CN102526725A - Atp、氢氧化铝复合佐剂及含有该复合佐剂的疫苗 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种ATP、氢氧化铝复合佐剂及含有该佐剂的疫苗，所述复合佐剂由下列质量比的组分组成：ATP︰氢氧化铝＝5～10︰1.8～2.7。所述含有复合佐剂的疫苗，是在每100μL疫苗中加入0.68～1.27mg复合佐剂混合而成的。本复合佐剂安全性高、易于制备、可重复性高、成本低廉；不仅能很好地诱导抗原特异性的体液免疫应答，并且其诱导效率以及特异性抗体产生水平均高于铝佐剂单独作用效果；在与狂犬病疫苗配合免疫中，能有效提高狂犬病疫苗的体液免疫应答水平，并能够减少疫苗的免疫次数，提高疫苗免疫效率。
Description
技术领域
本发明涉及一种复合佐剂，尤其涉及一种三磷酸腺苷二钠ATP与氢氧化铝的复合佐剂，以及含有该复合佐剂的疫苗，属于免疫学技术领域。
背景技术
佐剂是指与抗原同时或预先使用的，能有效增强机体针对抗原的免疫应答能力或改变免疫反应类型，其自身却不具有免疫原性、不能单独作用引起免疫应答的物质。理想的佐剂应具有以下特点：有效性、安全性、稳定性和经济性。目前常用的佐剂有氢氧化铝、脂质体、弗氏佐剂、粘膜免疫佐剂、CpG序列、皂角甙、细胞因子、纳米粒子以及其他天然来源的佐剂，它们都能够有效增强抗原的免疫原性，但是上市的并得到美国FDA批准的人用疫苗佐剂只有氢氧化铝佐剂，经欧盟批准并上市的疫苗佐剂还有MF59、重组霍乱毒素B亚单位和AS04几种。佐剂的研究比较广泛且深入，但是能够应用的却很少，其原因主要如下：首先，佐剂的安全性仍需要进一步提高；其次，佐剂的靶向性仍不强，增强疫苗免疫原性效果仍不够理想，因而制约了佐剂的应用范围；第三，多数佐剂的免疫作用机制仍不太明朗，虽然多种佐剂已被证实有很好的免疫增强效果，但目前国际上对其作用机理仍众说纷纭；第四，佐剂免疫途径的选择、剂量的设定，以及佐剂种类的选择等也是其开发中需要面对的问题。
人体内的na?ve CD4+T细胞能够分化为Th1和Th2两种亚型，Th1型主要以诱发迟发性变态反应为特征，Th2型主要以诱发特异性抗体的产生及分泌为标志。两种T细胞通过分泌相应的细胞因子相互制约。机体针对一种疫苗是产生Th1还是Th2免疫应答，将直接影响该疫苗对机体的保护作用。最理想的佐剂，应能够同时引起机体针对某种特异性抗原同时产生多种类型（如Th1和Th2）的免疫应答，同时具备安全性，即在达到成效后，还能在体内自行降解，并且无毒副作用或潜在的致癌、致畸作用，理化性质稳定，不易发生分解、变性，易于生产、运输和保存，生产成本低廉等。
氢氧化铝[Al(OH)3]胶体佐剂是目前最重要的疫苗佐剂，自1926年Glenny首先应用铝盐粘附白喉类毒素至今，已广泛应用于人、兽疫苗，是国际上首个被批准用于人类的疫苗佐剂，经过几十年的使用，证实氢氧化铝作为免疫佐剂是有效的，现已广泛应用于乙肝、百白破三联疫苗等疫苗的生产中，并成为首选佐剂。天然的氢氧化铝有上百种存在形式，例如Al(OH)3、Al2O3·H2O、AlO(OH)等，而商品化的氢氧化铝佐剂实际上是Al(OH)3的不完全脱水产物，即纤维状结晶形态的偏氢氧化铝[AlO(OH)]。