CN102552309A - 一种透明质酸金的用途及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种透明质酸金的用途及其制备方法,属于治疗肿瘤的新药合成领域。针对现有技中尚无透明质酸金作为制备治疗肿瘤药物的应用以及尚无使用卤化金与透明质酸钠或透明质酸反应制备透明质酸金的缺陷,本发明提供了透明质酸金作为制备治疗肿瘤药物的应用,特别是作为制备治疗癌症药物的应用,更特别的是作为制备治疗肝癌药物的应用,对多种癌细胞具有抑制作用,特别对抑制肝脏癌细胞具有明显的抑制作用;还提供了一种用卤化金与透明质酸钠或透明质酸反应制备透明质酸金的方法,所述制备方法简单,产量高,成本低。
Description
技术领域
本发明涉及一种透明质酸金的用途及其制备方法,具体地说,涉及一种透明质酸金作为制备治疗肿瘤药物的应用,特别是作为制备治疗癌症药物的应用,更特别的是作为制备治疗肝癌药物的应用;还涉及一种用卤化金与透明质酸钠或透明质酸反应制备透明质酸金的方法,属于治疗肿瘤的新药合成领域。
背景技术
透明质酸(hyaluronic acid,简称HA),又名玻璃酸,是由葡萄糖醛酸与N-乙酰基葡萄糖胺通过β-1、3和β-1、4糖苷键连接的双糖单位重复的糖胺聚糖,所述透明质酸的结构如式(I)所示。
透明质酸存在于脊柱动物的多种组织细胞间质中,具有高度的粘弹性、独特的保湿性、优良的生物相容性和可降解性,且具有营养、修复和预防损伤等生理作用,透明质酸寡糖片段在维持细胞外基质的结构和调节细胞内的活动中都起着重要作用,广泛用于外科、眼科、皮肤科及美容、化妆品等领域。由于在目前研究的大部分恶性肿瘤中都发现透明质酸的表达量微高于正常组织,以及检测到透明质酸的特异性受体CD44的过量表达,因此透明质酸也已经用作一些抗癌药物靶向介导。如将透明质酸与紫杉醇进行酯化后,体外抑制膀胱癌细胞生长活性的作用明显强于紫杉醇。口服实验证明透明质酸寡糖片段属于无毒物质,大鼠急性毒性表明口服500mg/kg透明质酸寡糖片段后,无抗原性,无过敏反应,无致畸、致突变和致癌作用。
金是可用药材。早在公元前2500年,我国就有以金作为多种药物和营养品的记载。明朝太医刘纯和医官们通过试药,历经65年,把5611味药分为六大类,其中急性毒药132味,慢性毒药911味,不入药材565味,乏力药材为3559味,如同药材301味,可用药材143味。金就是143味可用药材之一(见刘弘章、刘浡著,是药三分毒。中国友谊出版社,2007年2月北京第一次印刷。397~418页。)。近几十年金也开始用于临床。现已发现四苯基卟啉金(III)的抗癌活性比临床常用的抗癌药顺铂强100倍。从结构上,Au(III)、顺铂的Pt(II)都有(d8)等电子结构。
美国专利(United States Patant,4784991,1988,11~15.)曾提到透明质酸金有抗菌活性,但未见透明质酸金作为制备治疗肿瘤的药物的应用的报道,也未见用卤化金与透明质酸钠或透明质酸反应制备透明质酸金的方法的报道。
发明内容
针对现有技中尚无透明质酸金作为制备治疗肿瘤药物的应用以及尚无使用卤化金与透明质酸钠或透明质酸反应制备透明质酸金的缺陷,本发明的一个目的是提供一种透明质酸金作为制备治疗肿瘤药物的应用,特别是作为制备治疗癌症药物的应用,更特别的是作为制备治疗肝癌药物的应用,对肝脏癌细胞增殖具有很高的抑制率。
本发明的另一个目的是提供一种透明质酸金的制备方法,所述制备方法是指用卤化金与透明质酸钠或透明质酸反应制备透明质酸金的方法。
本发明的技术方案如下:
一种透明质酸金作为制备治疗肿瘤药物的应用,特别是作为制备治疗癌症药物的应用,更特别的是作为制备治疗肝癌药物的应用,对肝脏癌细胞增殖具有很高的抑制率。所述透明质酸金的化学式是(C14H20O11N)3Au·5H2O,每一个透明质酸金分子以双糖形式表示。
一种透明质酸金的制备方法,具体制备方法步骤如下:
(1)将透明质酸钠或透明质酸置于去离子水中,室温搅拌溶液使之完全溶解呈透明状,得到透明质酸钠或透明质酸溶液,将卤化金溶于去离子水后,得到卤化金溶液,将所述卤化金溶液加入到所述透明质酸钠或透明质酸溶液中,搅拌,室温反应8~24h,停止搅拌,得到反应溶液;或将卤化金溶于去离子水中,在室温搅拌下,加入透明质酸钠或透明质酸,然后在室温继续搅拌至完全溶解为止,停止搅拌,得到反应溶液;
(2)将所述反应溶液倒入0℃以下的无水乙醇中,产生丝状沉淀;
(3)将所述丝状沉淀用0℃以下的无水乙醇以倾析法洗3~4次或将所述丝状沉淀过滤后用无水乙醇洗涤,得到洗后的丝状沉淀;
(4)将所述洗后的丝状沉淀过滤出并在40℃以下,大于0.09MPa真空条件下干燥后,即得到本发明所述的透明质酸金。
其中,步骤(1)中卤化金与透明质酸钠或透明质酸的物质的量之比为1∶1,所述卤化金指AuX3,X为Cl、Br、I或F其中之一;
卤化金与透明质酸钠的反应式如下:
3NaHA+3AuX3→Au(HA)3+3NaX+2AuX3;
所述制备方法中使用的无水乙醇纯度为分析级或以上。
有益效果
1.本发明所述的透明质酸金经体外四甲基偶氮唑盐微量酶反应比色法测定,对多种癌细胞具有抑制作用;
2.本发明所述的透明质酸金对抑制肝脏癌细胞具有明显的抑制作用,当所述透明质酸金的剂量为600μg/mL时,对人肝脏癌细胞BEL7402增殖的抑制率高达96.5%;
3.本发明所述的透明质酸金的制备方法简单,产量高,成本低。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的透明质酸金的红外谱图。
图2为本发明实施例1制得的透明质酸金的核磁共振氢谱(1HNMR谱图)。
图3为本发明实施例1制得的透明质酸金的能量色散型X-射线荧光光谱(EDX)图。
具体实施方式
为了充分说明本发明的特性以及实施本发明的方式,下面给出实施例。
实施例1和实施例2中所使用的无水乙醇均为分析级,反应式如下:
3NaHA+3AuCl3→Au(HA)3+3NaCl+2AuCl3
实施例1
(1)取0.250g(0.143mmol)透明质酸钠粉末置于烧瓶中,加入去离子水40mL,室温搅拌溶液使之完全溶解呈透明状,得到透明质酸钠溶液,将四氯合金酸(AuCl3)0.059g(0.143mmol)溶于50mL去离子水中,得到四氯合金酸溶液,将所述四氯合金酸溶液加入到所述透明质酸钠溶液中,搅拌,室温反应12h;停止搅拌,得到反应溶液;
(2)将所述反应溶液倒入反应溶液2倍体积的0℃的无水乙醇中,产生丝状沉淀;
(3)将所述丝状沉淀用150mL的0℃的无水乙醇以倾析法洗4次,得到洗后的丝状沉淀;
(4)将所述洗后的丝状沉淀过滤出并在40℃,0.09MPa真空条件下干燥24h后,即得0.225g本发明所述透明质酸金,以反应物透明质酸钠计,产物透明质酸金的收率为76%。
对实施例1制备得到的产物进行结构表征,结果如下:
(1)红外光谱结果:根据图1可知,在3438cm-1处为O-H伸缩振动,2922cm-1处为C-H对称伸缩振动,1734cm-1处为C=O双键的不对称伸缩振动,1610cm-1为OCO不对称伸缩振动,1419cm-1为OCO对称伸缩振动,1647cm-1处为酰胺I带(CO相连),1635cm-1处为酰胺上C=O伸缩振动,1554cm-1处为酰胺II带(NH相连),1318cm-1处为酰胺III带,1037cm-1处为C-O-C伸缩振动;与透明质酸钠相比,出现了1734cm-1处C=O双键的不对称伸缩振动;
