CN102614501B - 用于口腔疾病防治的复方水果蛋白酶固体制剂 - Google Patents

Abstract

用于口腔疾病防治的复方水果蛋白酶固体制剂，属功能保健品或药物技术领域。每100克固体制剂包含有必要成分：水果蛋白酶10000-700000U，维生素C5-30克，维生素B₂？0.1-1.5克；所说的水果蛋白酶为菠萝蛋白酶、无花果蛋白酶、猕猴桃蛋白酶和木瓜蛋白酶中的一种或一种以上。以上必要成分协同实现固体制剂的功效。此外还可以包括医药上已知的制成相应固体剂型应有的辅料。剂型优选片剂。若为片剂，可直接含用。用于清洁假牙时，取1-2片放入30-40℃的清洁温水中溶化，以淹过假牙为准，浸泡1.5小时以后洗净即可。本发明产品对口腔疾病的防治有效，且效果优于已有的口腔保健含片。

Description

用于口腔疾病防治的复方水果蛋白酶固体制剂

技术领域：

本发明属功能保健品或药物技术领域。

背景技术：

蛋白酶在食品加工、日化、轻工、医学和环境保护方面有着十分广泛的应用，常见的有加酶洗衣粉、嫩肉粉、多酶片等。

有将蛋白酶添加到牙膏、牙粉和漱口水中，利用蛋白酶的催化作用增强产品洁齿效果，减少牙垢和防止龋齿发生的技术方案报道。蛋白酶在临床疾病治疗方面，现有技术主要用于助消化、抗炎、解毒和烧伤病人的脱痂。

日常生活中，口腔与外界直接相通，常会受到外部环境有害因子的侵害，发病率高；而且在治疗恢复过程中，也因反复受感染和摩擦的打击，往往病程长。过多使用抗生素极易导致病菌的耐药性，使口腔疾患更加难以痊愈。因此迫切需要另辟蹊径寻找安全、可靠的口腔疾患防治途径。

水果蛋白酶的安全性高。1977年联合国农业粮食组织(FAO)和世界卫生组织(WHO)食品添加剂专家联合委员会(JECFA)就有关酶的生产应用安全问题在21届大会提出了如下意见：凡从动植物可食部位组织或用食品加工传统使用的微生物所产生的酶，可作为食品对待，毋需进行毒物学的研究。

本专利申请人此前的一件专利申请，其公开号为CN101327180A，该文件公布了“一种口腔保健含片”，产品以仅以水果蛋白酶为活性成分，加上填充剂，调味剂等辅料制成，具有口腔保健功能。由于该产品侧重解决的是清洁口腔问题，因此对促进口腔受损组织的修复效果不显著。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含水果蛋白酶，对促进口腔受损组织的修复效果好的产品，即提供一种用于口腔疾病防治的复方水果蛋白酶固体制剂。

维生素C又名抗坏血酸，参与体内氨基酸的代谢，能够增强肌体对疾病的抵御能力，降低毛细血管的通透性，加速血液凝固，促进伤口的愈合。

维生素B₂又称核黄素，具有促进生长发育和细胞的再生，促进皮肤、指甲、毛发正常生长，帮助消除口腔粘膜、舌、唇的炎症，增进视力减少眼睛疲劳的功效。

本发明的目的是这样实现的：

每100克固体制剂包含有必要成分：水果蛋白酶10000-700000U，维生素C5-30克，维生素B₂0.1-1.5克；所说的水果蛋白酶为菠萝蛋白酶、无花果蛋白酶、猕猴桃蛋白酶和木瓜蛋白酶中的一种或一种以上。以上必要成分协同实现固体制剂的功效。

酶活性的高低用酶活性单位(U)来表示。酶活性单位用来表示酶活力大小的单位，通常用酶量来表示。其中一个称酶活力国际单位，规定为：在特定条件下，1分钟内转化1微摩尔底物，或者底物中1微摩尔有关基团所需的酶量，称为一个国际单位(IU，又称U)。

固体制剂常见的剂型有片剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂等。固体制剂的共同特点是与液体制剂相比，物理、化学稳定性好，生产制造及运输成本较低，携带方便。

本发明产品优选片剂。

水果蛋白酶、维生素C和维生素B₂均有市售商品，要注意的是必须选择符合药用或食品标准的产品。水果蛋白酶也可以自制，已知的制备方法很多。

本发明产品在含有上述必要成分的基础上，还包括医药上已知的制成相应固体剂型应有的辅料，这为本专业普通技术人员所知晓。例如对于片剂，可包含功能保健品或药物可以接受的赋型剂(如食糖、山梨醇、甘露醇、淀粉等)，调味剂(如薄荷提取物)，甜味剂，食用色素，改善压片工艺的抗结剂(如二氧化硅、硬脂酸镁)等。还可以包括本专业普通技术人员所知晓的蛋白酶增效剂(如半胱氨酸)。

