CN102552053A - 苯氧基取代的α-羟基羧酸的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及苯氧基取代的α-羟基羧酸的化妆用用途，用于保护皮肤免受UV诱导的、炎症性的和氧化性的损伤，特别用于改善皮肤光泽和/或肤色暗淡和/或皮肤均匀性和/或皮肤发红。

Description

苯氧基取代的α-羟基羧酸的用途

技术领域

本发明涉及苯氧基取代的α-羟基羧酸的化妆用用途，用于保护皮肤免受UV诱导的、炎症性的和氧化性的损伤，特别用于改善皮肤光泽(glow)和/或肤色暗淡(dull complexion)和/或皮肤均匀性(evenness)和/或皮肤发红。

背景技术

α-羟基羧酸(AHAs)是众所周知的用于治疗痤疮的活性物质。它们可以影响在形成新角质层时可临床检测的角质化。将AHAs掺入每天使用的乳膏、软膏和洗剂中或以更高的浓度用作去角质剂。然而，极其重要的是使用合适的剂量、浓度和持续时间以避免副作用。非常常见的副作用是发红、皮肤刺激和脱皮。化学去皮法(chemical peels)会带来更加严重的副作用，包括发疱、灼伤以及皮肤变色。根据FDA依照一个由企业赞助的研究所发出的警告，在使用AHAs时要小心，因为它们会增加对阳光的光敏感性。

多年来，女性致力于寻找实现皮肤健康光泽的方法。健康光泽表明皮肤具有细致和嫩泽的性质，代表美丽、纯真、女性特质，还暗示了更高的社会地位和财富。年轻的皮肤自然具有明亮、年轻的光泽以及清新的肤色。

但是即使很少的生理因素(如激素、炎症)或环境因素(UV辐射、污染、氧化应激)也都可以使皮肤变得暗淡和失去光泽。因此，需要一种设计用来对抗由炎症和环境因素导致的不利影响的化妆产品，其可以改善皮肤光泽、再生和恢复暗淡疲劳的皮肤、均匀肤色以及使皮肤看起来清新。

本发明的目的是提供一种组合物，其可以改善皮肤光泽和皮肤均匀性并且刺激性小，以及可以有效地用于制备化妆品或用于化妆品。特别地，本发明提供具有高耐受性和可以用于治疗敏感性皮肤的物质。

发明内容

本发明涉及苯氧基取代的α-羟基羧酸的化妆用用途，用于保护皮肤免受UV-诱导的、炎症性的和氧化性的损伤，具体用于通过保护皮肤免受UV-诱导的、炎症性的和氧化性的损伤从而改善皮肤光泽和/或肤色暗淡和/或皮肤均匀性和/或皮肤发红。

已知AHAs会引起刺激、发红和光敏感性。因此出人意料地发现，用苯氧基取代AHAs会获得展示出UV-A和UV-B光防护作用、抗氧化作用和抗炎症作用的物质。基于这些性能，已证实了用苯氧基取代的α-羟基羧酸治疗的皮肤显示了改善的具有均匀肤色的皮肤光泽。

优选的取代的α-羟基羧酸是乙醇酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸和酒石酸，以及最优选的是下式I的苯氧基取代的乳酸：

式(I)

苯氧基取代的α-羟基羧酸，特别是苯氧基取代的乳酸(同义词为羟基苯氧基丙酸(propanoic acid)或羟基苯氧基丙酸(propionic acid)，可以以外消旋混合物、S-对映体、R-对映体或这两种对映体的任意混合物使用，该任意混合物为非50∶50混合物(＝旋光性化合物)

已知苯氧基取代的羟基羧酸用作除草剂或染料的中间体，例如记载于EP0334595中，将其全部内容在此引入作为参考。基于本发明教导，本领域熟练技术人员可以确定在本发明中使用的苯氧基取代的羟基羧酸。优选地，该羧酸是C1～C18直链或支链烃基羧酸(alkyl carboxylic acid)或C6～C10芳基羧酸，优选C1～C4烷基羧酸。

所述物质可以市场购获得，例如购自Sigma-Aldrich的羟基苯氧基丙酸[CAS N°67648-61-7]的外消旋化合物或R-对映体[CAS N°94050-90-5]，或者可以通过已知的制备有机化学方法得到，例如通过α-羟基基团与氢醌缩合而成的醚官能团或者通过相关苯氧基化合物的微生物羟基化或酶羟基化来实现苯氧基的取代。

苯氧基取代的α-羟基羧酸可以用于接触人体不同外部部位的化妆用制剂中，这些部位特别为接触日光的区域，如脸、眼、手、前臂和胸部(décolleté)。

化妆用制剂可以是以下的形式：乳膏、凝胶剂、洗剂、醇性溶液和水性/醇性溶液、乳剂、蜡/脂肪丸块(mass)、棒状制剂(stick preparation)、粉剂、软膏、泡沫浴剂(foam bath)和淋浴剂(shower bath)。这些制剂也可以包含以下另外的助剂和添加剂：温和的表面活性剂、油体、乳化剂、珠光蜡、稠度调节剂、增稠剂、溢脂剂、稳定剂、聚合物、硅酮化合物、脂肪、蜡、卵磷脂、磷脂、防UV光因子、生命素活性剂(biogenic active ingredient)、抗氧化剂、除臭剂、止汗剂、去屑剂、成膜剂、膨胀剂、防虫剂、自褐剂、助水溶物、增溶剂、防腐剂、香料油、染料等。

