CN102614172A

CN102614172A - T型钙离子通道阻滞剂在治疗糖尿病药物中的应用

Info

Publication number: CN102614172A
Application number: CN2012101143535A
Authority: CN
Inventors: 徐梓辉; 路玉洁; 李明
Original assignee: Second Affiliated Hospital of TMMU
Current assignee: Second Affiliated Hospital of TMMU
Priority date: 2012-04-18
Filing date: 2012-04-18
Publication date: 2012-08-01

Abstract

本发明公开新型的治疗糖尿病的药物，具体涉及T型钙离子通道阻滞剂米贝拉地尔和米贝拉地尔的衍生物NNC55-0396在治疗糖尿病上的应用；以用T型钙离子通道阻滞剂作为制备治疗糖尿病口服药物用途的发明；其中，所述T型钙离子通道阻滞剂为米贝拉地尔或米贝拉地尔衍生物NNC55-0396。采用T型钙离子通道阻滞剂作为制备治疗糖尿病口服药物，仅降低高血糖状态下的血糖值，而不影响正常血糖状态下的血糖值，并未查及引发低血糖的不良反应。

Description

T型钙离子通道阻滞剂在治疗糖尿病药物中的应用

技术领域

本发明涉及一种新型的治疗糖尿病的药物，具体涉及T型钙离子通道阻滞剂米贝拉地尔和米贝拉地尔的衍生物NNC55-0396在治疗糖尿病药物中的应用，属于医疗技术领域。

背景技术

全球糖尿病发病率逐年攀升，2010年3月25日《新英格兰医学杂志》报道中国糖尿病发病率已达9.7%。其中2 型糖尿病占90%以上，在被诊断为2型糖尿病的患者中，大约80%--90%的患者同时被诊断为肥胖症。糖尿病其病因主要涉及两大方面:胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能减退。其中以胰岛素抵抗为主要因素。而如今临床上及市面上现有的治疗2型糖尿病的常规降糖药物有胰岛素增敏剂（三磷酸腺苷依赖的钾通道抑制剂:KATP抑制剂、氨基胍、胰高血糖素样肽:GLP-1），胰岛素激活剂（双胍类、噻唑烷二酮类）和消化/吸收抑制剂（α-糖苷酶抑制剂）。这些药物在降糖同时却不能同时针对肥胖症进行治疗，患者均需要通过自我控制饮食来达到控制肥胖症的发展，临床随访反馈出患者依从性普遍较差。二甲双胍类药物虽为经典降糖药物,可在降糖同时减轻患者体重，但近年来越来越多的并发症对我们关于新药探索有了很好启示。

葡萄糖是体内调节胰岛素分泌的最主要因子，其机制主要是通过调节胰岛β细胞的代谢活动，使胞浆的ATP／ADP比率增加．导致细胞ATP敏感的钾通道（KATP）关闭，细胞膜去极化，电压依赖性钙通道开放，钙离子内流，细胞内游离钙离子浓度升高，刺激囊泡内胰岛素释放。因此，β细胞属于电兴奋性细胞，β细胞膜ATP依赖的钾通道与钙通道是影响胰岛素分泌的重要离子通道。目前国内外文献已证实糖尿病患者内钙调节紊乱，T型钙离子通道阻滞剂为基础内钙调节的关键治疗药物之一，但却从未有过与糖尿病及肥胖症的相关研究。

钙离子通道是一组具有调节胞内钙离子浓度作用的膜蛋白，是一种可参与调控很多细胞生理功能的第二信使。T型钙离子通道则是以低电压依赖为活性的钙离子通道亚基（接近于静止膜电位水平），其通道广泛分布于神经、肌肉和内分泌组织中。研究表明，在人类和啮齿类动物中T型钙离子通道可以激发胰岛β细胞电活性、增加胰岛素释放(基础葡萄糖和葡萄糖刺激水平)。钙离子通道阻滞剂主要通过阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的钙离子通道，抑制细胞外钙离子内流，使细胞内钙离子水平降低而引起心血管等组织器官功能改变的药物。但至今尚未有用于治疗糖尿病的研究。

