CN102553551A - 类寡肽手性选择剂及其制备方法 - Google Patents

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CN102553551A CN2012100356549A CN201210035654A CN102553551A CN 102553551 A CN102553551 A CN 102553551A CN 2012100356549 A CN2012100356549 A CN 2012100356549A CN 201210035654 A CN201210035654 A CN 201210035654A CN 102553551 A CN102553551 A CN 102553551A
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Abstract

本发明提供了一种类寡肽手性选择剂及其制备方法，该类寡肽手性选择剂是通过用卤代的羧酸或酰化试剂(XCO-R1-Y)将若干个相同的或不同的胺化合物(HNR2R3)(一般为手性胺)连接起来制得的；其分子通式可以表示为：[R2’R3’N(-CO-R1’-)NR2”(-CO-R1”-)NR2’”……(-CO-R1 ...-)NR2...R3...]，其中主链上的连接部位R1和侧链上的取代基团R2与R3可以是手性或非手性的，但至少有一个是手性的。本发明中的链状类寡肽化合物由于具有灵活多变的一级结构和二级结构，可经简单衍生后涂覆或键合到载体表面制成有效的手性固定相。该类手性选择剂具有较广的对映体选择性和较好的合成稳定性，可以有效地用于手性样品分析级或制备级的分离。

Description

类寡肽手性选择剂及其制备方法
【技术领域】
本发明涉及类寡肽手性选择剂技术领域，具体地说，是一种可应用于键合或涂覆手性固定相的类寡肽手性选择剂及其制备方法。 
【背景技术】
手性物质是自然界中普遍存在的一类重要的化学物质。一对对映体化合物往往具有相同的理化性质，如熔点、溶解度等，但在一些理化性质上也会有极大的差异，如旋光性、气味、与手性物质相互作用产生不同的产物，特别是许多与生物体密切相关的生化反应中，均和物质的手性相关联。手性化学药物的对映体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性有时会存在显著的差异。因为作为生命活动重要基础的生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等，几乎全是手性的。因此，在制药业对手性药物的光学纯度的要求也越来越产格。许多国家都制定了相关的法规：如果一种药物存在不同的手性结构，不同手性异构体的含量及药理活性都必须确定和进行说明。基于以上这些原因，获得光学纯的化合物对于化学的、生物的或药学的应用目的是非常必要的。 
目前常用的对映体拆分方法有化学法、酶法拆分和色谱法。相对于前两者，基于手性固定相分离的色谱法由于具有回收率高、重复性好、选择性高、操作简单、成本较低等优点而被认为是最有效的手性分离与定量分析手段。由此发展起来的色谱分析手段有高效液相色谱(HPLC)、气相色谱(GC)、 毛细管电泳(CE)和超临界流体色谱(SFC)等。由于手性色谱的核心技术是固定相技术，因此开发具有广泛对映选择性的手性选择剂具有重要的意义。 
由于蛋白质手性固定相作为一类重要的手性固定相具有较高的手性选择性，含有肽键的Pirkle型小分子手性固定相的制备引起了人们的极大关注。2005年，Tingyu Li课题组将多个L-脯氨酸分子通过肽键相互连接并对末端氨基加以保护，然后键合到功能化的硅胶表面从而制成了一种具有广泛手性选择性的脯氨肽手性固定相(J.Huang，P.Zhang，H.Chen，T.Li，Analytical Chemistry，77(2005)3301-3308.)。随后又有人以其他手性氨基酸为手性源，采用类似方法制成了一些氨基酸肽手性固定相，也均具有一定的手性识别能力。类肽化合物是上世纪90年代初被开发出来用于模拟蛋白质或肽的一类化合物(R.J.Simon，R.S.Kania，等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，1992，89，9367.)。因其具有灵活多变的一级结构和二级结构，可被用作良好的手性选择剂，中国专利CN 102059105A制备了一种基于类寡肽手性选择剂的新型手性固定相；该发明专利所涵盖的类寡肽手性选择剂的手性侧链是均一的，结构具有较强的规律性，但其对映选择性仍有很大的局限性有待于进一步的提高。 
【发明内容】
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种类寡肽手性选择剂及其制备方法；该手性选择剂可以经简单衍生后键合或涂覆到载体表面制成具有较好分离能力的手性固定相。 
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的： 
