8.55(s，1H)，8.49(d，2H，J＝4.5Hz)，8.25(m，1H)，7.95(m，1H)，7.10(d，J＝9Hz)，6.91(d，2H，J＝9Hz)，4.87(q，1H，J＝7Hz)，3.79(s，3H)，2.70(s，3H)，1.44(d，3H，J＝7Hz).
实施例10：4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)-喹啉-3-羧酸2-咪唑-1-基乙基酯。
于0℃，氮气氛围下，向无水四氢呋喃(15mL)中的4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)-喹啉-3-羧酸(1.0g，2.8mmol)悬液加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(2.0g，11.2mmol)、羟基苯并三唑(HOBt，0.64g，4.84mmol)、三乙胺(3.2mL，2.3mmol)和2-羟基乙基咪唑(0.65g，3.4mmol)。使反应混合物缓慢达到室温，并搅拌12小时。真空浓缩反应混合物，在水整理后，用二氯甲烷萃取，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物经柱纯化(氧化铝凝胶快速层析，氯仿/甲醇99.8∶0.2)，得到0.25g(23％得率)呈浅黄色固体的4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸2-咪唑-1-基乙基酯。LC-MS(m/z)446.2(M+1).1H NMR δ(CDCl3)10.65(s，1H)，9.16(s，1H)，8.05(dd，1H，J1＝8.7Hz，J2＝1.8Hz)，7.97(d，1H，J＝8.7Hz)，7.84(s，1H)，7.76(s，1H)，7.22-7.10(m，3H)，7.08(s，1H)，6.97(d，2H，J＝9.0Hz)，5.67(broad s，1H)，4.75-4.60(m，2H)，4.50-4.35(m，2H)，3.87(s，3H)，2.88(s，3H).
实施例11：4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)-喹啉-3-羧酸2-吗啉代乙基酯。
Figure BPA00001498976300441
在氮气氛围下，将N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)-喹啉-3-羧酸(1.0g，2.8mmol)加至N，N-二异丙基乙胺(DIPEA，Hünig′s碱，4.1mL，2.48mmol)和4-(2-氯乙基)-吗啉盐酸盐(1.0g，5.6mmol)中，于120℃下在微波反应器中辐照反应混合物30分钟。在水整理后，用二氯甲烷萃取反应混合物两次，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物经柱纯化(氧化铝凝胶快速层析，氯仿/甲醇99.8∶0.2)，得到0.22g(16％得率)呈浅黄色固体的2-吗啉代乙基-4-[(4-甲氧基-苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)-喹啉-3-羧酸酯。LC-MS(m/z)465(M+1).1H NMR(CDCl3)δ10.72(s，1H)，9.24(s，1H)，8.04(dd，1H，J1＝8.7Hz，J2＝1.5Hz)，7.98(d，1H，J＝8.7Hz)，7.81(s，1H，J＝1.5Hz)，7.15(d，2H，J＝8.7Hz)，6.95(d，2H，J＝8.7Hz)，5.52(broad s，1H)，4.60-4.50(m，2H)，3.87(s，3H)，3.80-3.75(m，4H)，2.90-2.80(m，5H)，2.70-2.55(m，4H).
实施例12：4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯。
Figure BPA00001498976300451
(a)中间体4-溴甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯(dioxolene)的制备
Figure BPA00001498976300452
向4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮(342mg，3.0mmol)的四氯化碳(10mL)溶液加入偶氮二异丁腈(AIBN，9.8mg，0.06mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺NBS(580mg，3.3mmol)。于暗处，用金属杆(stem block)于78℃下加热反应混合物20分钟。混合物经冷却并蒸发至几乎干燥。过滤混合物，蒸发残余物，得到含有20％初始原料的浅黄色固体，得量：450mg(58％)。无需进一步纯化将混合物用于下一步骤。
(b)将碳酸钾(334mg，2.4mmol)加至4-[(4-甲氧基-苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)-喹啉-3-羧酸(0.17g，0.48mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，搅拌反应混合物5分钟。将该混合物(溶液)逐滴加至4-溴甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯(0.34g，1.74mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中。搅拌反应混合物1小时并真空浓缩。将残余物分配在二氯甲烷和碳酸氢钠饱和水溶液之间。有机相经硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物经柱纯化(硅胶快速层析法，二氯甲烷/甲醇95∶5)。经层析合并最纯的流分并真空浓缩，得到70％纯度的4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯。使该粗混合物溶解于二氯甲烷，加入乙醚，直到形成黄色固体。过滤混合物，用乙醚洗涤黄色固体两次，并真空干燥，得到95％纯度的4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯(根据1H-NMR)。得量：55mg(25％).LC-MS(m/z)463.9(M+1).1H-NMR(CDCl3)δ10.67(broad s，1H)，9.19(s，1H)，8.05-7.99(m，2H)，7.82(s，1H)，7.17(d，2H，J＝8.7Hz)，6.98(d，2H，J＝8.9Hz)，5.60(broad s，1H)，5.17(s，2H)，3.87(s，3H)，2.86(d，3H，J＝5.1Hz)，2.28(s，3H).