本发明产品片剂的一种制备方法包括以下步骤：

1、将按配方称重好的维生素C、维生素B₂和结晶山梨醇充分混和均匀，用85-95％的乙醇制粒，乙醇的用量以润湿物料为准，即用手紧握成团，松开可散。为改善外观，此时可加入食用色素一同混合。后将拌合好的物料过16目筛制粒。并烘干，加热温度不得超过70℃，防止蛋白酶失活、维生素变质。若使用托盘烘干，应勤翻动，防止受热不均。待水分达到5-6％时烘干即完成。烘干好的颗粒物料还需经过整粒，颗粒的大小以能通过60目筛为好，以保证在压片过程中的均匀充填。在经过整粒后的物料中加入称量好的蛋白酶和抗结剂硬脂酸镁，混合均匀。待用。

2、用压片机压片。

本发明产品的使用方法举例：若为片剂，可直接含用。对于每片重0.5～1克的片剂，一次一片，一天3-4次；或取一片放入30-40℃100-150ml清洁温水中溶化，分3-4次漱口，一次不少于1分钟，间隔10分钟左右。用于清洁假牙时，取1-2片放入30-40℃的清洁温水中溶化，以淹过假牙为准，浸泡1.5小时以后洗净即可。

注意事项：1、对菠萝、猕猴桃、无花果、木瓜过敏者慎用；2、幼儿不宜直接含用，避免不慎吸入呼吸道发生意外，请选择泡水含漱。

对发明产品的实验：

材料与方法。

1、材料。本发明产品：分别为本专利申请说明书中后面的实施例1和5的产品。口腔保健含片：按公开号为CN101327180A的专利申请文件中的实施例1制备(取含有猕猴桃蛋白酶15000tu/g的猕猴桃蛋白酶10克，马铃薯淀粉492克，黄糊精31克，柠檬酸3克，木糖醇300克，乳糖45克，甘露醇15克，硬脂酸镁4克制得)。压片均由同一压片机完成，片剂的外型和重量一样，每片重0.7克。冰醋酸：分析纯，天津化学试剂三厂，出厂日期2009年10月21日。实验动物：豚鼠40只，雌雄各半，体重230-270克，由昆明医学院实验动物中心提供[SCXK(滇2005-0008)、SYXK(滇2005-0004)]。

2、方法。a、建立口腔溃疡的动物模型。用牙签制得直径3mm的棉签，沾体积分数30％的醋酸，垂直置于豚鼠口腔粘膜烧灼40秒，另用干棉签拭去多余的醋酸，24小时后逐一挑得形成了3级口腔溃疡的豚鼠33只，随机分成4组，一组为对照组8只，一组是口腔保健含片的实验组(实验1)9只，还有两组为对应于实施例1和5产品的实验组，即实验2的实验组9只和实验3的实验组7只。

口腔溃疡模型的溃疡程度的分级标准见下表：

b、疗效对比实验。对照组除正常饲养外不做任何治疗。3个实验组每6小时治疗一次，分别用相应产品的治疗液擦拭1次。

c、治疗液的配制，1、一次取口腔保健含片2片，溶于20毫升30℃蒸馏水中；2、每次分别取上述所说本发明产品2片，各溶于10毫升30℃蒸馏水中。

d、给药方法，用棉签蘸治疗液涂抹在患处，一鼠一签，既避免可能的交叉感染，又可保证每只鼠得到的药物剂量相对一致。

治疗5次后观察治疗结果并做统计比较。

疗效实验结果见下表：

注：*X²＝7.830.01＜P＜0.05；**X²＝13.66P＜0.01；

***X²＝12.32P＜0.01

e、分析。实验表明，先前的口腔保健含片对口腔溃疡具有一定疗效(实验1)。本发明片剂对口腔溃疡的治疗效果优于口腔保健含片，这是维生素C、维生素B2与水果蛋白酶的协同作用所致。口腔溃疡病理改变以口腔局部粘膜溃疡性损害为主，发病机制极其复杂，可以因物理、化学损伤以及遗传、免疫等很多因素引起。这里所说的有效是针对本实验使用的化学烧灼形成的口腔溃疡。由于动物机体有自身的修复功能，所以对照组的口腔溃疡也有稍微好转的趋势。

由于本发明产品是以水果蛋白酶作为清洁剂，维生素B₂和维生素C一道促进受伤组织的愈合，能实现清洁修复的同步进行，其临床效果也是显著的。先后在医院口腔科和口腔诊所试用过，试用者反应有清除口腔异味、抑制牙菌斑和牙结石的形成、抑制烟茶渍的沉着、清除厚腻舌苔、预防牙龈出血、治疗口腔溃疡和化痰的作用。

