CN102590532A - 用于测量装置启动的方法 - Google Patents

Abstract

一种用于测量装置启动的方法，所述方法包括通过至少一个与处理容器，特别是一次性容器的内部相接触的测量换能器来监测包含在处理容器中的介质的被测量变量，其中为了推断测量值，根据预定的特征曲线，测量换能器的至少一个测量信号被映射到被测量变量的测量值，其中所述方法包括：将处理介质引入到处理容器中；使测量换能器与处理介质接触；以及根据通过测量换能器在处理介质中记录的测量信号或根据从中基于特征曲线推导出的测量值，执行测量装置的单点校准。

Description

用于测量装置启动的方法

技术领域

本发明涉及一种用于测量装置的启动的方法，所述方法包括通过至少一个测量换能器监测包含在处理容器中的介质的被测量变量，所述测量换能器与所述处理容器特别是一次性容器的内部相接触，其中，为了推断测量值，根据预定的特征曲线把所述测量换能器的至少一个测量信号映射到被测量变量的测量值。

背景技术

制药、化学、生物、生物化学或生物技术处理在作为处理容器的一次性容器(也称为用完即弃型，或用完即弃生物反应器)中执行，这种测量日益增加。这些一次性容器例如可以是弹性容器，例如，袋、管、发酵罐或生物反应器。生物反应器或发酵罐通常具有供应管路，以及排出管路，其例如可以实现为管的形式。在供应管路以及排出管路中也可以插入刚性管状件。在处理完成后，一次性容器可以被丢弃。通过这种方式，避免了复杂的清洗和杀菌方法。特别通过使用一次性容器，防止了交叉污染的风险，并且因而提高了处理安全。

在一次性容器中执行的处理在封闭系统中进行，即不与一次性容器之外的环境的接触。由于通常要求无菌条件，在引入处理介质之前，一次性容器必须被消毒。在生物化学、生物、生物技术和制药应用中，伽马(Gamma)辐射通常用于此目的。此外，在一次性发酵罐或一次性反应器中进行的处理中，必须防止杂质，特别是细菌，从环境渗透进入处理容器的内部，以免恶化或者破坏处理流。

为了监测或检测处理，有必要测量包含在处理容器中的介质的物理的或化学的被测量变量。待监测的被测量变量可以是例如温度、pH值、细胞密度、光学透射性或化学物质浓度，所述化学物质例如是特定种类的离子、特定元素或特定化合物，例如，溶解的氧气或CO₂的含量。此外，在生物技术方法中，重要的被测量变量可以包括所谓给料参数，例如处理介质的葡萄糖、谷氨酸或乳糖含量，或者在该方法中应用的微生物的新陈代谢参数。

测量这些被测量变量的至少一些会有机会应用光学传感器。例如，可以在容器中设置能够被光学地读出的感知有效表面(技术术语：光学传感器点)。这可以通过一窗口按照与外部不接触的方式获取。为了确定浊度或细胞密度，通过经由窗口或透明容器壁发送测量辐射，并且记录处理介质中的辐射散射和/或透射，可以在外部执行类似的测量。

作为对光学传感器的替换或补充，也可以使用电化学传感器，特别是电位传感器，特别是用于确定处理介质中的pH值或离子浓度。此外安培传感器以及电导传感器，可以应用于确定氧含量或CO₂含量，其中电导传感器根据传导或感应原理工作。

尽管对于光学传感器的情况，至多一个感知有效区域，而非如测量换能器的测量电路或其他组件那样与处理介质接触，而对于指定的非光学传感器的情况，通常要求使该测量换能器至少部分地浸入到处理介质，并且经由导线从处理容器内部引导出在该介质中记录的主要信号，或从中推导出的信号。相应的，被提供用于引入到处理容器中的非光学传感器的至少一部分与该处理容器本身一样必须被消毒，而在光学传感器的情况下，至多光学上可读的感知有效区域必须被消毒。

在国际专利申请WO 2009/071829A2和德国未审查专利申请DE102006005533A1中，描述了复杂的机械耦接系统，其使外部消毒过的传感器能够无菌的引入到一次性容器中。

为了避免这种复杂的耦接系统，在处理容器消毒(例如，通过伽马辐射照射)之前，电位探针可以经由连接固定安装在该处理容器中，并且在储存和应用期间保持在其中。尽管一次性容器的实际使用时间可能总共只有几周，而储存时间可以是在一年或者更多年的量级。