一种类寡肽手性选择剂，该类寡肽手性选择剂是通过用桥连试剂(XCO-R1-Y)将若干个(2～10)相同的或不同的胺化合物(HNR2R3)(一般 为手性胺)连接起来制得的；其分子通式表示为：[R2’R3’N(-CO-R1’-)NR2”(-CO-R1”-)NR2’”……(-CO-R1 ...-)NR2 ...R3 ...]，结构通式如(I)所示。 
Figure BDA0000136215470000031
式中： 
R1为脂肪烷烃基，环烷烃基，含有取代基或不含取代基的芳基，芳烷基，萘基，蒽基，或为-RCONR’-，-RCOOR’-，-ROCONR’-，-RNCONR’- 
所述的R，R’为脂肪烷基，环烷烃基，芳基，芳烷基； 
R2为氢，脂肪烷烃基，环烷烃基，含有取代基或不含取代基的芳基，芳烷基，萘基，蒽基；或为-RCONR’-，-RCOOR’-，-ROCONR’-，-RNCONR’-所述的R，R’为脂肪烷基，环烷烃基，芳基，芳烷基；其位于链中部时一般不为氢； 
R3为氢，脂肪烷烃基，环烷烃基，含有取代基或不含取代基的芳基，芳烷基，萘基，蒽基；或为-RCONR’-，-RCOOR’-，-ROCONR’-，-RNCONR’-所述的R，R’为脂肪烷基，环烷烃基，芳基，芳烷基；其位于链中部时为氢； 
Ri’，Ri”，Ri’”，Ri ...(i＝1，2或3)为相同或者不同； 
R1/R2/R3为手性或非手性的，但至少有一个是手性的。 
所述的桥连试剂的结构如通式(II)所示： 
Figure BDA0000136215470000032
其中X为OH，Cl或Br； 
其中Y为Cl，Br或I； 
其中R1为脂肪烷烃基，环烷烃基，含有取代基或不含取代基的芳基，芳烷基，萘基，蒽基，或为-RCONR’-，-RCOOR’-，-ROCONR’-，-RNCONR’-所述的R，R’为脂肪烷基，环烷烃基，芳基，芳烷基。 
所述的桥连在一起的胺化物结构如通式(III)所示： 
Figure BDA0000136215470000041
R2，R3为氢，脂肪烷烃基，环烷烃基，含有取代基或不含取代基的芳基，芳烷基，萘基，蒽基；或为-RCONR’-，-RCOOR’-，-ROCONR’-，-RNCONR’-所述的R，R’为脂肪烷基，环烷烃基，芳基，芳烷基； 
当该胺连接在类寡肽链的中部时，R3为氢而R2不为氢。 
一种类寡肽手性选择剂的制备方法中，包括以下步骤： 
(1)酰胺化：(III)所示的胺与(II)所示的桥连试剂在缩合剂条件下发生胺与羧酸的缩合反应或在碱性条件下发生胺与酰化试剂的酰化反应制得酰胺产物(IV)； 
Figure BDA0000136215470000042
当所用的桥连试剂为卤代酰化试剂时步骤(1)的一般实验操作为：将胺化合物溶于丙酮或丙酮与水的混合溶液中，加入0.5～1.0倍当量的附酸剂(碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或其它无机碱和叔胺)，冰水浴条件下滴加卤代酰化试剂，继续反应0.5～3小时反应完成后过滤，滤液减压蒸干，残留物经柱色谱分离得到纯品。当所用的桥连试剂为卤代羧酸时步骤(1)的一般实验操作为： 将卤代羧酸溶于有机溶剂二氯甲烷或四氢呋喃中，于室温或冰水浴下依次滴加缩合剂(DCC或其它二亚胺型缩合剂)和胺化合物的有机溶液(溶于二氯甲烷或四氢呋喃中)，室温下反应4～10小时完成。反应结束后，蒸除溶剂，乙酸乙酯溶解残留物，有机相依次用1～3M盐酸溶液与饱和碳酸氢钠溶液各洗涤3次，无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸掉溶剂得到产物，如有需要可经柱色谱分离纯化，也可直接用于下步反应。 
(2)取代：酰胺化合物(IV)与另一分子的伯胺在碱性条件下发生亲核取代反应，生成仲胺产物(V)； 
Figure BDA0000136215470000051
一般实验操作为：将酰胺化合物(IV)溶于有机溶剂(甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙酸乙酯)中，加入0.5～1.0倍当量的附酸剂(碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或其它无机碱和叔胺)和1.0～2.0倍当量的伯胺化合物(III)，需要时可加入0.05～0.2倍当量的碘化物(碘化钠、碘化钾或四正丁基碘化铵等碘化物)作催化剂，回流条件下反应2～10小时可完成。反应结束后，将溶剂减压蒸除，残留物用乙酸乙酯溶解，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次后加无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残留物经柱色谱分离纯化。 
经步骤(2)得到的产物可以作为(1)中的反应底物，依次重复步骤(1)与(2)若干次便可得到一定链长的类寡肽化合物。反应步骤中每次所涉及的桥连试剂(II)和胺化合物(III)可以是相同的，也可以是不同的，但至少要保证所合成的类寡肽化合物具有一个或以上的手性基团，才可用作类寡肽手性选择剂；合成路线 (VI)所示： 