使用中，由于商业氢氧化铝佐剂会因不同的生产批次而存在差异，国际上规定以丹麦生产的Alhydrogel为公认标准，其胶粒大小为3.07μm，形状近乎透明的溶胶，且胶体具有一定的吸附周边粒子的特性，疫苗佐剂正是利用了这一特性，即通过制备稳定的氢氧化铝胶体，使其粘附疫苗抗原，从而使抗原被限定在胶体行程的特定网格结构中，以形成特有的分子结构。氢氧化铝胶体佐剂的具体作用机制目前仍未完全阐明，但国际上普遍认为其作用机制主要有“储存库效应”和“免疫刺激效应”两种：氢氧化铝胶体佐剂分子结合抗原后，因为分子间作用力的作用，使抗原分子结构发生变化。一方面，对抗原的分子进行一定修饰，使其在进入人体后不易被降解，延长免疫刺激的时间；另一方面，分子的增大以及修饰后抗原表位的暴露可以引起更加强烈的免疫刺激效应，使疫苗抗原的效应性大大提高。近年来，通过一系列的相关研究，铝佐剂的作用机制也得到了进一步的阐述。研究表明，铝佐剂可以激活NALP3炎性淋巴因子，由此调控了包括IL-1β在内的一系列细胞因子的行为。体内研究表明，铝佐剂可以直接激活NLRP3缺陷的小鼠NLRP3因子，但是具体机制仍然不明。经过70多年的使用经历，铝佐剂的安全性得到了进一步的证实，但其佐剂效果却不及其他诸如油水佐剂显著。
内源性危险信号分子是体内的一系列小分子，多由肿瘤细胞或受损、感染的组织释放，也可能是肿瘤细胞表面的一些肿瘤抗原分子。三磷酸腺苷二钠（Adenosine Disodium Triphosphate，简称ATP）是一种辅酶，有改善机体代谢的作用，同时又是体内能量的主要来源。ATP能在某些免疫反应中扮演重要角色，2001年，Zhang等在研究中发现，静脉注射一定量的ATP可以有效增加坐骨神经纤维的自发放电率，而同样在一些感染的组织周围，ATP也处于一个较高的水平，这也提示ATP也可以作为一种危险信号分子存在（Brain Research Bulletin.2001,54(2):141-144）。ATP在与MgCl2复合使用后，可以对体内IgG、IgA、IgM表达水平产生一定的影响。目前已有将ATP与MgCl2联用对休克、肝及肾功能不全的治疗研究。而由于ATP是体内能量代谢的主要分子，因此ATP可以在体内得到很好的吸收和代谢，不会对机体产生毒副作用，大大提高了佐剂使用的安全性。
发明内容
为解决目前铝佐剂单独使用效果仍不够理想的问题，本发明在现有铝佐剂的基础上，提出了用三磷酸腺苷二钠ATP与氢氧化铝制备新型复合佐剂的思路，经过大量实验和创造性劳动，以提供一种安全、高效、稳定、经济的复合佐剂。
本发明还提供一种含有ATP与氢氧化铝复合佐剂的疫苗。
本发明提供这样一种ATP、氢氧化铝复合佐剂，其特征在于由下列质量比的组分组成：ATP︰氢氧化铝＝5～10︰1.8～2.7。
本发明提供这样一种含有复合佐剂的疫苗，其特征在于是在每100μL疫苗中加入0.68～1.27mg复合佐剂混合而成的，且复合佐剂由下列质量比的组分组成：ATP︰氢氧化铝＝5～10︰1.8～2.7。
所述氢氧化铝为目前常用的氢氧化铝胶体佐剂，其制法参照《中国药典（三部）》，（国家药典委员会.北京:人民卫生出版社.2005:118-119），在人体中的剂量为1.8～2.7 mg。
所述ATP为注射用三磷酸腺苷二钠，在人体中的推荐剂量为10～20mg。
所述疫苗为常规的人用狂犬病疫苗（地鼠肾细胞）。