实施例13：4-(4-氟-苯基氨基)-6-甲基氨基甲酰基-喹啉-3-羧酸2-咪唑-1-基-乙基酯。
Figure BPA00001498976300461
(a)中间化合物2-((4-溴苯基氨基)亚甲基)-丙二酸二乙酯的制备：
Figure BPA00001498976300462
在密封管中，于150℃下加热4-溴苯胺(10g)和丙二酸二乙氧基亚甲基酯(12.6g)3小时。然后，当固体产物沉淀出时，冷却反应混合物，并用正己烷稀释。该固体经过滤，用正己烷洗涤数次，真空干燥，得到17.8g 2-[(4-溴-苯基氨基)亚甲基]-丙二酸二乙酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)
Figure BPA00001498976300463
11.03(d，1H，J＝13Hz，-NH-)，8.48(d，1H，J＝13Hz，-CH＝C)，-CH＝C)，7.49(m，2H，芳族)，7.10-7.01(m，2H，芳族)，4.42-4.22(m，4H，-CH2-CH3)，1.45-1.26(m，6H，-CH2-CH3)；LC-MS(m/z)343.9(M+1).
(b)中间化合物6-溴-4-氯喹啉-3-羧酸乙酯的制备：
Figure BPA00001498976300464
于150℃下，在密封管中，将2-[(4-溴苯基氨基)亚甲基]丙二酸二乙酯(5g)与POCl3(磷酰氯，31.5mL)一起加热约6小时。真空除去过量的POCl3，用二氯甲烷稀释反应混合物。用氢氧化钠水溶液(10％)洗涤二氯甲烷萃取物，经硫酸钠干燥和柱层析法纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯80∶20)，得到2.3g 6-溴-4-氯喹啉-3-羧酸乙酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)
Figure BPA00001498976300471
9.22(s，1H，芳族)，8.60(d，1H，J＝2.1Hz，芳族)，8.04(d，1H，J＝9Hz，芳族)，7.95-7.85(m，1H，芳族)，4.53(q，2H，J＝7Hz，-CH2-)，1.50(t，3H，J＝7Hz，-CH3)；LC-MS(m/z)315.8(M+1).
(c)中间化合物6-溴-4-(4-氟苯基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯的制备：
Figure BPA00001498976300472
使对氟苯胺(0.106g)和6-溴-4-氯喹啉-3-羧酸乙酯(0.3g，0.95mmol)混合于二氧杂环己烷中并于150℃在微波反应器中辐照30分钟。用石油醚稀释反应混合物。过滤并干燥得到的固体产物，得到0.33g 6-溴-4-(4-氟苯基-氨基)喹啉-3-羧酸乙基酯。LC-MS(m/z)389.4(M+1).