Figure BDA0000136215470000061
与现有技术相比，本发明的积极效果是： 
(1)本发明所述的类寡肽手性选择剂与之前的相比，其结构骨架上的R1基团和侧链上的R2，R3基团的多样性使得该类寡肽手性选择剂具有更加灵活多变的结构； 
(2)本发明所述的类寡肽手性选择剂可以经过简单的化学衍生键合或涂覆到载体表面制成手性固定相。由此制成的新型类寡肽手性固相体现出了更好的手性分离能力，更加适用手性化合物分离分析和制备的需要； 
(3)本发明所述的类寡肽手性选择剂的合成条件相对以前有所优化，适用于更多类寡肽化合物的合成；合成条件温和、操作简易，便于工业化。 
【附图说明】
图1为CSP-1～CSP-6对轴手性化合物联萘酚的分离色谱图。 
图2为在类寡肽手性固定相上分离较好的手性色谱图例。 
【具体实施方式】
以下提供本发明一种类寡肽手性选择剂制备方法的具体实施方式。 
实施例1 
Figure BDA0000136215470000071
的制备 
(1)制备 
Figure BDA0000136215470000072
在250ml单口反应烧瓶中加入11.68g(160mmol)叔丁胺和8.48g(80mmol)无水碳酸钠(或80mmol三乙胺)，并用50mL丙酮溶解。冰水浴下将反应液冷却至0℃，搅拌下缓慢滴加18.08g(160mmol)氯乙酰氯的丙酮溶液20mL。大约1小时后反应完成，减压蒸除溶剂，残留物用2M HCl酸化后用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得到16.74g白色固体产物，收率70％。1HNMR(CDCl3)：1.38(s，9H)，3.93(s，2H)，6.36(s，1H)。 
(2)制备 
Figure BDA0000136215470000073
称取14.95g(100mmol)步骤(1)产物和12.10g(100mmol)(S)-1-苯乙胺溶于100ml无水四氢呋喃中，加入6.90g(50mmol)碳酸钾，四正丁基碘化铵(8mmol，2.70g)，80℃回流8小时，减压蒸除溶剂后加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得粗产品，经色谱柱分离后得20.12g纯产品，收率86％。1HNMR(CDCl3)：δ1.31(s，9H)，1.37(d，3H)，1.97(s，1H)，3.06(br，2H)，3.71(q，1H)，6.97(s，1H)，7.21-7.35(m，5H)。 
(3)目标类寡肽化合物的制备 
以步骤(2)产物为原料，依次重复步骤(1)与步骤(2)两次可制得目标类寡肽化合物，白色固体，总收率30％，[M+H]+＝557.57。 
实施例2 
的制备 
按实施例1中描述的方法，用叔丁胺作为步骤(1)中的原料胺。 
中间体 浅黄色油状液体，1HNMR(CDCl3)：δ0.92(t，3H)，1.30-1.40(m，2H)，1.48-1.56(m，2H)，3.26-3.32(m，2H)，4.03(s，2H)，6.58(s，1H)。 
中间体 无色油状液体1HNMR(CDCl3)：δ0.92(t，3H)，1.28-1.35(m，2H)，1.37(d，3H)，1.43-1.51(m，2H)，1.79(s，1H)，3.14(s，2H)，3.20-3.26(m.2H)，3.72(q，1H)，7.12(s，1H)，7.21-7.35(m，5H)。 
目标终产物为白色固体，总收率32％，[M+H]+＝557.51。 
实施例3 
Figure BDA0000136215470000084
的制备 
按实施例1中描述的方法，用二异丙胺作为步骤(1)中的原料胺。 
中间体 
Figure BDA0000136215470000085
浅黄色油状液体，1HNMR(CDCl3)：δ1.25(d，6H)，1.38(d，6H)，3.40-3.55(m，1H)，3.95-4.05(m，1H)，4.08(s，2H)。 
中间体 
Figure BDA0000136215470000086
黄色油状液体1HNMR(CDCl3)：δ1.07(d，6H)，1.38(m，9H)，1.97(s，1H)，3.15-3.25(m，2H)，3.38-3.52(m，1H)，3.62-3.70(m，1H)，3.76 (q，1H)，7.21-7.36(m，5H)。 
目标终产物为白色固体，总收率28％，[M+H]+＝585.64。 
实施例4 
Figure BDA0000136215470000091
的制备 
按实施例1中描述的方法，用苄胺作为步骤(1)中的原料胺。 
中间体 白色固体，1HNMR(CDCl3)：δ4.11(s，2H)，4.50(d，2H)，6.86(s，1H)，7.30-7.40(m，5H)。 