化妆用和/或局部用组合物包含0.0001～10重量％(基于组合物总重量)、优选0.001～5重量％(基于组合物总重量)、特别优选0.01～3重量％(基于组合物总重量)的苯氧基取代的α-羟基羧酸，特别是羟基苯氧基丙酸。

苯氧基取代的α-羟基羧酸，特别是苯氧基羟基丙酸可以与以下试剂组合使用：脱屑剂(desquamation agent)和/或细胞更新增强剂(cell turnoverenhancer)和/或皮脂调节剂(sebum regulaing agent)和/或保湿剂，它们能够协同地改善皮肤光泽。

因此，本发明的另一实施方案是含苯氧基取代的α-羟基羧酸的化妆用组合物，其用于保护皮肤免受UV-诱导的、炎症性的和氧化性的损伤。

本发明的另一实施方案是含苯氧基取代的α-羟基羧酸的化妆用组合物，其用于改善皮肤光泽和/或肤色暗淡和/或皮肤均匀性和/或皮肤发红。

化妆用组合物

化妆用组合物应当表示与人体不同外部部位(表皮、毛发体系、指甲、唇和外部生殖器官)或口腔中的牙齿和粘膜接触的任何制剂，该制剂的目的是专门用来或主要用来清洁它们、使它们带有香味、改变它们的外观和/或校正体味和/或保护它们或使它们保持在好的状态。

本发明的化妆用组合物可以是以下的形式：洗发香波、洗发液、泡沫浴剂、淋浴剂、乳膏、凝胶剂、洗剂、醇性溶液和水性/醇性溶液、乳剂、蜡/脂肪丸块、棒状制剂、粉剂或软膏。这些组合物也可以包含以下另外的助剂和添加剂：温和的表面活性剂、油体、乳化剂、珠光蜡、稠度调节剂、增稠剂、溢脂剂、稳定剂、聚合物、硅酮化合物、脂肪、蜡、卵磷脂、磷脂、防UV光因子、生命素活性剂、抗氧化剂、除臭剂、止汗剂、去屑剂、成膜剂、膨胀剂、防虫剂、自褐剂、助水溶物、增溶剂、防腐剂、香料油、染料等。

在化妆用和/或局部用组合物中使用0.0001～10重量％(基于组合物总重量)、优选0.001～5重量％(基于组合物总重量)、特别优选0.01～3重量％(基于组合物总重量)的苯氧基取代的α-羟基羧酸，特别是羟基苯氧基丙酸。

本发明包括以下发现：苯氧基取代的α-羟基羧酸有利地用于通过保护皮肤免受UV诱导的、炎症性的和氧化性的损伤而改善皮肤光泽和/或肤色暗淡和/或皮肤均匀性和/或皮肤发红。

具体实施方式

实施例

实施例1：物质

羟基苯氧基丙酸、外消旋化合物[CAS No.67648-61-7](A)或R-对映体[CAS No.94050-90-5](B)可从Sigma-Aldrich获得。

实施例2：抗氧化活性/抗自由基活性

自由基(FR)是反应性化学形式，其以一个(或多个)未成对电子为特征。FR可以来自不饱和的类脂、某些氨基酸，并且主要来自自发性生物机制(例如线粒体中的呼吸链)过程中或自然生物过程(例如炎症)中的氧。实际上，FR与氧反应形成活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)例如羟基自由基HO。另外，氧化应激如UV或污染物也产生自由基和ROS，其引起对人皮肤的所有细胞和组织成分(类脂、蛋白、糖和核酸碱基(nucleic base))的损伤。

通过DPPH测试和HO测试评估化合物B的抗氧化能力。

-抗DPPH测试

[DEBY C：Relation entre les acides gras essentiels et le taux desantioxydants tissulaires chez la souris：SOCIETE BELGE DE BIOLOGIE，séance du 19 décembre 1970：2675-2680]

DPPH(二苯基苦基偕腙肼)是相当稳定的自由基，其形成紫红色溶液。在清除自由基的成分的作用下DPPH的紫红色溶液会变色。通过记录513nm时的光密度(＝OD)对反应进行评估。

-使用脱氧核糖抗HO的测试(芬顿反应(Fenton’s reaction))

[HALLIWELL et al.，ANALYTICAL BIOCHEMISTRY，165：215-219，198]

羟基自由基HO^·(由H₂O₂在Fe++和EDTA存在下形成)氧化脱氧核糖，通过硫代巴比妥酸和该脱氧核糖的氧化形式进行缩合反应从而形成粉红色化合物。在532nm的光密度对应于氧化的脱氧核糖的水平。抗自由基物质与这些自由基HO^·进行反应，并减少了形成的粉红色反应物。