许多人的牙齿之间或靠近牙龈的牙面上，有一层污物，软的是软垢，硬的是牙结石。口腔黏膜和牙齿本身不会产生和储留异味，软垢通过自身的发酵能产生异味，一些味重的食物如葱蒜的气味也会大量储留在结构疏松的软垢里，这是清除口腔异味刷牙的效果要比咀嚼口香糖好的原因所在。牙垢主要是食物残渣、口腔粘膜落的上皮、唾液中的粘液素及细菌等混合堆积而成的，它比较软，容易通过刷牙等方法清除掉。牙结石主要是在软垢的基础上加上矿物盐类，如钙盐沉积而逐渐形成的。牙结石比较硬，与牙齿附着很紧，一般是刷不掉的，必须用器械才能刮除掉。换一种理解，牙结石就像钢筋混凝土，食物残渣、口腔粘膜落的上皮、唾液中的粘液素及细菌等是其中的钢筋，矿物盐类是水泥，当钢筋混凝土当中的钢筋抽掉以后混凝土的强度就大大降低了。水果蛋白酶则承担了这个抽“钢筋”的作用，让软垢不再进一步演化为牙结石，对已经形成的牙结石也有消融作用，通过破坏牙结石里的食物残渣、口腔粘膜落的上皮、唾液中的粘液素及细菌等的沉淀蛋白质，使牙结石变得疏松，再通过刷牙大部分牙结石可以被除去。发明产品的试用者都体验到了这种生物洁牙的效果：含过发明产品后，搓动牙齿的感觉糙糙得就像刚刷完牙一样，再不用担心一年半载就要去进行洁牙而带来交叉感染的隐患。

在试用的过程中得到了下列观察结果：

f、结论，本发明产品对口腔疾病的防治有效，且效果优于已有的口腔保健含片。

进一步的系列实验结果还表明，只要每100克固体制剂包含有水果蛋白酶10000-700000U，维生素C5-30克，维生素B₂0.1-1.5克(水果蛋白酶为菠萝蛋白酶、无花果蛋白酶、猕猴桃蛋白酶和木瓜蛋白酶中的一种或一种以上合用)，则该固体制剂对口腔溃疡的防治有效，且其效果优于已有的口腔保健含片。

本发明的有益效果是提供了一种新的用于口腔疾病防治的复方水果蛋白酶固体制剂，其效果确实。

具体实施方式

实施例1。

产品配方为每100克片剂包含有必要成分：菠萝蛋白酶150000U，维生素C7克，维生素B₂1克。

制备工艺为：

1、分别称取300000u/g的菠萝蛋白酶5g、维生素C70g、维生素B₂10g、山梨醇(固体)915g，备用。

2、先将维生素C、维生素B₂、山梨醇充分混合均匀，过60目筛，将通过不了的进行粉碎，直至完全通过为止。

3、取上述准备好的物料50-60g先与菠萝蛋白酶混合均匀，再与余下的混合，通过二次混合是想把酶与其它物料均匀混合起来。

4、装入压片机进行压片，片重、大小、厚薄均可调节。

实施例2。

产品配方为每100克片剂包含有必要成分：菠萝蛋白酶300000U，维生素C16克，维生素B₂0.5克。

制备工艺为：

1、分别称取300000u/g的菠萝蛋白酶10g、维生素C160g、维生素B₂5g、山梨醇(固体)811g、阿斯巴甜3.5g、薄荷脑0.5g并用3-5mml乙醇溶解、食用色素0.001g、二氧化硅2g硬脂酸镁8g，待用。

2、先将维生素C、维生素B₂、阿斯巴甜、山梨醇充分混合均匀，取少量85％乙醇溶解色素并均匀洒入前面的混合料中，再加入适量乙醇搅拌，直至物料紧攒成团，松开能散即可，过16目筛制粒。

3、烘干，控制温度不超过70℃，勤搅拌使受热均匀，待水分达到6％即可，冷却加入薄荷脑乙醇溶液拌匀，过60目筛整粒，将通过不了的又进行粉碎，直至完全通过为止。

4、加入菠萝蛋白酶、二氧化硅和硬脂酸镁与前面制好的物料混合均匀即可进行压片了。

5、压片过程同实施例1。

实施例3。

产品配方为每100克片剂包含有必要成分：木瓜蛋白酶630000U，维生素C12克，维生素B₂1.3克。

制备工艺为：

1、分别称取700000u/g的木瓜蛋白酶9g、维生素C120g、维生素B₂13g、山梨醇(固体)858g，备用。

2、先将维生素C、维生素B₂、山梨醇充分混合均匀，过60目筛，将通过不了的进行粉碎，直至完全通过为止。

3、取上述准备好的物料50-60g先与木瓜蛋白酶混合均匀，再与余下的混合。

4、装入压片机进行压片，片重、大小、厚薄均可调节。

5、压片过程同实施例1。

实施例4。

产品配方为每100克片剂包含有必要成分：无花果蛋白酶150000U，维生素C6克，维生素B₂0.7克。

制备工艺为：

1、分别称取500000u/g的无花果蛋白酶3g、维生素C60g、维生素B₂7g、山梨醇(固体)917.5g、阿斯巴甜2g、薄荷脑0.5g并用3-5mml乙醇溶解、食用色素0.001g、二氧化硅8g硬脂酸镁2g，待用。