中间体 黄色油状液体，1HNMR(CDCl3)：δ1.35(d，3H)，1.69(s，1H)，3.23(m，2H)，3.74(q，1H)，4.44(d，2H)，7.21-7.37(m，10H)，7.47(s，1H)。 
目标终产物为白色固体，总收率34％，[M+H]+＝591.0。 
实施例5 
Figure BDA0000136215470000094
的制备 
按实施例1中描述的方法，用氯乙酰胺作为步骤(2)中的原料。 
中间体 
Figure BDA0000136215470000095
白色固体1HNMR(CDCl3)：δ1.39(d，3H)，3.15(s，2H)，3.78(q，1H)，7.22-7.36(m，5H)。 
目标终产物为白色固体，总收率25％，[M+H]+＝501.1。 
实施例6 
Figure BDA0000136215470000101
的制备 
按实施例1中描述的方法，用二异丙胺作为步骤(1)中的原料胺，在重复步骤(2)时相应地将(S)-1-苯乙胺替换为(R)-1-苯乙胺，目标产物白色固体，总收率30％，[M+H]+585.6。 
实施例7 
的制备 
按实施例1中描述的方法，用二异丙胺作为步骤(1)中的原料胺，在步骤(3)中重复(1)、(2)四次得到目标产物，白色固体，总收率18％，[M+H]+＝907.1。 
实施例8 
的制备 
按实施例1中描述的方法，用二异丙胺作为步骤(1)中的原料胺，在重复步骤(2)时相应地将(S)-1-苯乙胺替换为苄胺，目标产物白色固体，总收率31％，[M+H]+＝571.2。 
实施例9 
Figure BDA0000136215470000111
的制备 
(1)制备 
Figure BDA0000136215470000112
按实施例1步骤(1)中描述的方法，用 
Figure BDA0000136215470000113
作为原料胺。 
产物为白色固体，85％收率。1HNMR(CDCl3)：δ1.28-1.56(m，4H)，1.72-1.88(m，2H)，2.04-2.15(m，2H)，3.88-3.94(m，1H)，3.93-4.03(m，2H)，4.64-4.73(m，1H)，6.95(d，1H)，7.07(t，1H)，7.30(t，2H)，7.38(d，2H)。 
(2)制备 
Figure BDA0000136215470000114
以上述步骤的产物为原料，按实施例1步骤(2)的方法制得白色固体产物。80％收率。1HNMR(CDCl3)：δ1.27(d，3H)，1.30-1.38(m，1H)，1.42-1.56(m，1H)，1.65-1.85(m，4H)，1.90-1.98(m，1H)，2.05-2.15(m，1H)，2.96-3.11(m，2H)，3.55(q，1H)，3.84-3.98(m，1H)，4.60-4.74(m，1H)，6.93(s，1H)，7.00-7.14(m，3H)，7.15-7.25(m，3H)，7.28-7.34(m，2H)，7.36-7.46(m，3H). 
实施例10 
Figure BDA0000136215470000121
的制备 
以实施例9中的产物作为原料，重复实施例1中步骤(1)、(2)两次得终产物。目标终产物为黄色固体，总收率33％，[M+H]+＝718.56。 
实施例11 
Figure BDA0000136215470000122
的制备 
(1)制备 
Figure BDA0000136215470000123
将 
Figure BDA0000136215470000124
(9.58g，50mmol)溶于40ml二氯甲烷中，滴加DCC(15.45g，75mmol)的二氯甲烷溶液20ml，室温下搅拌半小时后再滴加苯胺(9.3g，100mmol)的二氯甲烷溶液20ml，继续室温反应18小时。反应液经过滤后依次用1M盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥后，将溶剂减压蒸除，残留物经柱色谱分离得白色固体产物9.32g，收率70％，1HNMR(CDCl3)：δ1.87-1.98(m，1H)，2.02-2.12(m，1H)，2.15-2.29(m，1H)，2.52-2.59(m，1H)，3.54-3.70(m，2H)，4.06-4.16(m，2H)，4.78(dd，1H)，7.06(t，1H)，7.27(t，2H)，7.51(d，2H)，9.23(s，1H)。 
(2)制备 
以上述步骤的产物为原料，按实施例1步骤(2)中描述的方法制得白色固体产物。80％收率，1HNMR(CDCl3)：δ1.40(d，3H)，1.70-1.84(m，1H)， 1.90-2.02(m，1H)，2.05-2.15(m，1H)，2.19(s，1H)，2.50-2.60(m，1H)，3.15-3.24(m，1H)，3.29(s，2H)，3.31-3.38(m，1H)，3.79(q，1H)，4.77(dd，1H)，7.07(t，1H)，7.19-7.26(m，1H)，7.27-7.37(m，6H)，7.52(d，2H)，9.53(s，1H). 