ATP与氢氧化铝联用，应用在制备疫苗佐剂，尤其是ATP-氢氧化铝联用应用在制备狂犬病疫苗的佐剂，能与狂犬病毒抗原混合后免疫动物，能显著增强抗原特异性的体液免疫应答反应，其效果明显优于单一氢氧化铝佐剂。由ATP与氢氧化铝联用制备的新型复合佐剂诱导的免疫反应以体液免疫为主；制备含有ATP与氢氧化铝复合佐剂的狂犬病疫苗的推荐免疫方法为五次免疫法，即分别于第0、3、7、14、28天进行五次免疫。
本发明与现有技术相比具有下列优点和效果：（1）由于三磷酸腺苷（ATP）是内源性物质，在体内可以被吸收和代谢，同时使用的铝佐剂是世界上首个被广泛应用于人用疫苗的疫苗佐剂，经过70多年发展其制备技术已趋于成熟，因此两者复合的佐剂在免疫剂量范围内是安全可靠的；（2）本复合佐剂的制备过程简单、可重复性高、成本低廉；（3）本复合佐剂不仅能很好地诱导抗原特异性的体液免疫应答，并且其诱导效率以及特异性抗体产生水平均高于单一铝佐剂单独作用的效果；（4）在与狂犬病疫苗配合免疫中，能有效提高狂犬病疫苗的体液免疫应答水平，并能够减少疫苗的免疫次数，提高疫苗免疫效率。
附图说明
图1为实施例1中，免疫过程各组小鼠血清抗狂犬病病毒抗原IgG抗体水平；
图2为实施例2中，免疫过程各组小鼠血清抗狂犬病病毒抗原IgG抗体水平；
图3为实施例3中，免疫过程各组小鼠血清抗狂犬病病毒抗原IgG抗体水平；
图4为实施例4中，免疫过程各组小鼠血清抗狂犬病病毒抗原IgG抗体水平。
具体实施方式
下面结合实施对本发明做进一步描述，但本发明所保护的内容并不局限于此。
实施例1
本发明提供的ATP、氢氧化铝复合佐剂由下列质量比的组分混合而成：ATP︰氢氧化铝＝10︰2.7。
本发明提供的含有复合佐剂的疫苗，是在0.25IU（100μL）的疫苗中，加入1.27mg的复合佐剂混合而成的，且复合佐剂由下列质量比的组分组成：ATP︰氢氧化铝＝10︰2.7。其中，所述氢氧化铝为目前常用的氢氧化铝胶体佐剂，其制法参照《中国药典（三部）》；所述ATP为注射用三磷酸腺苷二钠，购自上海第一生化药业有限公司；所述疫苗为常规的人用狂犬病疫苗（地鼠肾细胞），购自大连汉信生物制药有限公司。
本实施例用于制备所得狂犬病疫苗的免疫试验和效果如下：
A、免疫
将清洁级雌性ICR小鼠分为复合佐剂组、单独佐剂组、抗原对照组（共四小组Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ）和空白组，每组8只。
复合佐剂组：注射上述ATP与氢氧化铝的复合佐剂用于制备狂犬病疫苗时所制得的狂犬病疫苗（即ATP-氢氧化铝和狂犬病疫苗的混合物），注射剂量为每只小鼠1.27mg的ATP与氢氧化铝复合佐剂+0.25IU（100μl）狂犬病疫苗；
单独佐剂组：注射氢氧化铝佐剂和狂犬病疫苗的混合物，注射剂量为每只小鼠0.27mg氢氧化铝佐剂+0.25IU（100μl）狂犬病疫苗；
抗原对照组（Ⅰ～Ⅳ组）：注射狂犬病疫苗，注射剂量为每只小鼠0.25IU（100μl）狂犬病疫苗；
空白组：仅注射生理盐水，注射剂量为每只小鼠200μL。
免疫方案：复合佐剂组、单独佐剂组、抗原对照组Ⅰ和空白组于第0天免疫1次；抗原对照组Ⅱ于第0、7天各免疫1次；抗原对照组Ⅲ于第0、3、7天各免疫3次；抗原对照组Ⅳ于第0、3、7、14、28天各免疫5次。免疫方法为经后肢肌肉对雌性ICR小鼠进行注射。
B、ELISA检测血清抗－狂犬病毒抗原IgG水平
