CN102526742B - 具有溶酶体逃逸能力的功能性纳米载体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂领域和生物医药技术领域,具体涉及一种具有溶酶体逃逸能力的功能性纳米载体及其制备方法。其特征是:本发明的功能性载药纳米载体,它含有精氨酸烷基醇酯、药物、载体材料和水,在低pH条件下,功能性纳米载体对生物膜具有强烈的破坏作用,因此进入溶酶体后,在酸性条件下能够迅速破坏溶酶体膜,纳米载体快速逃逸至细胞质中,免受溶酶体内各种酶及酸性环境的破坏,利于药效发挥。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域和生物医药技术领域,具体涉及一种溶酶体破坏剂及基于此构建的具有溶酶体破坏能力的载药纳米载体。
背景技术
包括脂质体、胶束、脂质纳米载体、纳米粒等在内的纳米给药系统近年来得到广泛研究。大多纳米载体被细胞内吞后经内涵体-溶酶体途径进入细胞,而溶酶体内为pH5-6的酸性环境,且其中含有大量酶类,会导致对内吞物的降解及破坏,从而导致所荷载药物的失活(Sahay G,Alakhova DY,Kabanov AV.Endocytosis of nanomedicines.Journal of Controlled Release 2010,145:182-195.)。因此,需要采取必要措施使纳米载体快速逃逸溶酶体,使得活性药物顺利到达作用靶点,发挥药效。
目前研究最多的溶酶体逃逸方法包括使用“质子海绵效应”涨破溶酶体、溶酶体破坏剂等。前者以聚乙烯亚胺及其衍生物为代表,进入溶酶体后,在酸性条件下能大量吸附质子,从而导致溶酶体外部的Cl-、Na+等大量内流,进而引发水的内流,最终导致溶酶体被涨破。但由于其在体内难以代谢,会导致蓄积毒性等潜在危害。溶酶体破坏剂以蜂毒肽、富含精氨酸的穿膜肽等为代表,能够破坏溶酶体膜,缺点在于其破坏作用没有选择性,无法避免对正常细胞膜的破坏作用。因此,寻找特异性溶酶体膜破坏剂对提高作用靶点在细胞质中其他细胞器的药物而言十分重要。
聚苹果酸等聚阴离子及其衍生物具有pH敏感的生物膜破坏作用,并有研究者将其用作纳米载药系统并具有破坏溶酶体的作用(Ding H,Portilla-Arias J,Patil R,etal.The optimizationof polymalic acid peptide copolymers for endosomolytic drug delivery.Biomaterials 2011,32:5269-5278.)。但其一方面缺少与细胞的亲和力,另外无法广泛用于各种纳米载体,其应用受到极大限制。
理想的溶酶体破坏剂需要同时具备两个条件:一是具有特异性的溶酶体膜破坏作用,保证中性pH条件下生物膜的安全性和低pH条件下对生物膜强烈的破坏作用。二是可以容易的整合至各种纳米载体中,赋予更多的纳米载体溶酶体破坏能力,使纳米载体在被细胞内吞进入溶酶体后能快速将溶酶体破坏,避免纳米载体的破坏和降解,以保护所载活性物质顺利到达作用靶点,发挥药效。而目前尚未见报道可广泛应用于各种纳米载体的pH敏感的生物膜破坏剂及基于此构建的具有溶酶体逃逸能力的纳米载体。