实施例12 
Figure BDA0000136215470000131
的制备 
(1)制备 
Figure BDA0000136215470000132
按实施例11步骤(1)中描述的方法，将所用的苯胺换为对甲基苯胺制得白色固体产物。收率70％，1HNMR(CDCl3)：δ1.85-1.95(m，1H)，2.02-2.12(m，1H)，2.16-2.26(m，1H)，2.29(s，3H)，2.52-2.62(m，1H)，3.52-3.7(m，2H)，4.06-4.16(m，2H)，4.76(dd，1H)，7.08(d，2H)，7.39(d，2H)，9.09(s，1H). 
(2)制备 
Figure BDA0000136215470000133
以上述步骤的产物为原料，按实施例1步骤(2)中描述的方法制得白色固体产物。收率85％，1HNMR(CDCl3)：δ1.54-1.64(m，4H)，1.66-1.76(m，1H)，1.86-1.96(m，1H)，1.96-2.04(m，1H)，2.27(s，3H)，2.97-3.07(m，1H)，3.38-3.48(m，1H)，3.55-3.65(m，1H)，3.77-3.87(m，1H)，4.15-4.25(m，1H)，4.50-4.60(m，1H)，7.07(d，2H)，7.30-7.38(m，3H)，7.48-7.55(m，2H)，7.77(d，2H)，9.48(s，1H). 
实施例13 
的制备 
(1)制备 
按实施例11步骤(1)中描述的方法，将所用的苯胺换为对氯苯胺制得自色固体产物。收率75％，1HNMR(CDCl3)：δ1.88-1.98(m，1H)，2.04-2.14(m，1H)，2.17-2.30(m，1H)，2.50-2.58(m，1H)，3.55-3.72(m，2H)，4.08-4.18(m，2H)，4.76(dd，1H)，7.20(d，2H)，7.43(d，2H)，9.38(s，1H). 
(2)制备 
以上述步骤的产物为原料，按实施例1步骤(2)中描述的方法制得白色固体产物。收率85％，1HNMR(CDCl3)：δ1.41(d，3H)，1.70-1.82(m，1H)，1.92-2.02(m，1H)，2.03-2.13(m，1H)，2.50-2.60(m，1H)，3.16-3.40(m，4H)，3.75-3.82(m，1H)，4.72-4.78(m，1H)，7.20-7.27(m，3H)，7.28-7.35(m，4H)，7.45-7.50(m，2H)，9.67(d，1H). 
实施例14 
的制备 
以实施例11的产物为原料，重复实施例1中步骤(1)、(2)两次得终产物。目标终产物为黄色固体，总收率33％，[M+H]+＝674.14。 
实施例15 
Figure BDA0000136215470000151
的制备 
(1)制备 
Figure BDA0000136215470000152
按实施例11步骤(1)中描述的方法，以 
Figure BDA0000136215470000153
作为原料与苯胺缩合制得白色固体产物。收率50％，1HNMR(CDCl3)：δ0.97(d，3H)，0.99(d，3H)，1.65-1.76(m，2H)，1.82-1.89(m，1H)，4.08(s，2H)，4.58-4.65(m，1H)，7.04-7.15(m，2H)，7.30(t，2H)，7.50(d，2H)，8.33(s，1H)。 
(2)制备 
Figure BDA0000136215470000154
以上述步骤的产物为原料，按实施例1步骤(2)中描述的方法制得白色固体产物。收率85％，1HNMR(CDCl3)：δ0.90(d，3H)，0.94(d，3H)，1.36(d，3H)，1.50-1.68(m，2H)，1.76-1.82(m，2H)，3.10-3.27(m，2H)，3.73(q，1H)，4.54-4.64(m，1H)，7.06(t，1H)，7.20-7.34(m，7H)，7.50(d，2H)，7.68(d，2H)，8.84(s，1H). 