电化学传感器，例如作为pH玻璃电极或离子选择性电极的电位传感器，或者例如用于溶解的氧气测量的安培传感器具有敏感膜以及一个或更多内部电解质，其可能随该传感器的储存时间而老化，因此导致该传感器的漂移，以及甚至可能导致该传感器测量精度下降。

发明内容

本发明的目的是提供一种使具有测量换能器的测量装置能够以足够的测量精度和测量质量在上述应用中工作的方法。

所述目的通过一种用于传感器启动的方法来实现，所述方法包括通过至少一个测量换能器监测处理容器中包含的介质的被测量变量，所述测量换能器与所述处理容器特别是一次性容器的内部相接触，其中为了推断被测值，根据预定的特征曲线，把所述测量换能器的至少一个测量信号映射到所述被测量变量的测量值。

其中所述方法包括：

-将处理介质引入到处理容器中；

-使该测量换能器与处理介质接触；并且

-根据通过测量换能器在处理介质中记录的测量信号或根据从中基于特征曲线推导出的测量值，执行该测量装置的单点校准。

由于在启动时执行了单点校准，一方面，可以就其功能性对传感器执行检查。另一方面，这种单点校准保证足够的测量精度，这是因为对于无化学、机械或热学负载的传感器，这样的单点校准通常是足够的。

通常使用校准(calibrating)这个术语，尤其在pH测量中，其具有除一般通用含义以外的含义。一般而言，“校准”的一个含义是指按标准来检查测量装置的显示；检测真实值和显示值之间的偏差。将显示值修正为真实值称为调整。就pH传感器而言，校准严格的表示调整。由于校准这个术语在电化学中很常用，所以也在这里使用它。

所述测量装置包括数据处理单元，在该数据处理单元的存储器中存储特征曲线，并且基于该特征曲线，该数据处理单元将测量换能器的测量信号映射到测量值。例如，测量换能器可以实现为与数据处理单元不在一起的传感器，并且经由用于信号传输的电缆连接与该数据处理单元连接，其中该传感器和与其相连的测量发射机形成测量装置。测量装置构造的大量其他变型也是可能的，例如，该传感器可以包括测量电路，所述测量电路处理测量信号并向测量发射机输出经过处理的测量信号。或者，传感器和测量发射机可以一起设置在单个壳体中。

所述单点校准可以包括如下步骤：

-利用测量换能器记录处理介质的被测量变量的测量值，作为当前校准测量值，

-基于该当前校准测量值，更新存储在与测量换能器相结合的存储器中的预定特征曲线(根据该曲线，测量换能器的测量信号被映射到测量值)。与测量换能器相结合的存储器可以设置为在传感器本身之中或在上级单元中，例如与该传感器相连的用于数据传输的测量发射机中。

特征曲线可以是直线，其中，基于当前校准测量值，在单点校准的情况下，修正该直线的零点(轴截距)。

在应用微生物用于生产所需产品的生物技术处理中，处理介质优选为给料介质，其化学组分和/或其被测量换能器监测的被测量变量的值是已知的。给料介质的被测量变量的值可以例如通过以前执行的参比测量来推断。关于很多被测量变量，例如pH值或特定化学化合物含量，对给料介质做了严格规定。例如，关于pH值公差，给料溶液被准确规定为0.1到0.05pH。因而就用于执行例如pH传感器的单点校准的给料介质应用而言，不需要执行参比测量，但是，取而代之，因而可以使用待监测的被测量变量(例如pH值)的已知的规定值。

除pH值以外，所述被测量变量也可以是电导率或特定物质的浓度。例如，所涉及的可以是溶解的气体的浓度或离子类型的浓度。特别，特定物质的浓度也可以是给料介质参数，例如在生物技术系统中相关的物质的浓度，诸如乙二醇、葡萄糖、谷氨酸、乳酸或与待监测的生物技术处理有关的其他物质的浓度，例如特定蛋白质、信息素或激素。

处理容器可以是用于在生物技术处理中应用的一次性容器，特别是弹性容器、袋-发酵罐、软管或管状连接。

在一个实施例中，测量换能器可以是具有测量半电池和参比半电池的电位传感器，其中该传感器具有浸入区域，所述浸入区域包括测量半电池的膜和电桥，所述膜对待监测的被测量变量敏感，所述电桥，特别是隔膜，用于在参比半电池和处理介质之间提供电解接触。在这个实施例中，通过将浸入区域浸入到处理介质中使测量换能器与处理介质接触。

在另一个实施例中，测量换能器可以是具有光源和接收器的光学传感器，其输出依赖于接收到的光强度的测量信号。在这种情况下，通过将光源发出的光辐射在光路上使光学传感器与处理介质接触，其中光路沿光源和接收器之间延伸并且穿过处理介质，特别是穿过处理容器壁。

在附加的实施例中，测量换能器可以包括光学可读的感知有效区域，所述光学可读的感知有效区域与处理介质接触。

单点校准中优选地包括基质效应，其通过待监测的被测量变量对于其他被测量变量特别是对于处理介质中包含的其他物质的交叉敏感性而产生。

附图说明

基于附图中示出的实施例的示例，将具体描述本发明，其中：

图1是为了启动而已经与一次性处理容器中的介质接触的电位测量换能器示意图；

图2是为了启动而已经与弹性一次性处理容器中的介质接触的光学测量换能器示意图。

具体实施方式

图1示出了用于pH测量的电位测量换能器。该换能器包括绝缘材料的壳体1，该壳体1具有第一腔5和第二腔9，其中第一腔5实现为环形腔，并且在其中形成有参比半电池，第二腔9基本上是圆柱形，并被所述环形腔包围，并且在其中形成有测量半电池。适合的绝缘材料的示例包括玻璃或合成材料，诸如塑料，例如聚醚醚酮(PEEK)。

第一腔5被外部管状壳体壁16、与外部管状壳体壁16同轴设置的内部管状壳体壁17以及两个彼此相对放置的环形壳体壁包围，所述环形壳体壁垂直于管状壳体壁16、17的共用圆柱对称轴并把管状壳体壁16、17互相连接。第二腔9由内部管状壳体壁17形成，内部管状壳体壁17在其一端通过测量膜11密封，在其另一端通过与测量膜11相对放置的壳体壁14密封。

电位传感器的参比半电池形成在第一腔5中。腔5包含参比电解质4，电位传感电极6在该参比电解质4中延伸。参比电解质4例如可以坚固凝胶电解质或液态电解质，例如3M KCl水溶液。电位传感电极6可以是例如氯化银导线。第一腔5内未填充参比电解质4的剩余空间也被称为补偿空间，可以包含空气或例如硅泡沫的聚合补偿物。

在测量膜一侧上界定第一腔5的环形壳体壁中设置有隔膜7，隔膜7充当电解质接触位置，参比半电池经由隔膜7与壳体1的环境接触以交换电荷载流子。在测量换能器的测量操作中，隔膜7在参比电解质4和湿润隔膜7的处理介质24之间提供电的离子导电接触。可替换地，电解质接触位置也可以实现为壳体壁上的一个或多个孔，或实现为环绕测量膜11的环形间隙。隔膜7可以实现为多孔材料的盘形或笔形插入物。在此所示的示例中，隔膜7实现为多微孔陶瓷插塞，例如微孔二氧化锆陶瓷。特别地，例如通过借助尖锐工具，特别是在传感器中集成的尖锐工具形成在第一腔5的内部和壳体1的环境之间延伸的通道，可以在电位传感器的启动时第一次产生电解质接触。

就测量膜11而言，在本示例中涉及的是pH选择性玻璃膜。优选地，该玻璃膜由低欧姆玻璃制成，其提供快速响应，即使在小玻璃膜面积的情况下，特别在传感器启动时。玻璃膜11可以在玻璃管上熔化，该玻璃管被压入包围第二腔9的内部管状壳体壁17中，或粘附在壳体壁17的内侧。玻璃管在其与膜相对放置的一侧被壳体壁14密封；在这一侧上它也可以被熔化或粘附，或者通过例如聚合物材料的插塞或阻塞物的密封元件来密封。如果电位传感器实现为用于确定离子浓度的离子选择性电极，则测量膜11可以是含有或不含有软化剂、导电盐和/或离子载体的聚合物膜。

第二腔9包含内部电解质8，电位传感电极10延伸进入电解质8中。内部电解质8可以与参比电解质4相类似的实现为坚固凝胶电解质或实现为水缓冲溶液。第二腔9内未被电解质填充的补偿空间可以包含空气或例如硅泡沫的聚合补偿物。

在图1所示的示例中，在第二腔9中补充地设置温度传感器13，该温度传感器13设置在玻璃或合成材料的毛细管12中，并且因此包含相对于内部电解质8电绝缘的热变电阻。温度传感器13仅是可选地出现。

用于连接测量半电池的电位传感电极10、参比半电池的电位传感电极6和温度传感器13的电线穿过壳体壁14被引导到具有引脚22的插塞，所述壳体壁14也可以实现为灌封化合物。在给出的情况下，该插塞可以被至少部分地与该灌封化合物一起铸塑。引脚22是设置在壳体1外部的用于电位传感电极10、参比电极6和温度传感器13的接触位置，并且为了形成完整的测量装置，可以导电地与测量电路连接或与测量发射机直接连接。参比半电池和测量半电池之间的电位差取决于待监测的处理介质24的被测量变量的值，在此是pH值。被测量变量的值通过与两个传感电极6、10连接的测量电路被记录并且数字化为测量换能器的测量信号，并且基于存储在测量发射机的存储器中的特征曲线，通过例如在测量发射机中的测量装置的数据处理单元映射到测量值。在pH测量的情况下，记录的参比半电池和测量半电池之间的电位差被映射到pH值。在电位pH传感器的情况下用作特征曲线的通常为直线，其由零点或横坐标截距和斜率限定。

电位测量换能器的壳体1容纳在保持器25中，该保持器25例如通过粘接或者焊接与一次性处理容器23固定连接。壳体1例如可以通过螺纹连接被压入该保持器并紧靠密封圈2，使得处理介质24不能从处理容器23内部泄漏到环境26中。由密封圈2环绕的区域，包括隔膜7和测量膜11，该区域是电位测量换能器1将要与处理介质24接触的浸入区域。

图2示意性地示出了启动时在例如袋-发酵罐30的弹性一次性处理容器中与处理介质31接触的光学测量换能器33。测量换能器33例如可以用来测量pH值、溶解的氧含量、溶解的CO₂含量或处理介质31的温度。为了容纳测量换能器33，袋-发酵罐30具有例如通过粘接或焊接固定连接到袋壁的保持器34。测量换能器33的管状测量换能器壳体35插入到该保持器中并通过例如O圈密封元件(未示出细节)来密封，防止处理介质31流出到环境中。至少部分透明的内部管36设置在测量换能器壳体35中，所述内部管36尤其对于光学测量换能器33的测量辐射透明。管36在其前端具有膜37，为执行测量，特别在该测量换能器33启动时，所述膜37与处理介质35接触。膜37包含与处理介质接触的物质，所述物质在以测量波长的辐射激发的情况下辐射荧光信号，所述荧光信号的强度依赖于处理介质待监测的变量，例如，pH值、氧含量、CO₂含量或温度。可选择的，该物质也可以具有依赖于待监测的被测量变量的吸收率。测量辐射经由光导体38辐射到膜37，并且荧光信号或通过与该物质的相互作用，例如关于吸收的相互作用而改变的测量辐射经由光导体38馈送到测量电路(未示出)，该电路包括用于检测信号强度的光电元件。测量电路将荧光强度或测量辐射强度转换为电测量换能器信号，该电测量换能器信号被输出至上级单元，例如与测量换能器33连接以形成测量装置的测量发射机。测量发射机包括数据处理单元，该数据处理单元具有至少一个处理器和至少一个数据存储器。数据处理单元通过存储在数据存储器中的特征曲线将传感器信号映射到待监测的被测量变量的测量值。

现在将详细描述根据上文详细描述的实施例的两个示例之一或根据上述附加实施例之一的用于传感器启动的方法。

首先以上述方式提供测量换能器用于记录测量值。在一次性容器的容器壁上或容器壁中提供测量换能器之后，具有集成的测量换能器的一次性容器可以经消毒，例如通过伽马辐射照射。此后，消毒过的具有测量换能器的容器在使用前被储存。当最终需要该一次性容器执行例如生物技术方法时，该测量换能器为工作准备就绪。为此，将测量换能器与上级单元连接以形成测量装置。例如，根据图1的电位测量换能器经由引脚22与上级单元连接。图2所示的光学测量换能器经由光导体38的连接器(未示出)与测量电路和数据处理单元连接。上级单元具有用于处理传感器所输出的测量信号的数据处理单元。计算电路按已知的方式来实现，以使得基于在其存储器中存储的特征曲线，使传感器的测量信号与待由传感器监测的被测量变量的测量值相关联。该特征曲线例如可以是直线，该直线由其零点或轴截距以及斜率限定。下述解释涉及pH值的电位测量，但同样适用于通过光学、电化学或其他传感器以相似方式来测量其他被测量变量。

首先，向处理容器提供第一处理介质。优选地，该第一处理介质是具有已知pH值的物质。该第一处理介质的pH值可以通过例如之前执行的参比测量的方式推断。通常也应用经过严格规定的处理介质。这对于例如生物技术处理中的给料溶液也是成立的。关于pH值公差，给料溶液被准确规定为0.1到0.05pH。当测量换能器的参比电解质和第一处理介质之间产生电化学连接时，第一处理介质，例如给料溶液，可以被用来执行测量装置的单点校准。

为执行单点校准，例如给料溶液的处理介质的pH值由测量装置来记录，并被映射到测量值。基于在该给料介质已知的实际pH值与基于测量换能器信号推断的pH值之间的比较来调整特征曲线。在给定的作为直线的情况下，是调整零点或轴截距。或者，也可以将pH传感器的测量信号与例如基于能斯特(Nernst)方程由该处理介质已知的pH值计算得到的理论信号相比较，并且基于该比较来调节特征曲线的零点或横坐标截距。

就无化学、机械或热学负载的pH传感器而言，斜率位于58-59mV/pH的范围内，即接近在25℃时59.2mV/pH的理论值。由于上述具有pH敏感玻璃膜的pH传感器的零点通常位于pH＝7处，由未充分校准的斜率导致的误差首先在明显不同于pH＝7的pH值处变得显而易见。相比之下，由未充分校准的零点导致的误差表现为覆盖全部pH测量范围。由于特别在使用微生物的生物技术处理中，pH值通常保持在pH＝6到8的范围，未充分校准的零点在此是误差的主要来源。因此，为了消除最影响测量精度的误差，在此描述的单点校准的方式在这样的应用中是足够的。

在单点校准之后，其他处理介质可以引入到该一次性容器中，特别是在一种需要微生物的生物技术应用中。

Claims (9)

1.一种用于测量设备的启动的方法，所述方法包括通过至少一个与处理容器(23，30)——特别是一次性容器——的内部相接触的测量换能器(1，33)监测包含在所述处理容器(23，30)中的介质的被测量变量，其中为了推断测量值，根据预定的特征曲线，所述测量传感器(1，33)的至少一个测量信号被映射到所述被测量变量的测量值。

其中所述方法包括：

-将处理介质(24，31)引入到所述处理容器(23，30)中；

-使所述测量换能器(1，33)与所述处理介质(24，31)接触；以及

-根据通过所述测量换能器(1，33)在所述处理介质中记录的测量信号或根据从所述测量信号基于所述特征曲线推导出的测量值来执行所述测量装置的单点校准。

2.如权利要求1所述的方法，

其中所述单点校准的步骤包括：

-利用所述测量换能器记录所述处理介质(24，31)的被测量变量的测量值作为当前校准测量值，

-基于所述当前校准测量值，更新存储在与所述测量装置相结合的存储器中的所述预定特征曲线(根据所述曲线，所述测量换能器(1，33)的测量信号被映射到测量值)。

3.如权利要求1或2所述的方法，

其中所述特征曲线是直线，并且其中基于所述当前校准测量值的零点(轴截距)修正所述直线。

4.如权利要求1至3之一所述的方法，

其中所述处理介质(24，31)是用于生物技术处理中的微生物的给料介质，所述给料介质的化学组分和/或所述给料介质的待由所述测量换能器(1，33)监测的被测量变量的值是已知的。

5.如权利要求1至4之一所述的方法，

其中所述被测量变量是pH值、电导率、物质浓度，特别是溶解的气体的浓度或离子类型的浓度，或者给料参数或与待监测的生物技术处理相关的物质浓度。

6.如权利要求1至5之一所述的方法，

其中所述处理容器(2，30)是一次性容器，特别是用于在生物技术处理中应用的弹性容器、袋-发酵罐、软管或者管状连接。

7.如权利要求1至6之一所述的方法，

其中所述测量换能器(1)是具有测量半电池和参比半电池的电位传感器，其中所述传感器具有浸入区域，所述浸入区域包括对待监测的被测量变量敏感的测量半电池的膜(11)以及用于在所述参比半电池和所述处理介质(24)之间提供电解接触的电桥，特别是隔膜(7)，并且其中通过把所述浸入区域浸入所述处理介质(24)中而使所述测量换能器(1)与所述处理介质(24)接触。

8.如权利要求1至6之一所述的方法

其中所述测量换能器是具有光源和接收器的光学传感器，所述光学传感器输出依赖于所述接收器接收到的光强度的测量信号，并且其中通过在所述光源和接收器之间延伸并且穿过所述处理介质——特别是穿过所述处理容器壁——的光路上辐射从所述光源发出的光，使所述光学传感器与所述处理介质接触。

9.如权利要求1至8之一所述的方法

其中在所述单点校准中补充考虑基质效应，基质效应是通过待监测的被测量变量的对于其他被测量变量——特别是对于所述处理介质中包含的其他物质——的交叉敏感性而产生的。

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