发明内容

在现有药物作用机制中，治疗糖尿病的药物主要针对胰岛细胞分泌为主要药理机制，而直接在靶细胞中改善胰岛素抵抗药物非常缺乏，本发明创造性地将T型钙离子通道阻滞剂作为靶细胞中改善胰岛素抵抗的药物。

本发明的目的是通过下述方案实现的：

T型钙离子通道阻滞剂在治疗糖尿病药物中的应用；

进一步，T型钙离子通道阻滞剂在制备治疗糖尿病口服药物的应用；

进一步，T型钙离子通道阻滞剂作为治疗高血糖及肥胖症的药物；

所述T型钙离子通道阻滞剂为米贝拉地尔或NNC 55-0396；其化学式为：

Figure 2012101143535100002DEST_PATH_IMAGE001

相比现有技术，本发明具有如下优点：

本发明的药理机制为：

1）其降糖机制为可诱发胰岛β细胞的胰岛素释放；

2）其抑制摄食量机制为可调节中枢摄食神经；

3）在肌肉、脂肪、肝脏等组织中可增加葡萄糖利用和储存；

4）在肌肉、脂肪、肝脏等组织中可增加胰岛素敏感性。

本发明创造区别于其他技术的优点在于仅降低高血糖状态下的血糖值，而不影响正常血糖状态下的血糖值，并未查及引发低血糖的不良反应。本发明所用药剂NNC 55-0396为米贝拉地尔的衍生物。米贝拉地尔曾为FAD批准上市的药物用于治疗高血压等心血管疾病，组分安全可靠。NNC作为其衍生物同属T型钙离子通道阻滞剂近年来被广泛用于实验当中，其更小的副作用及同等的疗效是很多研究关注热点。

附图说明

图1是米贝拉地尔干预后血糖变化对比试验分析图；

图2是实验各组干预前后血糖变化分析图，经干预发现米贝拉地尔和米贝拉地尔有较强改善血糖作用；

图3是用Mercodia超敏胰岛素ELISA试剂盒测定米贝拉地尔干预后各组基础胰岛素变化分析图；

图4是用RD糖化血红蛋白ELISA试剂盒测定米贝拉地尔干预后各组糖化血红蛋白变化分析图；

图5是用BP-98AWU血压仪观察所有实验组动物药物干预前及药物干预后第三天及第五天平均血压（MBP）变化分析；

图6是在动物未行药物干预及药物干预第1-5天监测了其摄食量的变化情况。

具体实施方式

1、T型钙离子通道阻滞剂的获取：

采用现有成熟的产品，由Sigma公司提供米贝拉地尔和米贝拉地尔的衍生物NNC 55-0396的T型钙离子通道阻滞剂。

本发明中涉及的T型钙离子通道阻滞剂为米贝拉地尔和米贝拉地尔的衍生物NNC 55-0396：其化学结构式如下：

2、T型钙离子通道阻滞剂作为治疗高血糖及肥胖症的药物用量（30mg/kg/d）

3、T型钙离子通道阻滞剂降血糖作用的证明：

本申请人通过用BKS.Cg-Dock7m ^+/+ Lepr^db/J基因鼠进行了前期实验，具体分组及用药如下表示：

实验动物为db^-/db^-（BKS.Cg-Dock7m +/+ Leprdb/J）鼠，是一种伴有高脂血症的肥胖型糖尿病模型，其中纯合子鼠瘦素受体被敲除，存在基因缺陷。从美国JACKSON公司购置，鼠龄8周，随机分为六组，实验用药情况为：安慰治疗组予以同治疗组等量生理盐水行腹腔注射，NNC（T型钙离子通道阻滞剂）组予30mg/kg/天剂量分早晚两次注射，尼卡地平组（L型钙离子通道阻滞剂）予20mg/kg/天剂量早晚分两次注射，用药干预一周后，获取并分析了胰岛素、糖化血红蛋白、血压、腹围、体重及摄食量等基础指标，总结如下：