精氨酸烷基醇酯是一类表面活性剂,该类物质最初用于抑制乙酰胆碱引发的血管舒张,但效果并不显著。
发明内容
本发明的目的在于解决目前溶酶体逃逸方法应用范围窄、无法推及其他纳米载体的缺点,提供一种具有广泛应用价值的构建有溶酶体破坏能力纳米载体的方法,使其免受破坏或降解,保护活性物质顺利到达作用靶点并发挥药效。
发明人研究发现,结构式(I)的精氨酸烷基醇酯具有pH敏感的生物膜破坏能力,具有溶酶体破坏作用,可用作溶酶体破坏剂。该溶酶体破坏剂在pH7.4的生理条件下不具备生物膜破坏作用,在pH5.4酸性条件下具有强烈的生物膜破坏作用,即具有pH敏感的生物膜破坏能力。基于此构建的功能性载药纳米载体也具有pH敏感的生物膜破坏能力。与不含溶酶体破坏剂的普通纳米载体相比,本发明的功能性载药纳米载体被细胞内吞后能够快速破坏溶酶体并逃逸至细胞质中,使纳米载体免受降解和破坏,从而提高药效。
结构式(I)的精氨酸烷基醇酯如下:
本发明将精氨酸烷基醇酯或其组合物用作溶酶体破坏剂是基于不同pH值的磷酸盐缓冲液中溶血试验结果。实验证实,该类物质表现出明显的pH敏感破坏生物膜的能力:在pH7.4的磷酸盐缓冲溶液中,没有溶血作用,即不破坏红细胞膜。随着pH值降低至5.4,表现出强烈的溶血作用,即强烈的破坏红细胞膜的能力。
推测其pH敏感破坏生物膜的机理为:该表面活性剂中疏水的中链烷烃基具有扰乱生物膜的作用,达到一定浓度时能够发挥破坏细胞膜的作用。在中性条件下,其亲水的精氨酸头部带较弱正电,与细胞膜亲和力较小,高浓度时才能破坏生物膜。随着pH降低,精氨酸吸附更多的质子,所带正电增强,与生物膜的亲和力增大,可以促进疏水的烷烃基插入生物膜发挥其扰乱生物膜的作用并将生物膜破坏,因此在较低浓度即可发挥生物膜破坏作用。
基于此发现,我们将精氨酸烷基醇酯(Ⅰ)用于构建具有溶酶体逃逸能力的载药纳米载体。
本发明的功能性载药纳米载体,它含有结构式(Ⅰ)的精氨酸烷基醇酯、药物、载体材料和水:
其中R1优选庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基或十五烷基。在本发明的功能性载药纳米载体组合物中,结构式(Ⅰ)的精氨酸烷基醇酯可以选自上述R1优选的精氨酸烷基醇酯中的任何一种或几种。
其中载体材料优选、选自磷脂、中链脂肪酸甘油三酯或壳聚糖或壳聚糖衍生物。
结构式(Ⅰ)的精氨酸烷基醇酯、载体材料的重量比优选1∶10~1∶200。药物与载体材料重量比优选1∶3~1∶100。
结构式(Ⅰ)的精氨酸烷基醇酯、载体材料的重量比更优选1∶10~1∶100。
药物和结构式(Ⅰ)的精氨酸烷基醇酯的重量比优选1∶0.1~5。
结构式(Ⅰ)的精氨酸烷基醇酯、药物、载体材料、水的重量比优选:1∶0.2~10∶10~200∶400~4000。
药物优选自喜树碱、紫杉醇、多西紫杉醇、藤黄酸、阿霉素、米托蒽醌、环孢素A、依托泊甙、替尼泊甙、长春酰胺、尼莫地平、硝苯地平、柔红霉素、丝裂霉素、灯盏花素、水飞蓟素或靛玉红。
本发明所述的功能性载药纳米载体包括脂质纳米载体、脂质体、胶束或纳米粒。