(2)元素分析值(C14H20O11N)3Au·5H2O(实测值/%(理论值/%)):C:35.43(35.48),H:4.97(4.96),N:2.95(2.96);
(3)核磁共振氢谱结果1HNMR(D2O)结果:δH:3.314~3.926(透明质酸中六元环上的H),1.946(S 3H CH3),4.511(m-CH2OH 2H);
(4)能量色散型X-射线荧光光谱(EDX)分析结果:EDX图谱中的特征峰显示产物中含有金元素,进一步证实成功合成了透明质酸金。
通过上述结构表征结果可知,实施例1制备得到的产物为透明质酸金,化学式是(C14H20O11N)3Au·5H2O,每一个透明质酸金分子以双糖形式表示。
实施例2
(1)将四氯合金酸0.059g(0.143mmol)溶于50mL去离子水中,在室温搅拌下,慢慢加入0.25g(0.143mmol)透明质酸钠粉末,然后在室温继续搅拌至完全溶解后,继续搅拌8h反应完全,得到透明状反应溶液;
(2)在强烈搅拌下向所述反应溶液中加入3倍体积的0℃的无水乙醇,产生丝状沉淀;
(3)将所述丝状沉淀过滤后,用150mL的0℃的无水乙醇洗涤4次,得到洗后的丝状沉淀;
(4)将所述洗后的丝状沉淀过滤出并在40℃,0.09MPa真空条件下干燥24h后,即得到0.248g本发明所述的透明质酸金,以反应物透明质酸钠计,产物透明质酸金的收率为84%。
对实施例2制备得到的产物进行结构表征,结果如下:
(1)红外光谱结果:3439cm-1处为O-H伸缩振动,2921cm-1处为C-H对称伸缩振动,1733cm-1处为C=O双键的不对称伸缩振动,1611cm-1为OCO不对称伸缩振动,1418cm-1为OCO对称伸缩振动,1646cm-1处为酰胺I带(CO相连),1634cm-1处为酰胺上C=O伸缩振动,1553cm-1处为酰胺II带(NH相连),1319cm-1处为酰胺III带,1036cm-1处为C-O-C伸缩振动。与透明质酸钠相比,出现了1733cm-1处C=O双键的不对称伸缩振动;
(2)元素分析值(C14H20O11N)3Au·5H2O(实测值/%(理论值/%)):C:34.13(35.48),H:5.02(4.96),N:3.11(2.96);
(3)核磁共振氢谱1HNMR(D2O)结果:δH:3.314~3.926(透明质酸中六元环上的H),1.496(S 3H CH3),4.511(m-CH2OH 2H);
(4)能量色散型X-射线荧光光谱(EDX)分析结果:EDX图谱中的特征峰显示产物中含有金元素,进一步证实成功合成了透明质酸金。
通过上述结构表征结果可知,实施例2制备得到的产物为透明质酸金,化学式是(C14H20O11N)3Au·5H2O,每一个透明质酸金分子以双糖形式表示。
实施例3~8的原理为:活细胞中的脱氢酶能将四唑盐还原成不溶于水的蓝紫色产物(formazan),并沉淀于细胞中,而死细胞没有这种功能。二甲基亚砜(DMSO)能将沉淀于细胞中的蓝紫色产物溶出,溶液颜色深浅与所含的formazan量成正比,用酶标仪测定其吸光度(OD),吸光度与颜色深浅成正比。
所使用的1640细胞培养基由美国Gibico公司生产;细胞培养用新生牛血清,由杭州生物工程材料有限公司生产;噻唑兰(MTT)由Solarbio公司生产;二甲基亚砜由北京化学试剂公司生产;酶标检测用96孔板由美国Costar公司生产;酶标仪型号:450,美国BIO-RAD公司生产;计算IC50的软件为Sigmaplot 8.0。