(d)中间化合物4-(4-氟苯基氨基)-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸乙酯的制备：
Figure BPA00001498976300473
将6-溴-4-(4-氟苯基-氨基)喹啉-3-羧酸乙酯(0.3g)加至四氢呋喃中，随后加入反式-二(μ-乙酸根合)-双[邻-(二邻甲苯基膦基)-苄基]二钯(II)(Herrmann’s钯环配合物，0.038mmol)，三叔丁基六氟硼酸
Figure BPA00001498976300474
)([(t-Bu)3PH]BF4，0.0385mmol)、六羰基钼(Mo(CO)6，1.54mmol)、甲胺(4.6mmol，2N在四氢呋喃中)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，7.7mmol)。于130℃下，在微波反应器中辐照反应混合物5分钟。浓缩反应混合物，然后经柱纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇98∶2)，得到0.39g呈固体的4-(4-氟苯基氨基)-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸乙酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.88(s，1H，-CONH-)，8.89(s，1H，芳族)，8.72(s，1H，芳族)，8.59(d，1H，J＝4Hz，芳族)，8.15(d，1H，J＝8.7Hz，芳族)，7.98(d，1H，J＝8.7Hz，芳族)，7.16(m，4H，芳族)，3.98(q，2H，J＝7Hz，-CH2-)，2.80(s，3H，-NCH3)，1.16(t，2H，J＝7Hz，-CH3)；LC-MS(m/z)368.1(M+1).
(e)中间体化合物4-(4-氟苯基氨基)-6-(甲基-氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸的制备
Figure BPA00001498976300481
将4-(4-氟苯基氨基)-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸乙酯(0.03g)与氢氧化锂(0.128g)一起在6mL甲醇/四氢呋喃/水(2∶2∶2)的混合物中搅拌过夜。浓缩反应混合物，用乙酸乙酯洗涤含水层。收集含水层并经盐酸水溶液酸化，过滤和干燥形成的沉淀，得到呈黄色固体的0.022g 4-(4-氟苯基氨基)-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸。1H NMR(300MHz，CD3OD)12.47(bs，1H，-C(O)OH)，9.12(s，1H，芳族)，8.46(s，1H，芳族)，8.23(s，1H，芳族)，8.07(d，1H，J＝8.4Hz，芳族)，7.92(d，1H，J＝8.4Hz，芳族)，7.15(m，4H，芳族)，2.17(s，3H，-NCH3)；LC-MS(m/z)340.2(M+1).
(f)于0℃下，向4-(4-氟苯基氨基)-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸(240mg，0.707mmol)在二氯甲烷(6mL)、N，N-二甲基甲酰胺(2mL)和三乙胺(0.5mL，3.54mmol)的混合物中的溶液加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC，545mg，2.83mmol)和羟基苯并三唑(HOBt，58mg，0.42mmol)。在相同温度下搅拌反应混合物。20分钟后，于0℃下，一次性加入1-羟基-甲基咪唑(119mg，1.06mmol)并于室温下持续搅拌24小时。用水猝灭反应混合物，用二氯甲烷萃取三次(每次20mL)，用甲醇和二氯甲烷的混合物萃取三次(10％甲醇，每次20mL)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。粗产物经二异丙基醚洗涤，自二氯甲烷再结晶，得到80mg(26％得率)4-(4-氟苯基-氨基)-6-甲基氨基甲酰基喹啉-3-羧酸2-咪唑-1-基-乙酯。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.85(bs，1H)，8.87(s，1H)，8.61(d，J＝1.5Hz，1H)，8.54(d，J＝4.5Hz，1H)，8.15(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.96(d，J＝8.7Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.21(s，1H)，7.14-7.07(m，4H)，6.90(s，1H)，4.26-4.20(m，4H)，2.78(d，J＝4.5Hz，3H).LC-MS(m/z，％)：419.8(M+1，91.9).HPLC：94.7％纯度.
实施例14：4-(4-氟-苯基氨基)-6-甲基氨基甲酰基-喹啉-3-羧酸咪唑-1-基-甲基酯。
Figure BPA00001498976300491
于0℃下，向在二氯甲烷(5mL)、N，N-二甲基甲酰胺(2mL)和三乙胺(0.35mL，2.5mmol)的混合物中的(4-氟苯基氨基)-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸(170mg，0.5mmol)溶液加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC，385mg，2.0mmol)和羟基苯并三唑(HOBt，41mg，0.303mmol)。在相同温度下搅拌混合物。20分钟后，于0℃下一次性加入2-羟基乙基-咪唑(74mg，0.75mmol)，并于室温下搅拌24小时。用水猝灭反应混合物，用二氯甲烷萃取三次(每次20mL)，再用甲醇和二氯甲烷的混合物萃取三次(10％甲醇，每次20mL)。合并的有机层经硫酸钠干燥，干燥并真空浓缩。残余物经二异丙醚洗涤并自二氯甲烷中再结晶，得到浅棕色的50mg(24％得率)的4-(4-氟-苯基氨基)-6-甲基氨基甲酰基-喹啉-3-羧酸咪唑-1-基-甲酯。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.87(bs，1H)，8.91(s，1H)，8.62(s，1H)，8.52(s，1H)，8.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.96(d，J＝9.0Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.27(s，1H)，7.14-7.10(m，4H)，5.95(s，2H)，2.79(d，J＝4.5Hz，3H).LC-MS(m/z，％)：433.7(M+1，94.8).HPLC：95.3％纯度.