在免疫后4、8、12、16周，采集小鼠尾静脉血，分离血清，ELISA检测血清抗－狂犬病毒抗原IgG水平，按KPL公司生产的小鼠IgG ELISA试剂盒方法进行检测。具体方法是：将狂犬病病毒抗原溶于1×包被稀释液之中，包被96孔酶标板；之后于湿盒中4℃包被过夜；倒掉孔内液体、拍净板子后加入1×BSA，在37℃湿盒放置1h；倒掉孔内液体、拍净板子；将分离得到的小鼠血清按1:15.625 、1:31.25 、1:62.5 、1:125、1:250、1:500系列倍比稀释，稀释液为1×BSA，同时加入阳性对照（2孔）和阴性对照（3孔）。每孔加入250μl，此后将酶标板放入湿盒中，在37℃环境中放置孵育1小时；洗板三次后；加入试剂盒配制的二抗（peroxidase 结合的兔抗鼠IgG），37℃湿盒孵育1h；再次洗板三次；将显色液A和B等比混合配制后加入板中，避光显色10～25min；加入终止液；酶标板放入酶标仪，在405nm处读板。
实验结果如表1（用SPSS 19.0软件分析实验结果，两组之间差异比较采用配对t检验，结果采用抗体滴度几何平均值GMT表示）：
在免疫后4、8、12、16周的抗体检测数据显示，在免疫初期（0～8周），铝佐剂单独免疫组（1次免疫）表现出极好的免疫效果，诱导抗狂犬病病毒抗原IgG水平虽然仍没达到抗原对照组Ⅳ（5次免疫）的水平，但已经远远高于抗原对照组Ⅰ-Ⅲ的水平；在免疫中后期（8～16周），铝佐剂单独免疫组与抗原对照组抗原对照组Ⅰ、Ⅱ的IgG水平呈下降趋势，复合佐剂组（1次免疫）却与抗原对照组Ⅲ、Ⅳ（分别为3次、5次免疫）表现出IgG水平上升的趋势，提示新型复合佐剂在狂犬病疫苗免疫中后期有着与传统免疫方法（5次免疫法）相似的保护效果，却可以大大减少免疫次数，效果明显好于抗原对照组Ⅰ（抗原1次免疫）和铝佐剂单独免疫组。
研究结果说明，如表1和图1，本实施例中ATP与氢氧化铝的复合佐剂能够显著增强狂犬病病毒抗原的体液免疫应答，尤其是在免疫中后期，其表现显著优于铝佐剂单独使用。
表1 实施例1，免疫过程中各组小鼠血清抗狂犬病病毒抗原IgG抗体水平
| 组 别 | 4周 | 8周 | 12周 | 16周 |
| 复合佐剂组 | 1:105 | 1:52 | 1:130 | 1:114 |
| 单独佐剂组 | 1:409 | 1:165 | 1:20 | 1:59 |
| 抗原对照组Ⅰ | 1:28 | 1:13 | 1:15 | 1:12 |
| 抗原对照组Ⅱ | 1:198 | 1:18 | 1:95 | 1:45 |
| 抗原对照组Ⅲ | 1:205 | 1:24 | 1:173 | 1:137 |
| 抗原对照组Ⅳ | 1:673 | 1:343 | 1:38 | 1:538 |
| 空白对照 | 0 | 0 | 0 | 0 |
实施例2
本发明提供的ATP、氢氧化铝复合佐剂由下列质量比的组分混合而成：ATP︰氢氧化铝＝5︰2.7。
本发明提供的含有复合佐剂的疫苗，是在0.25IU（100μL）的疫苗中，加入0.77mg的复合佐剂混合而成的，且复合佐剂由下列质量比的组分组成：ATP︰氢氧化铝＝5︰2.7。其中，所述氢氧化铝为目前常用的氢氧化铝胶体佐剂，其制法参照《中国药典（三部）》；所述ATP为注射用三磷酸腺苷二钠，购自上海第一生化药业有限公司；所述疫苗为人用狂犬病疫苗（地鼠肾细胞），购自大连汉信生物制药有限公司。
本实施例用于制备所得狂犬病疫苗的免疫试验和效果如下：
A、免疫
同实施例1