2、先将维生素C、维生素B₂、阿斯巴甜、山梨醇充分混合均匀，取少量85％乙醇溶解色素并均匀洒入前面的混合料中，再加入适量乙醇搅拌，直至物料紧攥成团，松开能散即可，过16目筛制粒。

3、烘干，控制温度不超过70℃，勤搅拌使受热均匀，待水分达到6％即可，冷却加入薄荷脑乙醇溶液拌匀，过60目筛整粒，将通过不了的又进行粉碎，直至完全通过为止。

4、加入无花果蛋白酶、二氧化硅和硬脂酸镁与前面制好的物料混合均匀即可进行压片。

5、压片过程同实施例1。

实施例5。

产品配方为每100克片剂包含有必要成分：猕猴桃蛋白酶48000U，维生素C10克，维生素B₂0.8克。

制备工艺为：

1、分别称取40000u/g的猕猴桃蛋白酶12g、维生素C100g、维生素B₂8g、木糖醇(固体)858.5g、甜叶菊甙6g、薄荷脑0.5g并用3-5mml乙醇溶解、食用色素0.001g、硬脂酸镁15g，待用。

2、先将维生素C、维生素B₂、阿斯巴甜、山梨醇充分混合均匀，取少量85％乙醇溶解色素并均匀洒入前面的混合料中，再加入适量乙醇搅拌，直至物料紧攒成团，松开能散即可，过16目筛制粒。

3、烘干，控制温度不超过70℃，勤搅拌使受热均匀，待水分达到6％即可，冷却加入薄荷脑乙醇溶液拌匀，过60目筛整粒，将通过不了的又进行粉碎，直至完全通过为止。

4、加入猕猴桃蛋白酶、硬脂酸镁与前面制好的物料混合均匀即可进行压片了。

5、压片过程同实施例1。

实施例6。

产品配方为每100克片剂包含有必要成分：猕猴桃蛋白酶105000U，维生素C26克，维生素B₂1.5克。

制备工艺为：

1、分别称取150000u/g的猕猴桃蛋白酶7g、维生素C260g、维生素B₂15g、蔗糖703.5g、甜叶菊甙3g、阿斯巴甜1g、薄荷脑0.5g并用3-5mml乙醇溶解、食用色素0.001g、二氧化硅2g硬脂酸镁8g，待用。

2、先将维生素C、维生素B₂、阿斯巴甜、山梨醇充分混合均匀，取少量65％乙醇溶解色素并均匀洒入前面的混合料中，再加入适量乙醇搅拌，直至物料紧攒成团，松开能散即可，过16目筛制粒。

3、烘干，控制温度不超过70℃，勤搅拌使受热均匀，待水分达到6％即可，冷却加入薄荷脑乙醇溶液拌匀，过60目筛整粒，将通过不了的又进行粉碎，直至完全通过为止。

4、加入猕猴桃蛋白酶、二氧化硅和硬脂酸镁与前面制好的物料混合均匀即可进行压片了。

5、压片过程同实施例1。

使用结果表明：按实施例1、2、3、4、5、6均可以得到实现发明目的之产品，产品对口腔溃疡的治疗有效，且效果优于已有的口腔保健含片。但实施例1、3得到的产品口味欠佳，色泽不够美观，外观光滑度较差，生产过程中物料的流动性不是太好，影响压片机的充填一致性，片重不均匀。在其它四个实施例中由于进一步添加了辅料，从而解决了口味、外观和片重的均匀性问题。

以上实施例仅为了对本发明作进一步说明，而本发明的范围不受所举实施例的局限。

Claims (3)

1.一种用于口腔疾病防治的复方水果蛋白酶固体制剂，其特征在于每100克固体制剂包含有必要成分：水果蛋白酶10000-700000U，维生素C5-30克，维生素B₂0.1-1.5克；所说的水果蛋白酶为菠萝蛋白酶、无花果蛋白酶、猕猴桃蛋白酶和木瓜蛋白酶中的一种或一种以上。

2.如权利要求1所说的用于口腔疾病防治的复方水果蛋白酶固体制剂，其特征在于制剂剂型为片剂。

3.如权利要求1所说的用于口腔疾病防治的复方水果蛋白酶固体制剂，其特征在于：还包括医药上已知的制成相应固体剂型应有的辅料。