IC50＝抑制浓度50，指的是化合物B(实施例1)抑制50％自由基抑制水平时的浓度。

表1：化合物B的DPPH清除效率，％抑制：平均值+/-SEM(2或3个测定)

表2：化合物B的HO清除效率，％抑制：平均值+/-SEM(2个测定)

化合物B清除了与羟基自由基HO相当的自由基和活性氧簇。

实施例3：UVA光防护、细胞抗氧化作用

UVA辐射穿透表皮并且通过产生活性氧簇或ROS在真皮中诱导氧化应激[参见DALLE CARBONARE M，PATHAK MA：Skin photosensitizing agentsand the role of reactive oxygen species in photo-aging.Journal of Photochemistry& Photobiology，14，1-2，105-124，1992]。氧化应激导致了细胞膜类脂和还原形式谷光甘肽的氧化[MORLIERE P，MOISAN A，SANTUS R，HUPPE G，MAZIERE JC，DUBERTRET L：UV-A induced lipid peroxydation in culturedhuman fibroblasts.Biochim.Biophys.Acta，1084，3：261-269，1991]。

通过测量丙二醛(MDA)和细胞内蛋白质及GSH(谷光甘肽还原形式)的释放水平对体外培养的人成纤维细胞(MRC5细胞系)的UVA-诱导损伤的细胞保护作用进行评估。MDA是类脂氧化的副产物而谷光甘肽是保护细胞对抗氧化应激的天然肽。

用化合物A(实施例1)对含有人成纤维细胞的细胞培养基处理2天。在UVA照射(20J/cm2)后将细胞培养基置换成平衡盐溶液。UVA辐射后立即测量上述参数(MDA的释放、蛋白质和GSH的细胞水平)。

表3：结果以％/辐射对照表示(平均值+/-SD(3个测定，重复3次)

化合物A具有明显减小的MDA释放水平，并且显然保持了经辐射的成纤维细胞中的GSH量。因此化合物A明显保护了人成纤维细胞免受UVA诱导的氧化性损伤。

实施例4：UVB光防护和抗炎症效应

UVB辐射诱导了一些皮肤损伤如晒伤、皮肤炎症和皮肤发红。在培养的角质化细胞上，UVB诱导的毒性效应与细胞存活力的降低和促炎症的介体前列腺素E2(PGE2)的增加有关。

在生长培养基中于人角质化细胞(A431细胞系)上评估针对UVB诱导损伤的细胞保护和抗炎症作用的水平。

在37℃、CO₂＝5％温育3天后，将生长培养基置换为含化合物B(实施例1)的平衡盐溶液。然后用UVB 30mJ/cm²辐射角质化细胞，且在37℃、CO₂＝5％温育。一天后，通过测量细胞蛋白质(Bradford方法(Bradford’s method))确定细胞数目，通过ELISA方法确定释放的PGE2的水平。

表4：结果以％/辐射对照表示(平均值+/-SD(2或3个测定，重复3次)

化合物B减少了UVB辐射对细胞数和PGE2释放量的作用，因此化合物B展示了对人表皮角质化细胞的光防护和抗炎症作用，有助于使皮肤免受由UV辐射引起的损伤。

实施例5：对皮肤光泽的作用

在使用者自我评估研究中，22个志愿者在前臂上每天两次施用含1％化合物B的水凝胶(hydrogel)。56天后，87％的志愿者认为他们的肤色变得更加均匀，77％的志愿者认为他们的皮肤变得更有光泽。

水凝胶的组成：

Claims (8)

1.苯氧基取代的α-羟基羧酸的化妆用用途，用于预防或保护皮肤或毛发免受损伤。

2.根据权利要求1的化妆用用途，用于预防或保护皮肤免受由自由基或UV辐射诱导的损伤。

3.根据权利要求1的化妆用用途，用于保护皮肤免受UV诱导的、炎症性的和氧化性的损伤。

4.根据权利要求1的化妆用用途，用于通过保护皮肤免受UV诱导的、炎症性的和氧化性的损伤从而改善皮肤光泽和/或肤色暗淡和/或皮肤均匀性和/或皮肤发红。

5.根据权利要求1和/或2的化妆用用途，其特征在于，所述苯氧基取代的α-羟基羧酸是羟基苯氧基丙酸。

6.根据上述权利要求中任一项的化妆用用途，其中所述苯氧基取代的α-羟基羧酸是外消旋混合物、S-对映体、R-对映体或这两种对映体的任意混合物，所述任意混合物为非50∶50混合物(＝旋光性化合物)。

7.根据上述权利要求中任一项的化妆用用途，其中所述苯氧基取代的α-羟基羧酸和/或羟基苯氧基丙酸的量为0.0001～10重量％，优选0.001～5重量％，最优选0.01～3重量％，基于组合物的总重量。

8.含有苯氧基取代的α-羟基羧酸的化妆用组合物，其用于预防或保护皮肤或毛发免受由自由基和UV辐射诱导的损伤。