实施例3和4所使用的BEL7402人肝癌细胞、实施例5和6所使用的A549人肺癌细胞和实施例7和8所使用的人子宫颈癌Hela细胞的原种来自中国医学科学院基础医学研究所(协和基础所)细胞库,使用的BEL7402人肝癌细胞和A549人肺癌细胞均为中国医学科学院药物研究所传代培养,人子宫颈癌Hela细胞为北京理工大学生命科学院传代培养。
实施例3
(1)将实施例1制备得到的透明质酸金先加少许二甲基亚砜,再加入磷酸盐缓冲液使其完全溶解,得到透明质酸金的母液。用含10%血清的1640培养基,将所述透明质酸金的母液稀释至透明质酸金的工作液浓度;
(2)将BEL7402人肝癌细胞制成细胞悬浮液,按一定浓度加入96孔培养板(100μL/孔),置于37℃,5%CO2条件下的孵箱中培养24h。加入所述透明质酸金的工作液,其终浓度分别为:0μg/mL、5μg/mL、50μg/mL、200μg/mL和600μg/mL(每个浓度4个复孔)。作用72h后弃去培养液,每孔加入100μL含0.5mg/mL MTT的1640培养液(含10%血清),置于37℃,5%CO2条件下的孵箱中培养4h后产生蓝色结晶,弃液,每孔加入二甲基亚砜150μL,常温下震摇10min,使蓝色结晶完全溶解,以检测波长570nm,参考波长655nm于Bio-Rad 450型酶标仪测定每孔OD值。
未加细胞未加透明质酸金为本底,即为100%抑制;只加细胞未加入透明质酸金为阴性对照,即为0%抑制。
透明质酸金抑制率%=(阴性对照OD-透明质酸金OD)/(阴性对照OD-本底OD)×100%。
如表1所示,其中的抑制率和标准差,为每组剂量中的每个平行孔的抑制百分率的平均数和标准差。结果显示透明质酸金对BEL7402人肝癌细胞的增殖有抑制活性,尤其是在高剂量下对BEL7402人肝癌细胞的增殖有明显的抑制活性。
表1透明质酸金对BEL7402人肝癌细胞增殖的影响
实施例4
(1)将实施例2制备得到的透明质酸金先加少许二甲基亚砜,再加入磷酸盐缓冲液使其完全溶解,得到透明质酸金的母液。用含10%血清的1640培养基,将所述透明质酸金的母液稀释至透明质酸金的工作液浓度;
(2)将BEL7402人肝癌细胞制成细胞悬浮液,按一定浓度加入96孔培养板(100μL/孔),置于37℃,5%CO2条件下的孵箱中培养24h。加入透明质酸金的工作液,其终浓度分别为:0μg/mL、5μg/mL、50μg/mL、200μg/mL和600μg/mL(每个浓度4个复孔)。作用72h后弃去培养液,每孔加入100μL含0.5mg/mL MTT的1640培养液(含10%血清),置于37℃,5%CO2条件下的孵箱中培养4h后产生蓝色结晶,弃液,每孔加入二甲基亚砜150μL,常温下震摇10min,使蓝色结晶完全溶解,以检测波长570nm,参考波长655nm于Bio-Rad 450型酶标仪测定每孔OD值。
未加细胞未加透明质酸金为本底,即为100%抑制;只加细胞未加入透明质酸金为阴性对照,即为0%抑制。
透明质酸金抑制率%=(阴性对照OD-透明质酸金OD)/(阴性对照OD-本底OD)×100%。
如表2所示,其中的抑制率和标准差,为每组剂量中的每个平行孔的抑制百分率的平均数和标准差。结果显示透明质酸金对BEL7402人肝癌细胞的增殖有抑制活性,尤其是在高剂量下对BEL7402人肝癌细胞的增殖有明显的抑制活性。
表2透明质酸金对BEL7402人肝癌细胞增殖的影响
实施例5
(1)将实施例1制备得到的透明质酸金先加少许二甲基亚砜,再加入磷酸盐缓冲液使其完全溶解,得到透明质酸金的母液。用含10%血清的1640培养基,将所述透明质酸金的母液稀释至透明质酸金的工作液浓度;