实施例15：4-[(4-氟苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸2-吗啉代乙基酯。
Figure BPA00001498976300501
将2-氯乙基吗啉盐酸盐(99mg，0.53mmol)和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA，Hünig′s碱，38mg，0.29mmol)加至4-[(4-氟苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸(100mg，0.29mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中。在120℃，在微波条件下加热反应物混合物50分钟。反应混合物经真空浓缩，并被悬浮于二氯甲烷中。将饱和碳酸氢钠溶液加至反应混合物中，用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相经饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，最终真空浓缩。残余物经柱纯化(硅胶，快速层析法，二氯甲烷/甲醇95∶5)，得到25mg(19％得率)4-[(4-氟苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)-喹啉-3-羧酸2-吗啉代乙基酯。LC-MS(m/z)453.6(M+1).1H-NMR(CDCl3)δ10.55(s，1H)，9.26(s，1H)，7.99(s，2H)，7.92(s，1H)，7.11-7.08(m，4H)，5.65(d，1H，J＝4.3Hz)，4.52(triplet，2H，J＝11.3Hz)，3.72-3.69(m，4H)，2.89(d，3H，J＝4.7Hz)，2.82(t，2H，J＝11.7Hz)，2.61-2.58(m，4H).
生物学试验
细胞形状试验
采用的试验之一包括PAE/VEGFR-2和PAE/VEGFR3细胞的培养物。在分别加入VEGF-A和VEGF-C后，用显微镜纪录细胞的形态学变化，随后以不超过100μM的最终浓度加入测试化合物。在10μM或更低浓度的根据本发明的实施例1化合物的存在下，检测PAE/VEGFR-2细胞的生长抑制。而且，在先后加入VEGF-C、不超过100μM的最终浓度的测试化合物后，测试在PAE/VEGFR-3细胞中的本发明化合物，用显微镜纪录细胞的形态学变化。在根据本发明的数个实施例化合物的存在下，检测PAE/VEGFR-3细胞的生长抑制。测试10、50和100μM时的化合物。表1中的测试化合物的效果表示为由VEGF A和VEGF C介导的抑制细胞形态学的化合物的浓度。不超过100μM化合物浓度的无作用意味着未发现形态学变化。
趋化性试验
另外，就影响趋化性的能力测试化合物的作用。用猪主动脉内皮(PAE)细胞表达VEGFR2和VEGFR3(PAE/VEGFR-2和PAE/VEGFR-3)测试试验化合物。所用方法是改良的Boyden小室试验(Boyden chamberassay)。通过微孔聚碳酸酯过滤器研究用作化学诱引剂、表达VEGFR2和VEGFR3受体的PAE细胞分别向VEGF-A和VEGF-C的迁移，并在不存在血清的情况下评分。在10μM化合物的存在下进行该试验。
在表1中，显示来自细胞形状试验和趋化性试验的数据。因此，在“细胞形状：具有VEGF拮抗剂浓度(μM)的PAE/VEGFR-2”和“细胞形状：具有VEGF拮抗剂浓度(μM)的PAE/VEGFR-3”下，表示使细胞形态在细胞形状试验中重组的本发明指定化合物的浓度。在“趋化性：VEGFR-2细胞迁移抑制率％”和“趋化性：VEGFR-3细胞迁移抑制率％”下的数据表示在10μM的本发明指定化合物的存在下，表达VEGFR-2或3的PAE细胞的百分抑制率。
Figure BPA00001498976300511
Figure BPA00001498976300521
肿瘤同系移植模型(synograft model)
将雌性6周龄C57Bl小鼠用于肿瘤研究。收获处于对数生长期的约百万人T241wt小鼠纤维肉瘤细胞，并悬浮于介质中，将100μL体积的单一细胞溶液皮下植入各动物的右侧腹。6只小鼠用于处理组，6只小鼠用于对照组。通过口服含有50μl溶媒或本发明化合物(实施例1化合物)(25mg/kg/日)注射液于第0(零)天开始系统处理。给予本发明化合物10天。植入后5-10天，出现可见肿瘤。用数显卡尺(digital calipers)于指定日测量原发肿瘤。如报道的，根据式：长度x宽度2x 0.52，计算肿瘤体积。对于其在该动物模型中的效果，本发明化合物表现出有令人信服的结果(图1)。处理动物经过有显著意义的天数才达到与赋形剂处理的动物相同的肿瘤体积。

Claims (24)

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐
Figure FPA00001498976200011
其中：
n是0(零)或1；
m是0(零)、1或2；；