本发明公开了将精氨酸烷基醇酯(Ⅰ)中一种或多种物质的任意比例组合用于构建具有溶酶体逃逸能力的功能性载药纳米载体。其特征在于在生理pH条件下,该功能性纳米载体不具有破坏生物膜能力,因此正常机体组织细胞的细胞膜不会被纳米载体破坏。在低pH条件下,该功能性纳米载体对生物膜具有强烈的破坏作用,因此进入溶酶体后,在酸性条件下能够迅速破坏溶酶体膜,纳米载体快速逃逸至细胞质中,免受溶酶体内各种酶及酸性环境的破坏,利于药效发挥。
本发明的载药纳米载体可用以下方法制得:将精氨酸烷基醇酯(Ⅰ)、药物、载体材料溶解在有机溶剂中,水浴中减压蒸发成膜,加入水合液水合,冰浴超声,挤压过微孔滤膜,即得载药脂质纳米载体。所述有机溶剂优选甲醇或乙醇。
上述水合液选自蒸馏水、白蛋白水溶液、pH6.8或7.4的磷酸盐缓冲液,优选白蛋白水溶液,目的在于增加载药纳米载体在血液中的稳定性。水合液体积应等于或略大于有机溶剂体积,优选有机溶剂体积的1~2倍。
本发明中载药纳米载体制备方法还包括上述薄膜分散法之外的注入法、逆相蒸发法。
在构建的纳米载体中,精氨酸烷基醇酯发挥发挥溶酶体破坏作用,因此本发明同样适用于构建具有溶酶体破坏能力的脂质体、胶束、纳米粒等需逃逸溶酶体的载药纳米载体。制备方法同样包括基于各种纳米载体的常用制备方法。
本发明公开的载药纳米载体包载有效治疗量的药物。根据纳米载体及药物性质的不同,药物以分子或无定形形式存在于纳米载体的内水相、疏水核或脂质层。所述药物优选作用靶点在细胞质或其他细胞器的药物,包括喜树碱类、紫杉醇、多西紫杉醇、藤黄酸、阿霉素、米托蒽醌、环孢素A、依托泊甙、替尼泊甙、长春酰胺、尼莫地平、硝苯地平、柔红霉素、丝裂霉素、灯盏花素、水飞蓟素或靛玉红。
本发明同样适用于将以上所述具有溶酶体破坏能力的载药纳米载体制成冻干制剂以增加其稳定性。以上制剂在过滤除菌后冷冻干燥即得冻干制剂。制备冻干制剂时还可添加冻干保护剂,如蔗糖、海藻糖、甘露醇、葡萄糖、乳糖、山梨醇、右旋糖酐、甘氨酸、甘油之一及各种组合形式。
本发明公开了一类精氨酸烷基醇酯(Ⅰ)用作pH敏感生物膜破坏剂和溶酶体破坏剂,更重要的是精氨酸烷基酯(Ⅰ)可以在制备纳米载体的过程中方便的整合至纳米载体中,将pH敏感生物膜破坏作用成功地传递至纳米载体,得到具有溶酶体破坏能力的纳米载体,从而使其快速逃逸溶酶体扩散至细胞质,避免溶酶体内酶类及酸性环境的降解和破坏,保持药物活性并到达靶点发挥药效。
本发明方法相对于其他溶酶体逃逸方法,突出优点在于:
a.精氨酸烷基醇酯(Ⅰ)原料易得,如果自己合成,则其合成和纯化简单,易于得到。
b.载药纳米载体构建方法简单、有更加广泛的应用范围。本发明通过简单的方法赋予更多纳米载体pH敏感破坏生物膜的能力,使得更多的纳米载体能够快速破坏、逃逸溶酶体。其他具有溶酶体逃逸功能的纳米载体,大都基于相应材料制备而成,难以推广应用至其他纳米载体。
c.pH敏感的生物膜破坏能力,保证了生理pH条件下正常组织细胞的安全性及低pH条件下对溶酶体的破坏能力。
d.精氨酸烷基醇酯(Ⅰ)在体内无潜在蓄积毒性。含有精氨酸烷基醇酯(Ⅰ)的功能性纳米载体在体内解体后,精氨酸烷基醇酯(Ⅰ)会被广泛存在的酯酶水解,且水解产物易被代谢和排泄,不会造成蓄积毒性。
经荧光示踪实验证实,本发明的含有溶酶体破坏剂(Ⅰ)的纳米载体经细胞内吞后,能够快速破坏溶酶体,纳米载体迅速扩散至细胞质中,使纳米载体及所载药物免受降解和破坏,有利于药效的发挥。