在此动物模型下发现NNC 可以降低空腹血糖水平。测量所有实验动物禁食8小时后的空腹血糖，如图1示，可以清楚的看到，在糖尿病模型实验动物行腹腔注射NNC干预后血糖由27.93 mmol/L降到了14.72mmol/L，与此相对予安慰治疗的对照组及糖尿病组以及予NNC注射的对照组血糖水平较之前并无明显差异。行L型钙离子通道阻滞剂—尼卡地平的同等实验，观察七天，对照组和安慰组亦没有发现血糖有明显改善。

实验过程中，同时发现NNC对于糖尿病组有改善其体重的功能。

在行动物药物干预一周后发现，予NNC注射的糖尿病组体重由40.2 ± 1.4 g (n = 6)降为 37.4 ± 1.22g (n = 6)（参见图2，经干预发现米贝拉地尔和米贝拉地尔有较强改善血糖作用；）同时减少了糖尿病组的摄食量，其余几组除NNC干预的对照组体重也稍有改变外，其余组别几乎无差异。同时观察到NNC有降压作用,予NNC干预的糖尿病组血压也较前改善，从（120 ± 49，91± 37.2） (n = 6) 降为（101± 25.5，73±47）(n = 6)。

本发明已在动物上试验观察到T型钙离子通道阻滞剂对于降糖有较为明显的作用。

本发明创新在于将NNC 55-0396作为一类新型降糖药物；以及NNC 55-0396作为一类新型降体重药物；其降糖及改善体重的主要机制为抑制T型钙离子通道活性。

研究发现，本发明对于治疗不受控制的高血糖症、高血压症及肥胖症有特异性疗效。

采用本发明T型钙离子通道阻滞剂作为制备治疗糖尿病口服药物，仅降低高血糖状态下的血糖值，而不影响正常血糖状态下的血糖值，并未查及引发低血糖的不良反应。

图3是用Mercodia超敏胰岛素ELISA试剂盒测定米贝拉地尔干预后各组基础胰岛素变化,经米贝拉地尔干预后,对对照组小鼠无明显影响，对db/db鼠基础胰岛素有明显的抑制作用；

图4是用RD糖化血红蛋白ELISA试剂盒测定米贝拉地尔干预后各组糖化血红蛋白变化。糖化血红蛋白是实验动物血液中红细胞内的血红蛋白与血糖结合的产物，能说明一段时间内实验动物的血糖情况。经米贝拉地尔干预后对照组小鼠无明显影响，而db/db鼠糖化血红蛋白有下降趋势，且具有统计学意义；

图5是用BP-98AWU血压仪观察所有实验组动物药物干预前及药物干预后第三天及第五天平均血压（MBP）变化。在安慰治疗组对照下我们观察到，db/db米贝拉地尔组血压呈下降趋势，db/db NNC组在第五天时血压值呈下降趋势，与对照米贝拉地尔组比较稍有下降趋势，余组无明显变化。

图6是我们在动物未行药物干预及药物干预第1-5天监测了其摄食量的变化，我们发现米贝拉地尔干预24小时后db/db组摄食量明显下降，其余各组无明显差异，在以后四天中，db/db米贝拉地尔组摄食量出现不可逆现象，对照米贝拉地尔组摄食量较前稍减弱，余组无明显差异。

最后需要说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制技术方案，尽管申请人参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，那些对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本技术方案的宗旨和范围，均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims

1.T型钙离子通道阻滞剂在治疗糖尿病药物中的应用。

2.T型钙离子通道阻滞剂在治疗糖尿病药物中的应用，所述T型钙离子通道阻滞剂为米贝拉地尔或米贝拉地尔衍生物NNC 55-0396；其化学式为：

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3.T型钙离子通道阻滞剂在制备治疗糖尿病口服药物的应用；所述T型钙离子通道阻滞剂为米贝拉地尔或米贝拉地尔衍生物NNC 55-0396；其化学式为：

。

4.T型钙离子通道阻滞剂作为治疗高血糖及肥胖症的药物；所述T型钙离子通道阻滞剂为米贝拉地尔或衍生物NNC 55-0396；其化学式为：

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