R1和R2独立地选自氢；支链或直链C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基；单环或双环、饱和或不饱和C3-C8碳环基；和单环或双环、饱和或不饱和C1-C7杂环基，其中各杂原子独立地选自N、O和S；所述烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基优选地被1、2或3个Ra基团取代；
R3选自单环或双环C6-C10芳基；和单环或双环C1-C9杂芳基或杂环基，其中在所述杂芳基和杂环基中各杂原子独立地选自N、O和S；所述芳基、杂芳基或杂环基优选地被1、2、3、4或5个Rb基团取代；
R4选自-OC(O)R7；-C(O)OR7；-NR7R8；-C(O)NR7R8；单环或双环C1-C9杂芳基；和单环或双环、饱和或不饱和C1-C9杂环基，其中所述杂芳基和杂环基优选地在环中含有一个氧代基团，和其中在所述杂芳基和杂环基中各杂原子独立地选自N、O和S；所述杂芳基和杂环基优选地被1、2或3个Ra基团取代；
R5和R6独立地选自氢；和支链或直链C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；所述烷基、烯基和炔基优选地被独立地选自氟和氯的1、2或3个基团取代；
R7选自氢；和支链或直链C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；和苯基；所述烷基、烯基、炔基和苯基优选地被独立地选自氟和氯的1、2或3个基团取代；
R8选自氢；支链或直链C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；单环或双环C6-C10芳基；-S(O)2R9；-C(O)OR9；和-C(O)R10；所述烷基、烯基、炔基或芳基优选地被1、2或3个卤素取代；
R9选自氢和支链或直链C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；所述烷基、烯基和炔基优选地被独立地选自氟和氯的1、2或3个基团取代；
R10选自氢；支链或直链C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；和C6芳基；所述芳基优选地被1、2或3个基团Ra取代；和所述烷基、烯基和炔基优选地被独立地选自氟和氯的1、2或3个基团取代；
Y选自-C(O)-；-S(O)-；和-S(O)2-；
X选自-NRc-；-O-；和-S-；
各Ra独立地选自卤素；羟基；羰基；甲氧基；卤代甲氧基；二卤代甲氧基；和三卤代甲氧基；
各Rb独立地选自卤素；羧基；羟基；氰基；C1-C4烷基；C2-C4烯基；C2-C4炔基；C1-C4烷氧基；C2-C4烯氧基；C2-C4炔氧基；
C1-C4烷基硫基；C2-C4烯基硫基；C2-C4炔基硫基；C1-C4烷基；C2-C4烯基或C2-C4炔基仲或叔氨基；C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基仲或叔酰胺基；C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基羰基；C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基磺酰基；C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基磺酰基氧基；C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基仲或叔亚磺酰氨基；C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基甲硅烷基；和C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基或C2-C4炔氧基羰基；其中任何烷基、烯基和炔基部分优选地被独立地选自卤素、羟基、甲氧基、卤代甲氧基、二卤代甲氧基和三卤代甲氧基的1、2或3个基团取代；和
Rc选自氢；和支链或直链C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；
其中碳原子数p≥4的任何Cp烷基、炔基或烯基基团任选地包括q个碳原子的Cq碳环部分，其中3≤q＜p。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2独立地选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基，所述烷基、烯基、炔基、碳环基或杂环基优选地被1、2或3个Ra基团取代；Ra是卤素。
3.根据权利要求2的化合物，其中R1表示氢和R2表示C1-C4烷基。
4.根据权利要求1-3的任一项的化合物，其中Y是-C(O)-。
5.根据权利要求1-4的任一项的化合物，其中n是0(零)。
6.根据权利要求1-5的任一项的化合物，其中R3是优选地被1、2、3、4或5个Rb基团取代的苯基。
7.根据权利要求1-6的任一项的化合物，其中R3是优选地被1个Rb基团取代的苯基。
8.根据权利要求1-7的任一项的化合物，其中X是-NRc-。
9.根据权利要求8的化合物，其中Rc是氢。
10.根据权利要求1-9的任一项的化合物，其中R4选自-OC(O)R7；-C(O)OR7；-NR7R8；和-C(O)NR7R8。
11.根据权利要求1-10的任一项的化合物，其中R7选自C1-C4烷基和苯基；R8选自C1-C4烷基、-S(O)2R9；-C(O)OR9和-C(O)R10；R9表示C1-C4烷基；和R10表示苯基。