下面是本发明的部分功能性纳米载体的溶血试验及结果:
一、精氨酸烷基醇酯(Ⅰ)溶血试验
1.溶血试验方案
精确称取取精氨酸烷基醇酯(Ⅰ)(以精氨酸十二醇酯为代表),配制一系列浓度的、不同pH的磷酸盐缓冲液中的溶液,取100μL置96孔板中,分别加入100μL 2%(w/v)的红细胞混悬液,37℃温孵1h,离心后取上清适量于575nm处测吸光度。分别以空白磷酸盐缓冲液和2%Triton X-100作为阴性对照和阳性对照,计算溶血率。
2.结果
精氨酸烷基醇酯(Ⅰ)在不同pH值的磷酸盐缓冲液中的溶血率结果见图1。从图1可以看出,一定浓度范围内,精氨酸烷基醇酯表现出pH敏感的溶血能力,即pH敏感的破坏生物膜的能力。
二、精氨酸烷基醇酯(Ⅰ)构建的功能性脂质纳米载体的溶血试验
1.溶血试验方案
配制一系列浓度的按实施例1方法制备的功能性纳米载体在不同pH的磷酸盐缓冲液中的溶液,取100μL置96孔板中,分别加入100μL 2%(w/v)的红细胞混悬液,37℃温孵1h,离心后取100上清μL,加入100μL Triton溶液破乳并离心,取上清适量于575nm处测吸光度。分别以空白磷酸盐缓冲液和2%Triton X-100作为阴性对照和阳性对照,计算溶血率。
2.结果
本发明功能性纳米载体在不同pH值的磷酸盐缓冲液中的溶血率结果见图2。从图2可以看出,所构建的功能性纳米载体在中性pH时各浓度均不溶血,在低pH时浓度上升至一定范围有强烈溶血作用。说明本发明的纳米载体具有良好的安全性和pH敏感生物膜破坏能力。
三、精氨酸烷基醇酯(Ⅰ)功能性脂质纳米载体破坏溶酶体实验
1.参照实施例1的制备方法,所不同的是200μg钙黄绿素与精氨酸烷基醇酯(Ⅰ)、磷脂、中链脂肪酸甘油酯同时溶于甲醇。制得粒径为80-100nm的功能性脂质纳米载体,葡聚糖凝胶柱色谱法除去游离的钙黄绿素。
2.生长状态良好的MCF-7细胞株,1×105/孔密度铺板于激光共聚焦专用培养皿,24h后吸走培养基,给予0.5mL本发明的功能性或普通脂质纳米载体,孵育1h后用溶酶体特异性染料Lyso-tracker Red对溶酶体染色,使用激光共聚焦显微镜进行拍照。
3.结果显示:在1h时,给予功能性或普通脂质纳米载体的细胞内均出现强烈的红色荧光,绿色荧光极弱,说明形成了大量溶酶体,且纳米载体大量存在于溶酶体内。在4h时,普通脂质纳米载体给药的细胞仍有大量强烈的红色荧光,仅有较弱绿色荧光,说明细胞内吞纳米载体形成大量溶酶体且完整存在,纳米载体仍存在于溶酶体内。功能性脂质纳米载体给药的细胞红色荧光的数量和强度均显著降低,绿色荧光大量出现,说明细胞内吞形成的溶酶体大量破坏,纳米载体逃逸至中性pH的细胞质中,所以显示强烈的钙黄绿素绿色荧光。
附图说明
图1是精氨酸烷基醇酯在不同pH条件下的溶血率。
图2是构建的功能性纳米载体在不同pH条件下的溶血率。
具体实施方式
实施例1
功能性载药脂质纳米载体的制备
称取紫杉醇4mg、精氨酸十醇酯1mg、磷脂75mg、中链脂肪酸甘油酯25mg,溶于3mL甲醇,在37℃水浴中减压蒸发成膜,加入2.3mg/mL的牛血清白蛋白水溶液4mL,水合15min,冰浴探头超声(200w×300次),挤压过0.22μm微孔滤膜,制得平均粒径为80-100nm、包封率98.6%的功能性载药脂质纳米载体。