(2)将A549人肺癌细胞制成细胞悬浮液,按一定浓度加入96孔培养板(100μL/孔),置于37℃,5%CO2条件下的孵箱中培养24h。加入透明质酸金的工作液,其终浓度分别为:0μg/mL、5μg/mL、50μg/mL、200μg/mL和600μg/mL(每个浓度4个复孔)。作用72h后弃去培养液,每孔加入100μL含0.5mg/mL MTT的1640培养液(含10%血清),置于37℃,5%CO2条件下的孵箱中培养4h后产生蓝色结晶,弃液,每孔加入二甲基亚砜150μL,常温下震摇10min,使蓝色结晶完全溶解,以检测波长570nm,参考波长655nm于Bio-Rad 450型酶标仪测定每孔OD值。
未加细胞未加透明质酸金为本底,即为100%抑制;只加细胞未加入透明质酸金为阴性对照,即为0%抑制。
透明质酸金抑制率%=(阴性对照OD-透明质酸金OD)/(阴性对照OD-本底OD)×100%。
如表3所示,其中的抑制率和标准差,为每组剂量中的每个平行孔的抑制百分率的平均数和标准差。结果显示透明质酸金对A549人肺癌细胞的增殖有抑制活性,尤其是在高剂量下对A549人肺癌细胞的增殖有边缘抑制活性。
表3透明质酸金对A549人肺癌细胞增殖的影响
实施例6
(1)将实施例2制备得到的透明质酸金先加少许二甲基亚砜,再加入磷酸盐缓冲液使其完全溶解,得到透明质酸金的母液。用含10%血清的1640培养基,将所述透明质酸金的母液稀释至透明质酸金的工作液浓度;
(2)将A549人肺癌细胞制成细胞悬浮液,按一定浓度加入96孔培养板(100μL/孔),置于37℃,5%CO2条件下的孵箱中培养24h。加入透明质酸金的工作液,其终浓度分别为:0μg/mL、5μg/mL、50μg/mL、200μg/mL和600μg/mL(每个浓度4个复孔)。作用72h后弃去培养液,每孔加入100μL含0.5mg/mL MTT的1640培养液(含10%血清),置于37℃,5%CO2条件下的孵箱中培养4h后产生蓝色结晶,弃液,每孔加入二甲基亚砜150μL,常温下震摇10min,使蓝色结晶完全溶解,以检测波长570nm,参考波长655nm于Bio-Rad 450型酶标仪测定每孔OD值。
未加细胞未加透明质酸金为本底,即为100%抑制;只加细胞未加入透明质酸金为阴性对照,即为0%抑制。
透明质酸金抑制率%=(阴性对照OD-透明质酸金OD)/(阴性对照OD-本底OD)×100%。
如表4所示,其中的抑制率和标准差,为每组剂量中的每个平行孔的抑制百分率的平均数和标准差。结果显示透明质酸金对A549人肺癌细胞的增殖有抑制活性,尤其是在高剂量下对A549人肺癌细胞的增殖有边缘抑制活性。
表4透明质酸金对A549人肺癌细胞增殖的影响
实施例7
(1)将实施例1制备得到的透明质酸金1mg先加少许二甲基亚砜200μL使其溶解,再加入磷酸盐缓冲液使溶液的pH值为7.2,得到透明质酸金的母液。用含10%血清的1640培养基,将所述透明质酸金的母液稀释至透明质酸金的工作液浓度;
(2)将人子宫颈癌Hela细胞用含10%血清的1640培养基制成细胞悬浮液,按一定浓度加入96孔培养板(100μL/孔),置于37℃,5%CO2条件下的孵箱中培养24h。加入透明质酸金的工作液,其终浓度分别为:0μg/mL、5μg/mL、50μg/mL(每浓度8个复孔)。作用72h后弃去培养液,每孔加入100μL含0.5mg/mL MTT的1640培养液(含10%血清),置于37℃,5%CO2条件下的孵箱中培养4h后产生蓝色结晶,弃液,每孔加入二甲基亚砜150μL,常温下震摇10min,使蓝色结晶完全溶解,以检测波长570nm,参考波长655nm于Bio-Rad 450型酶标仪测定每孔OD值。
以未加透明质酸金的OD值作为人子宫颈癌Hela细胞的100%生存率,人子宫颈癌Hela细胞的生存率%=(加透明质酸金后的OD/未加透明质酸金的OD)×100%。
如表5结果显示,透明质酸金对人子宫颈癌Hela细胞的增殖有一定抑制活性。
表5透明质酸金对人子宫颈癌Hela细胞增殖的影响
实施例8
(1)将实施例2制备得到的透明质酸金1mg先加少许二甲基亚砜200μL使其溶解,再加入磷酸盐缓冲液使溶液的pH值为7.4,得到透明质酸金的母液。用含10%血清的1640培养基,将所述透明质酸金的母液稀释至透明质酸金的工作液浓度;
(2)将人子宫颈癌Hela细胞用含10%血清的1640培养基制成细胞悬浮液,按一定浓度加入96孔培养板(100μL/孔),置于37℃,5%CO2条件下的孵箱中培养24h。加入透明质酸金的工作液,其终浓度分别为:0μg/mL、5μg/mL、50μg/mL(每浓度8个复孔)。作用72h后弃去培养液,每孔加入100μL含0.5mg/mL MTT的1640培养液(含10%血清),置于37℃,5%CO2条件下的孵箱中培养4h后产生蓝色结晶,弃液,每孔加入二甲基亚砜150μL,常温下震摇10min,使蓝色结晶完全溶解,以检测波长570nm,参考波长655nm于Bio-Rad 450型酶标仪测定每孔OD值。
以未加透明质酸金的OD值作为人子宫颈癌Hela细胞的100%生存率,人子宫颈癌Hela细胞的生存率%=(加透明质酸金后的OD/未加透明质酸金的OD)×100%。
如表6结果显示,透明质酸金对人子宫颈癌Hela细胞的增殖有一定抑制活性。
表6透明质酸金对人子宫颈癌Hela细胞增殖的影响
本发明包括但不限于以上实施例,凡是在本发明的精神和原则之下进行的任何等同替换或局部改进,都将视为在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种透明质酸金的用途,其特征在于:透明质酸金作为制备治疗肿瘤药物的应用。
2.根据权利要求1所述的一种透明质酸金的用途,其特征在于:透明质酸金作为制备治疗癌症药物的应用。
3.根据权利要求1所述的一种透明质酸金的用途,其特征在于:透明质酸金作为制备治疗肝癌药物的应用。
4.一种透明质酸金的制备方法,其特征在于:具体制备方法步骤如下:
(1)将透明质酸钠或透明质酸置于去离子水中,室温搅拌溶液使之完全溶解呈透明状,得到透明质酸钠或透明质酸溶液,将卤化金溶于去离子水后,得到卤化金溶液,将所述卤化金溶液加入到所述透明质酸钠或透明质酸溶液中,搅拌,室温反应8~24h,停止搅拌,得到反应溶液;或将卤化金溶于去离子水中,在室温搅拌下,加入透明质酸钠或透明质酸,然后在室温继续搅拌至完全溶解为止,停止搅拌,得到反应溶液;
(2)将所述反应溶液倒入0℃以下的无水乙醇中,产生丝状沉淀;
(3)将所述丝状沉淀用0℃以下的无水乙醇以倾析法洗3~4次或将所述丝状沉淀过滤后用无水乙醇洗涤,得到洗后的丝状沉淀;
(4)将所述洗后的丝状沉淀过滤出并在40℃以下,大于0.09MPa真空条件下干燥后,即得到本发明所述的透明质酸金;
其中,步骤(1)中卤化金与透明质酸钠或透明质酸的物质的量之比为1∶1,所述卤化金指AuX3,X为Cl、Br、I或F其中之一;
卤化金与透明质酸钠的反应式如下:
3NaHA+3AuX3→Au(HA)3+3NaX+2AuX3;
所述制备方法中使用的无水乙醇纯度为分析级或以上。
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