12.根据权利要求1-9的任一项的化合物，其中R4是单环或双环C1-C9杂芳基或单环或双环、饱和或不饱和C1-C9杂环基，其中各杂原子独立地选自N、O和S。
13.根据权利要求12的化合物，其中R4是单环C1-C4杂芳基；或单环饱和或不饱和C1-C4杂环基，其中各杂原子独立地选自N、O和S。
14.根据权利要求13的化合物，其中R4是单环C1-C4杂芳基，其中各杂原子独立地选自N、O和S。
15.根据权利要求1-14的任一项的化合物，其中各Rb独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基、所述烷基、烯基和炔基优选地被1、2或3个卤素取代。
16.根据权利要求1-14的任一项的化合物，其中各Rb独立地选自C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基和C2-C4炔氧基、所述烷氧基、烯氧基和炔氧基优选地被1、2或3个卤素取代。
17.根据权利要求1-14的任一项的化合物，其中各Rb选自氯代基、氟代基或三氟甲基。
18.根据权利要求1-14的任一项的化合物，其中各Rb选自卤素。
19.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是：
4-(4-甲氧基苯基氨基)-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸(1H-咪唑-1-基)甲基酯；
4-(4-甲氧基苯基氨基)-6-(甲基-氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸(甲氧基羰基(甲基)氨基)甲基酯；
4-(4-甲氧基苯基氨基)-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸(N-甲基苯甲酰氨基)甲基酯；
4-(4-甲氧基苯基氨基)-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸2-(二甲基氨基)乙基酯；
4-(4-甲氧基苯基氨基)-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基酯；
4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸(2-甲氧基-1-甲基-2-氧代乙基)酯；
4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸乙酰氧基甲基酯；
4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸(甲基磺酰基(苯基)氨基)甲基酯；
2-[4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羰基]氧代丙酸；
4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)-喹啉-3-羧酸2-咪唑-1-基乙基酯；
4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)-喹啉-3-羧酸2-吗啉代乙基酯；
4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸(5-甲基-2-氧-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯；
4-(4-氟-苯基氨基)-6-甲基氨基甲酰基-喹啉-3-羧酸2-咪唑-1-基-乙基酯；
4-(4-氟-苯基氨基)-6-甲基氨基甲酰基-喹啉-3-羧酸咪唑-1-基-甲基酯；
4-[(4-氟苯基)氨基]-6-(甲基氨基甲酰基)喹啉-3-羧酸2-吗啉代乙基酯。
20.根据权利要求1-19的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
21.一种药用组合物，其包含与至少一种药学上可接受的赋形剂一起的治疗有效量的根据权利要求1-19的任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求1-19的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗选自癌症、糖尿病性视网膜病变、老年性黄斑变性、炎症、卒中、心肌缺血、动脉粥样硬化、黄斑水肿和银屑病的疾病。
23.根据权利要求1-19的任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗选自癌症、糖尿病性视网膜病变、老年性黄斑变性、炎症、卒中、心肌缺血、动脉粥样硬化、黄斑水肿和银屑病的疾病的药物中的用途。
24.一种治疗患有癌症、糖尿病性视网膜病变、老年性黄斑变性、炎症、卒中、心肌缺血、动脉粥样硬化、黄斑水肿和银屑病的哺乳动物的方法，其包括给予所述有需要的哺乳动物治疗有效量的根据权利要求1-19的任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
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