仅，复合佐剂组：注射上述ATP与氢氧化铝的复合佐剂用于制备狂犬病疫苗时所制得的狂犬病疫苗（即ATP-氢氧化铝和狂犬病疫苗的混合物），注射剂量为每只小鼠0.77mg的ATP与氢氧化铝复合佐剂+0.25IU（100μl）狂犬病疫苗；
单独佐剂组：注射氢氧化铝佐剂和狂犬病疫苗的混合物，注射剂量为每只小鼠0.27mg氢氧化铝佐剂+0.25IU（100μl）狂犬病疫苗；
B、ELISA检测血清抗－狂犬病毒抗原 IgG水平
同实施例1
研究结果说明，如表2和图2，本实施例中ATP与氢氧化铝的复合佐剂能够显著增强狂犬病病毒抗原的体液免疫应答，尤其是在免疫中后期，其表现显著优于铝佐剂单独使用。
表2 实施例2，免疫过程中各组小鼠血清抗狂犬病病毒抗原IgG抗体水平
| 组 别 | 4周 | 8周 | 12周 | 16周 |
| 复合佐剂组 | 1:161 | 1:52 | 1:159 | 1:128 |
| 单独佐剂组 | 1:409 | 1:165 | 1:20 | 1:59 |
| 抗原对照组Ⅰ | 1:28 | 1:13 | 1:15 | 1:12 |
| 抗原对照组Ⅱ | 1:198 | 1:18 | 1:95 | 1:45 |
| 抗原对照组Ⅲ | 1:205 | 1:24 | 1:173 | 1:137 |
| 抗原对照组Ⅳ | 1:673 | 1:343 | 1:38 | 1:538 |
| 空白对照 | 0 | 0 | 0 | 0 |
实施例3
本发明提供的ATP、氢氧化铝复合佐剂由下列质量比的组分混合而成：ATP︰氢氧化铝＝10︰1.8。
本发明提供的含有复合佐剂的疫苗，是在0.25IU（100μL）的疫苗中，加入1.18mg的复合佐剂混合而成的，且复合佐剂由下列质量比的组分组成：ATP︰氢氧化铝＝10︰1.8。其中，所述氢氧化铝为目前常用的氢氧化铝胶体佐剂，其制法参照《中国药典（三部）》；所述ATP为注射用三磷酸腺苷二钠，购自上海第一生化药业有限公司；所述疫苗为人用狂犬病疫苗（地鼠肾细胞），购自大连汉信生物制药有限公司。
本实施例用于制备所得狂犬病疫苗的免疫试验和效果如下：
A、免疫
同实施例1
仅，复合佐剂组：注射上述ATP与氢氧化铝的复合佐剂用于制备狂犬病疫苗时所制得的狂犬病疫苗（即ATP-氢氧化铝和狂犬病疫苗的混合物），注射剂量为每只小鼠1.18mg的ATP与氢氧化铝复合佐剂+0.25IU（100μl）狂犬病疫苗；
单独佐剂组：注射氢氧化铝佐剂和狂犬病疫苗的混合物，注射剂量为每只小鼠0.18mg氢氧化铝佐剂+0.25IU（100μl）狂犬病疫苗；
B、ELISA检测血清抗－狂犬病毒抗原 IgG水平
同实施例1
研究结果说明，如表3和图3，本实施例中ATP与氢氧化铝的复合佐剂能够在免疫前期及中期显著增强狂犬病病毒抗原的体液免疫应答，而在免疫后期效果却不太理想，其总体表现显著优于铝佐剂单独使用。
表3 实施例3，免疫过程中各组小鼠血清抗狂犬病毒抗原IgG抗体水平
| 组 别 | 4周 | 8周 | 12周 | 16周 |
| 复合佐剂组 | 1:354 | 1:129 | 1:32 | 1:2 |
| 单独佐剂组 | 1:148 | 1:83 | 1:2 | 1:7 |
| 抗原对照组Ⅰ | 1:28 | 1:13 | 1:15 | 1:12 |
| 抗原对照组Ⅱ | 1:198 | 1:18 | 1:95 | 1:45 |
| 抗原对照组Ⅲ | 1:205 | 1:24 | 1:173 | 1:137 |