实施例
参照实施例1的制备方法,所不同的是,将精氨酸十醇酯的用量增加至5mg,制得粒径为50-70nm、99.4%的功能性载药脂质纳米载体。
实施例3
功能性载药脂质体的制备
称取阿霉素5mg、精氨酸十二醇酯2mg、磷脂100mg,溶于3mL乙醇,边超声边缓慢滴入5mL蒸馏水中,减压蒸除乙醇,冰浴探头超声(200w×300次),挤压过0.22μm微孔滤膜,制得平均粒径为60-80nm、包封率97.9%的功能性载药脂质体。
实施例4
称取磷脂100mg、精氨酸十二醇酯5mg溶于6mL乙醚,称取米托蒽醌4mg溶于2mL蒸馏水,边超声边缓慢加入到乙醚溶液使形成油包水型乳剂,减压蒸发至其转相成为水包油乳剂,加入2mL蒸馏水,继续减压蒸发除去乙醚后补水至4mL,冰浴探头超声(200w×300次),挤压过0.22μm微孔滤膜,葡聚糖凝胶柱去除游离米托蒽醌,制得粒径为60-80nm、包封率99.2%的脂质体。
实施例5
功能性载药胶束的制备
将30mgN-辛基壳聚糖溶于3mL蒸馏水,同时将10mg紫杉醇、2mg精氨酸十三醇酯溶于0.5mL无水乙醇,搅拌条件下将紫杉醇溶液加至壳聚糖溶液,以蒸馏水透析12h,挤压过0.45μm微孔滤膜,制得粒径为150-200nm、包封率95.3%的载药功能性胶束。
实施例6
参照上述实施例制备功能性载药纳米载体,加蔗糖并搅拌至溶解,使蔗糖浓度为50mg/mL,冷冻干燥即得冻干制剂。加入相同体积蒸馏水复溶,粒径和包封率维持稳定。
实施例7
参照实施6的操作方法,将蔗糖替换为葡萄糖,制备成冻干制剂。加入同体积蒸馏水复溶,粒径和包封率维持稳定。
Claims (10)
2.权利要求1的功能性载药纳米载体,其中载体材料选自磷脂、中链脂肪酸甘油三酯或壳聚糖。
3.权利要求1的功能性载药纳米载体,其中结构式(Ⅰ)的精氨酸烷基醇酯、载体材料的重量比为1∶10~1∶200,药物与载体材料重量比为1∶3~1∶100。
4.权利要求3的功能性载药纳米载体,其中结构式(Ⅰ)的精氨酸烷基醇酯、载体材料的重量比为1∶10~1∶100。
5.权利要求1的功能性载药纳米载体,其中药物和结构式(Ⅰ)的精氨酸烷基醇酯的重量比为1:0.1~5。
6.权利要求1的功能性载药纳米载体,其中结构式(Ⅰ)的精氨酸烷基醇酯、药物、载体材料、水的重量比为:1:0.2~10:10~200:400~4000。
7.权利要求1的功能性载药纳米载体,其中药物为喜树碱、紫杉醇、多西紫杉醇、藤黄酸、阿霉素、米托蒽醌、环孢素A、依托泊甙、替尼泊甙、长春酰胺、尼莫地平、硝苯地平、柔红霉素、丝裂霉素、灯盏花素、水飞蓟素或靛玉红。
8.权利要求1至7中任一项的功能性载药纳米载体的制备方法,包括:将结构式(Ⅰ)的精氨酸烷基醇酯、药物、载体材料溶解在有机溶剂中,水浴中减压蒸发成膜,加入水合液水合,冰浴超声,挤压过微孔滤膜,即得载药脂质纳米载体。
9.权利要求8的制备方法,还包括将载药脂质纳米载体在除菌过滤后冷冻干燥,制成冻干制剂。
10.权利要求1的功能性载药纳米载体,是脂质纳米载体、胶束或纳米粒。
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