实施例16 
Figure BDA0000136215470000155
的制备 
(1)制备 
Figure BDA0000136215470000161
按实施例15步骤(1)中描述的方法，将所用的苯胺换为对甲基苯胺制得黄色固体产物。收率65％，1HNMR(CDCl3)：δ0.95(d，3H)，0.98(d，3H)，1.65-1.85(m，3H)，2.29(s，3H)，4.05(s，2H)，4.60-4.70(m，1H)，7.08(d，2H)，7.19(d，1H)，7.37(d，2H)，8.43(s，1H). 
(2)制备 
Figure BDA0000136215470000162
以上述步骤的产物为原料，按实施例1步骤(2)中描述的方法制得黄色固体产物。收率78％，1HNMR(CDCl3)：δ0.91(d，3H)，0.95(d，3H)，1.36(d，3H)，1.52-1.68(m，2H)，1.78(s，1H)，1.78-1.86(m，1H)，2.30(s，3H)，3.11-3.28(m，2H)，3.73(q，1H)，4.50-4.60(m，1H)，7.08(d，2H)，7.21-7.28(m，3H)，7.29-7.35(m，2H)，7.39(d，2H)，7.66(d，1H)，8.60(s，1H). 
实施例17 
Figure BDA0000136215470000163
的制备 
(1)制备 
Figure BDA0000136215470000164
按实施例15步骤(1)中描述的方法，将所用的苯胺换为对氯苯胺制得黄色固体产物。收率70％，1HNMR(CDCl3)：δ0.94(d，3H)，0.98(d，3H)，1.65-1.75(m，2H)，1.77-1.87(m，1H)，4.07(s，2H)，4.57-4.67(m，1H)，7.14(d，1H)，7.22(d，2H)，7.43(d，2H)，8.70(s，1H). 
(2)制备 
以上述步骤的产物为原料，按实施例1步骤(2)中描述的方法制得黄色固体产物。收率82％，1HNMR(CDCl3)：δ0.88(d，3H)，0.93(d，3H)，1.37(d，3H)，1.50-1.64(m，2H)，1.72-1.80(m，1H)，1.83(s，1H)，3.10-3.30(m，2H)，3.74(q，1H)，4.50-4.60(m，1H)，7.19(d，2H)，7.22-7.40(m，5H)，7.44(d，2H)，7.71(d，1H)，9.14(s，1H). 
实施例18 
Figure BDA0000136215470000172
的制备 
以实施例15的产物为原料，重复实施例1中步骤(1)、(2)两次得终产物。黄色固体，总收率35％，[M+H]+＝690.63。 
实施例19 
的制备 
以实施例16的产物为原料，重复实施例1中步骤(1)、(2)两次得终产物。黄色固体，总收率38％，[M+H]+＝703.43。 
实施例20 
Figure BDA0000136215470000181
的制备 
以实施例17的产物为原料，重复实施例1中步骤(1)、(2)两次得终产物。黄色固体，总收率38％，[M+H]+＝723.34。 
实施例21 
Figure BDA0000136215470000182
的制备 
按实施例1中描述的方法，用合成的 
Figure BDA0000136215470000183
代替合成步骤中所涉及的伯胺。
目标终产物为黄色固体，总收率36％，[M+H]+＝1057.4。 
实施例22 
Figure BDA0000136215470000184
的制备 
按实施例1所描述的方法，用 
Figure BDA0000136215470000191
代替反应步骤中涉及的伯胺，在进行实施例1中的步骤(3)时相应重复酰胺化步骤和取代步骤一次。 
目标终产物为黄色固体，总收率40％，[M+H]+＝573.3。 
实施例23 
的制备 
按实施例14的方法制备，在第二次取代步骤相应地将(S)-1-苯乙胺替换为所合成的 
Figure BDA0000136215470000193
目标终产物为黄色固体，总收率37％，[M+H]+＝787.4。 
实施例24 
Figure BDA0000136215470000194
的制备 
按实施例14的方法制备，在第二次取代步骤相应地将(S)-1-苯乙胺替换为所合成的 
Figure BDA0000136215470000195
(其制备方法与 
Figure BDA0000136215470000196
相同，仪区别于拆分试剂的构型)。 
目标终产物为黄色固体，总收率37％，[M+H]+＝787.4。 
实施例25 
按实施例10的方法制备，在第二次取代步骤相应地将(S)-1-苯乙胺替换为 
Figure BDA0000136215470000202
得淡黄色固体产物，总收率30％，[M+H]+＝802.41。 
实施例26 
Figure BDA0000136215470000203
与实施例25的制备方法相同，仅区别于起始原料胺的绝对构型。产物为黄色固体，总收率31％，[M+H]+＝802.42。 
实施例27 
Figure BDA0000136215470000204
按实施例18的方法制备，在第二次取代步骤相应地将(S)-1-苯乙胺替换为所合成的 得淡黄色固体产物，总收率30％，[M+H]+＝802.41。 
实施例28 
Figure BDA0000136215470000206
的制备 
(1)制备 
Figure BDA0000136215470000211
参照实施例11步骤(1)，相应地将苯胺替换为(S)-1-苯乙胺。产物为白色固体，收率70％。1HNMR(CDCl3)：1.45(d，3H)，1.80-1.93(m，1H)，1.97-2.07(m，1H)，2.15-2.27(m，1H)，2.35-2.45(m，1H)，3.50-3.58(m，1H)，3.63-3.72(m，1H)，4.08(s，2H)，4.55(dd，1H)，4.96-5.06(m，1H)，7.15(d，1H)，7.20-7.38(m，5H). 
(2)制备 
Figure BDA0000136215470000212
参照实施例1步骤(2)，相应将酰胺化合物替换为步骤(1)的产品。 
(3)制备目标终产物 
以上一步骤的产物为原料，重复步骤(1)与(2)得终产物，黄色固体，总收率25％，[M+H]+＝638.41。 
本发明中的链状类寡肽化合物由于具有灵活多变的一级结构和二级结构，可经简单衍生后涂覆或键合到载体表面制成有效的手性固定相。该类手性选择剂具有较广的对映体选择性和较好的合成稳定性，可以有效地用于手性样品分析级或制备级的分离。 
应用实施例 
将实施例1-28中所制得的类寡肽化合物与1～2倍当量的三乙氧基(3-异氰酸酯基丙基)硅烷混合溶于二氯甲烷中，室温反应约2小时，减压蒸除溶剂， 残留物经柱色谱分离可得到手性硅烷单体 收率85～95％。 
所得的手性硅烷单体用经典的硅烷键合方法可得到相应的硅胶手性固定相CSP-1～CSP-28。采用传统的匀浆填充法可将表面经修饰的硅胶装入不锈钢柱管中制成相应的手性色谱柱(150mm×4.6mm)。 
以联萘酚作为模型底物检测CSP-1～CSP-6的手性分离能力，分离结果如下： 
  CSP   K1   α   CSP   K1   α
  CSP-1   2.68   1.40   CSP-2   3.63   1.39
  CSP-3   2.47   1.49   CSP-4   3.52   1.24
  CSP-5   4.12   1.20   CSP-6   3.99   2.89
注：K1表示保留较弱的对映体的保留因子，α表示分离度。流动相：正己烷/异丙醇＝70/30；检测波长：220nm，温度：室温。 
表中数据说明调整类寡肽手性选择剂的结构能够优化对手性化合物的分离。直观的色谱图见附图1。 
一些类寡肽手性固定相对于某些化合物的分离较好，甚至可以满足制备级的需要。一些较好的手性分离实例如下： 
Figure BDA0000136215470000222
Figure BDA0000136215470000231
注：K1表示保留较弱的对映体的保留因子，α表示分离度，TFA表示三氟乙酸。检测波长：220nm，温度：室温。 
直观的色谱图见附图2. 
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。 

Claims (8)

1.一种类寡肽手性选择剂，其特征在于，该类寡肽手性选择剂是通过用桥连试剂将若干个相同的或不同的胺化合物连接起来制得的，其中，桥连试剂的结构式为XCO-R1-Y，胺化合物的结构式为HNR2R3，其数目为2-10个；其分子通式表示为：[R2’R3’N(-CO-R1’-)NR2”(-CO-R1”-)NR2’”……(-CO-R1 ...-)NR2 ...R3 ...]，类寡肽手性选择剂的结构通式如(I)所示：
Figure FDA0000136215460000011
式中：
R1为脂肪烷烃基，环烷烃基，含有取代基或不含取代基的芳基，芳烷基，萘基，蒽基，或为-RCONR’-，-RCOOR’-，-ROCONR’-，-RNCONR’-
所述的R，R’为脂肪烷基，环烷烃基，芳基，芳烷基；
R2为氢，脂肪烷烃基，环烷烃基，含有取代基或不含取代基的芳基，芳烷基，萘基，蒽基；或为-RCONR’-，-RCOOR’-，-ROCONR’-，-RNCONR’-所述的R，R’为脂肪烷基，环烷烃基，芳基，芳烷基；其位于链中部时不为氢；
R3为氢，脂肪烷烃基，环烷烃基，含有取代基或不含取代基的芳基，芳烷基，萘基，蒽基；或为-RCONR’-，-RCOOR’-，-ROCONR’-，-RNCONR’-所述的R，R’为脂肪烷基，环烷烃基，芳基，芳烷基；其位于链中部时为氢；
Ri’，Ri”，Ri’”，Ri ...(i＝1，2或3)为相同或者不同；
R1/R2/R3为手性或非手性的，但至少有一个是手性的。
2.如权利要求1所述的类寡肽手性选择剂，其特征在于，
所述的桥连试剂的结构如通式(II)所示：
Figure FDA0000136215460000021
其中X为OH，Cl或Br；
其中Y为Cl，Br或I；
其中R1为脂肪烷烃基，环烷烃基，含有取代基或不含取代基的芳基，芳烷基，萘基，蒽基，或为-RCONR’-，-RCOOR’-，-ROCONR’-，-RNCONR’-所述的R，R’为脂肪烷基，环烷烃基，芳基，芳烷基。
3.如权利要求1所述的类寡肽手性选择剂，其特征在于，
所述的桥连在一起的胺化物结构如通式(III)所示：
R2，R3为氢，脂肪烷烃基，环烷烃基，含有取代基或不含取代基的芳基，芳烷基，萘基，蒽基；或为-RCONR’-，-RCOOR’-，-ROCONR’-，-RNCONR’-所述的R，R’为脂肪烷基，环烷烃基，芳基，芳烷基；
当该胺连接在类寡肽链的中部时，R3为氢而R2不为氢。
4.一种类寡肽手性选择剂的制备方法中，其特征在于，包括以下步骤：
(1)酰胺化：(III)所示的胺与(II)所示的桥连试剂在缩合剂条件下发生胺与羧酸的缩合反应或在碱性条件下发生胺与酰化试剂的酰化反应制得酰胺产物(IV)；
Figure FDA0000136215460000023
(2)取代：酰胺化合物(IV)与另一分子的伯胺在碱性条件下发生亲核取代反应，生成仲胺产物(V)；
以仲胺化合物(V)为原料依次重复上述的酰胺化步骤(1)和取代步骤(2)若干次便可得到一定链长的类寡肽化合物。
5.如权利要求4所述的类寡肽手性选择剂的制备方法中，其特征在于，在所述的步骤(1)中，当所用的桥连试剂为卤代酰化试剂时步骤(1)的步骤为：将胺化合物溶于丙酮或丙酮与水的混合溶液中，加入0.5～1.0倍当量的附酸剂，具体为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或其它无机碱和叔胺，冰水浴条件下滴加卤代酰化试剂，继续反应0.5～3小时反应完成后过滤，滤液减压蒸干，残留物经柱色谱分离得到纯品；
当所用的桥连试剂为卤代羧酸时步骤(1)的步骤为：将卤代羧酸溶于有机溶剂二氯甲烷或四氢呋喃中，于室温或冰水浴下依次滴加缩合剂和胺化合物的有机溶液，缩合剂为13二环己基碳二亚胺DCC或二亚胺型缩合剂，胺化合物的有机溶液具体为溶于二氯甲烷或四氢呋喃中，室温下反应4～10小时完成；反应结束后，蒸除溶剂，乙酸乙酯溶解残留物，有机相依次用1～3Mol盐酸溶液与饱和碳酸氢钠溶液各洗涤3次，无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸掉溶剂得到产物。
6.如权利要求4所述的类寡肽手性选择剂的制备方法中，其特征在于，在所述的步骤(2)中，将酰胺化合物(IV)溶于有机溶剂中，有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙酸乙酯，加入0.5～1.0倍当量的附酸剂和1.0～2.0倍当量的伯胺化合物(III)，附酸剂为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或无机碱和叔，需要时加入0.05～0.2倍当量的碘化物作催化剂，碘化物为碘化钠、碘化钾或四正丁基碘化铵回流条件下反应2～10小时可完成；反应结束后，将溶剂减压蒸除，残留物用乙酸乙酯溶解，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次后加无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残留物经柱色谱分离纯化。
7.如权利要求4所述的类寡肽手性选择剂的制备方法中，其特征在于，经步骤(2)得到的产物作为(1)中的反应底物，依次重复步骤(1)与(2)若干次得到类寡肽化合物；反应步骤中每次所涉及的桥连试剂(II)和胺化合物(III)是相同的或者是不同的，但至少要保证所合成的类寡肽化合物具有一个或以上的手性基团，才可用作类寡肽手性选择剂。
8.如权利要求1所述的类寡肽手性选择剂，其特征在于，所述的类寡肽手性选择剂经过简单衍生通过化学键合或物理涂覆到载体表面制成类寡肽手性固定相。
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CN102059105A (zh) * 2010-12-03 2011-05-18 华东理工大学 一种类寡肽手性固定相及其制备方法

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