| 抗原对照组Ⅳ | 1:673 | 1:343 | 1:38 | 1:538 |
| 空白对照 | 0 | 0 | 0 | 0 |
实施例4
本发明提供的ATP、氢氧化铝复合佐剂由下列质量比的组分混合而成：ATP︰氢氧化铝＝5︰1.8。
本发明提供的含有复合佐剂的疫苗，是在0.25IU（100μL）的疫苗中，加入0.68mg的复合佐剂混合而成的，且复合佐剂由下列质量比的组分组成：ATP︰氢氧化铝＝5︰1.8。其中，所述氢氧化铝为目前常用的氢氧化铝胶体佐剂，其制法参照《中国药典（三部）》；所述ATP为注射用三磷酸腺苷二钠，购自上海第一生化药业有限公司；所述疫苗为人用狂犬病疫苗（地鼠肾细胞），购自大连汉信生物制药有限公司。
本实施例用于制备所得狂犬病疫苗的免疫试验和效果如下：
A、免疫
同实施例1
仅，复合佐剂组：注射上述ATP与氢氧化铝的复合佐剂用于制备狂犬病疫苗时所制得的狂犬病疫苗（即ATP-氢氧化铝和狂犬病疫苗的混合物），注射剂量为每只小鼠0.68mg的ATP与氢氧化铝复合佐剂+0.25IU（100μl）狂犬病疫苗；
单独佐剂组：注射氢氧化铝佐剂和狂犬病疫苗的混合物，注射剂量为每只小鼠0.18mg氢氧化铝佐剂+0.25IU（100μl）狂犬病疫苗；
B、ELISA检测血清抗－狂犬病毒抗原 IgG水平
同实施例1
研究结果说明，如表4和图4，本实施例中ATP与氢氧化铝的复合佐剂能够在免疫前期及中期显著增强狂犬病病毒抗原的体液免疫应答，而在免疫后期效果却不太理想，其总体表现显著优于铝佐剂单独使用。
表4 实施例4，免疫过程中各组小鼠血清抗狂犬病毒抗原IgG抗体水平
| 组 别 | 4周 | 8周 | 12周 | 16周 |
| 复合佐剂组 | 1:309 | 1:88 | 1:14 | 1:2 |
| 单独佐剂组 | 1:148 | 1:83 | 1:2 | 1:7 |
| 抗原对照组Ⅰ | 1:28 | 1:13 | 1:15 | 1:12 |
| 抗原对照组Ⅱ | 1:198 | 1:18 | 1:95 | 1:45 |
| 抗原对照组Ⅲ | 1:205 | 1:24 | 1:173 | 1:137 |
| 抗原对照组Ⅳ | 1:673 | 1:343 | 1:38 | 1:538 |
| 空白对照 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Claims (5)
1.一种ATP、氢氧化铝复合佐剂，其特征在于由下列质量比的组分组成：ATP︰氢氧化铝＝5～10︰1.8～2.7。
2.根据权利要求1所述的ATP、氢氧化铝复合佐剂，其特征在于：所述氢氧化铝为常规氢氧化铝佐剂。
3.根据权利要求1所述的ATP、氢氧化铝复合佐剂，其特征在于：所述ATP为注射用三磷酸腺苷二钠。
4.一种含有复合佐剂的疫苗，其特征在于是在每100μL疫苗中加入0.68～1.27mg复合佐剂混合而成的，且复合佐剂由下列质量比的组分组成：ATP︰氢氧化铝＝5～10︰1.8～2.7。
5.根据权利要求4所述的含有复合佐剂的疫苗，其特征在于：所述疫苗为常规的人用狂犬病疫苗。
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Legal Events
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |