CN102525985B - 头孢克洛缓释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种头孢克洛缓释片及其制备方法。该头孢克洛缓释片包括头孢克洛，缓释基材和辅料，缓释基质为壳聚糖、卡波姆、黄原胶、羟丙甲纤维素、海藻酸钠中的一种、两种或两种以上的组合。该头孢克洛缓释片通过采用壳聚糖、卡波姆、黄原胶、羟丙甲纤维素、海藻酸钠等一些然高分子作缓释载体基材，相对人工合成材料，不仅可调控稳定的血药浓度，减少给药次数，降低对胃肠道强烈的刺激作用，且可参与人体自然代谢，在体内不会蓄积。这些缓释基质的添加使得药物的释放更平稳，各时间段释放的药量基本一致。

Description

头孢克洛缓释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，特别是涉及一种头孢克洛片剂及其制备方法。

背景技术

头孢克洛(Cefaclor)是1982年在美国上市的第二代口服头孢菌素，1985年替代头孢氨苄成为当年世界首位畅销抗生素。口服吸收完全，半衰期短，主要经肾脏排泄。其抗菌活性强，不良反应小。抗菌活性较头孢氨苄强，特别适用于耐氨苄西林和阿莫西林的患者者，对儿童急性中耳炎尤为有效。是医院常用的抗生素，主要用于治疗呼吸道感染、泌尿道感染、淋病菌感染、中耳炎等症。

头孢克洛微溶于水，不溶于甲醇，乙醇，二氯甲烷等溶剂。在pH小于4.5的环境中稳定。常规片剂口服后迅速从胃及小肠上部吸收，分布于全身组织中。

有人研究了单剂量服用头孢克洛缓释片的普通胶囊剂后发现，缓释片达峰时间是3小时左右，半衰期相对于普通片剂推迟30～40分钟，最大血药浓度降低在有效治疗范围之内，降低了不良反应的发生。头孢克洛的抗菌效果是时间依赖性，组织浓度维持在M IC以上的持续时间是保证其药效的前提。

可见，缓释片相对于片剂而言，能够提高患者的依从性，以及改变药物体内的药物动力学参数。鉴于缓释片的这些特点，制备一种缓释效果更好的头孢克洛缓释片更有利于提高治疗效果，使治疗更加安全有效

发明内容

本发明的目的是提供一种头孢克洛缓释片，以提高头孢克洛的缓释效果。

为此，在本发明中提供了一种头孢克洛缓释片，包括头孢克洛，缓释基材和其他辅料，缓释基质为壳聚糖、卡波姆、黄原胶、羟丙甲纤维素(HPMC)、海藻酸钠中的一种、两种或两种以上的组合。

本发明通过采用壳聚糖、卡波姆、黄原胶、羟丙甲纤维素、及海藻酸钠等一些然高分子作缓释载体基材，相对人工合成材料，不仅可调控稳定的血药浓度，减少给药次数，降低对胃肠道强烈的刺激作用，且可参与人体自然代谢，在体内不会蓄积。这些缓释基质的添加使得药物的释放更平稳，各时间段释放的药量基本一致。

优选地，上述头孢克洛缓释片按照重量百分含量包括：头孢克洛50％～90％、缓释基质5％～40％、填充剂2％～40％、以及适量的辅料。这种头孢克洛缓释片用材简单易得，容易制备，适于工业大生产，同时，通过合理地配置原料用量，能够提交有效成分头孢克洛的缓释效果。

优选地，上述头孢克洛缓释片按照重量百分含量包括：头孢克洛50％～75％、缓释基质6％～35％、填充剂5％～35％、以及适量的辅料。

优选地，上述填充剂包括但不限于微晶纤维素(MCC)、乳糖、淀粉中的一种、两种或两种以上的组合。

优选地，上述辅料包括所述头孢克洛缓释片总重量0.1％～3％润滑剂，润滑剂包括但不限于微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁或硬脂富马酸钠。

优选地，上述辅料包括占头孢克洛缓释片中固体材料总重量0.8％～30％的粘合剂，粘合剂包括但不限于乙醇水溶液、1％～10％的PVP乙醇溶液或PVP水溶液。上述孢克洛缓释片中固体材料包括头孢克洛、缓释基质、填充剂和润滑剂的总和。

鉴于头孢克洛在体内的吸收部位主要是胃和十二指肠上部，这些部位中具有偏酸性的环境，为了更好地提高头孢克洛缓释片的缓释效果，经实验发现，最优选采用壳聚糖为缓释基质。壳聚糖作为缓释基质时，其缓释作用具有pH依赖性。在偏酸性环境中缓释作用更明显。这就使得头孢克洛缓释片在胃中缓释的血药浓度平缓，满足临床需求。

在选用壳聚糖作为缓释基质时，优选乳糖作为填充剂，通过调节缓释片中壳聚糖和乳糖的使用量，可以改变缓释片的片重的，同时也可以调节头孢克洛缓释片的累积释放度。例如，在固定处方壳聚糖和乳糖总用量的情况下，药物随着乳糖量的增加(壳聚糖量相应减小)溶出加快。

因此，本发明最优选的头孢克洛缓释片，按重量百分含量计，包括：头孢克洛50％～75％、壳聚糖6％～35％、乳糖5％～35％、以及适量的辅料。

同时，在本发明中还提供了一种上述头孢克洛缓释片的制备方法，包括以下步骤：称取处方量的头孢克洛、缓释基质，以及可选地填充剂，混合均匀，得到混合物A；在混合物A中加入粘合剂湿法制粒；将所得颗粒烘干、整粒、加润滑剂，混合压片，即而得头孢克洛缓释片。

这种方法通过选用较少的辅料，简单的工艺，就能达到理想的缓释效果，适合工厂大规模生产。

优选地，上述制备方法中称量处方量的头孢克洛、缓释基质和填充剂前，先将头孢克洛、缓释基质和填充剂过80～120目。优选地，上述制备方法中湿法制粒后，将所制颗粒过18～22目筛。优选地，上述制备方法中烘干过程中烘干温度为35～45℃，时间为1.5～4h。

具体实施方式：

以下结合具体实施例1-9和对比例1对本发明所提供的技术方案进行详细说明，本发明所提供的实施例仅是用以帮助理解本发明所提供的技术方案，而不能限定本发明的保护范围；本发明可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。

缓释片体外溶出方法：参照头孢克洛缓释片2004年新药转正标准，以9mlHCl加入1000ml纯水中，配置成0.1mol/L的HCl溶液的溶出介质，使用溶出度测定装置，转速50转/分，温度37摄氏度左右，依中国药典2010年版二部附录XC第二法操作。待溶出介质的温度升至37摄氏度左右，按每杯375mg剂量(1片)投药，在各个时间点，用10ml注射器吸取l0ml，取续滤液5ml左右，溶出杯中补加l0ml相应溶出介质。以上述溶出介质配置成的25μg/ml溶液为对照品溶液。各个时间点所取溶液稀释到适宜的浓度，即使其吸光度值在紫外分过光度计的有效测定范围内，即0.2～0.8，用UV1801紫外分光光度计测量其吸光度，并参照对照品溶液计算出各个时间段的累积释放度。其规定，在1小时、3小时、5小时头孢克洛的累积释放量分别为20％～40％、50％～85％、85％以上。

对比例1(专利CN200810151325.4中实例2数据)

片芯处方：规格：125mg

品名：                     每片用量

头孢克洛                   125.00mg；

羟丙甲纤维素(10万级)       13.00mg；

丙烯酸树脂II号             3.00mg；

乳糖                       13.00mg；

75％乙醇溶液               75.0ml；

硬脂酸镁                   3.00mg；

合计                       157.00mg

包衣处方：规格125mg；

品名                       每片用量

羟丙甲纤维素(10万级)       8.00mg；

二氧化钛                   2.00mg；

滑石粉                     2.00mg

吐温-80                   0.001ml；

邻苯二甲酸二乙酯           0.002ml；

制剂乙醇                   134.40mg；

合计                       12.000mg

处方及制备工艺见专利CN200810151325.4中实例2，对比例1所制备的缓释片12-24小时释放药物的溶出数据如表1所示。

表1

时间(h)	1	2	4	6	8	12	24
								释放百分率	11.4％	25.8％	41.2％	49.6％	60.3％	73.5	97.8％

由表1中数据可以看出，对比例1所制备的头孢克洛缓释片药物使用原料较多，工艺相对复杂，且释放过缓，会影响药物的体内疗效。

实施例1

原料：头孢克洛375mg、壳聚糖80mg、乳糖38mg、95％乙醇适量、硬脂酸镁3mg。

制备工艺：头孢克洛、壳聚糖、乳糖分别过100目筛，称取处方量的整数倍，混匀。加适量95％乙醇，20目筛制湿颗粒。40摄氏度烘箱干燥2小时。20目筛整粒，加硬脂酸镁混匀，压片。

实施例1所制备的头孢克洛缓释片的溶出结果，如表2所示。

表2

时间(h)	0	1	2	3	5
						累积释放百分率	0	32.2％	56.5％	77.8％	93.9％

实施例2

原料：头孢克洛375mg、壳聚糖150mg、乳糖75mg、95％乙醇适量、硬脂酸镁3mg。

制备工艺：同实施例1。

实施例2所制备的头孢克洛缓释片的溶出结果，如表3所示。

表3

时间(h)	0	1	2	3	5
						累积释放百分率	0	30.6％	62.6％	81.0％	94.8％

实施例3

原料：头孢克洛375mg、壳聚糖250mg、乳糖、120mg、95％乙醇适量、硬脂酸镁4mg。

制备工艺：同实施例1

实施例3所制备的头孢克洛缓释片的溶出结果，如表4所示。

表4

时间(h)	0	1	2	3	5
						累积释放百分率	0	27.6％	53.6％	76.0％	94.8％

实施例4

原料：头孢克洛375mg、黄原胶100mg、乳糖150mg、95％乙醇适量、硬脂酸镁8mg。

制备工艺：头孢克洛、黄原胶、乳糖分别过100目筛，称取处方量的整数倍，混匀。加适量95％乙醇，20目筛制湿颗粒。40摄氏度烘箱干燥2小时。20目筛整粒，加硬脂酸镁混匀，压片。

实施例4所制备的头孢克洛缓释片的溶出结果，如表5所示。

表5

时间(h)	0	1	2	3	5
						累积释放百分率	0	32.2％	53.9％	76.0％	89.3％

实施例5

原料：头孢克洛375mg、卡伯母40mg、乳糖200mg、3％PVP(95％乙醇)适量、硬脂酸镁6mg。

制备工艺：头孢克洛、卡波姆、乳糖分别过100目筛，称取处方量的整数倍，混匀。加适量3％PVP(95％乙醇)，20目筛制湿颗粒。40℃烘箱干燥2小时。20目筛整粒，加硬脂酸镁混匀，压片。

实施例5所制备的头孢克洛缓释片的溶出结果，如表6所示。

表6

时间(h)	0	1	2	3	5
						累积释放百分率	0	34.1％	54.8％	73.6％	90.5％

实施例6

原料：头孢克洛375mg、HPMC K100LV 100mg、乳糖80mg、MCC 70mg、硬脂酸镁6.5mg、80％乙醇适量。

制备工艺：头孢克洛、HPMC K100LV、乳糖和MCC分别过100目筛，称取处方量的整数倍，混匀。加适量80％乙醇，20目筛制湿颗粒。40℃烘箱干燥2小时。20目筛整粒，加硬脂酸镁混匀，压片。

实施例6所制备的头孢克洛缓释片的溶出结果，如表7所示。

表7

时间(h)	0	1	2	3	5
						累积释放百分率	0	31.3％	59.1％	76.4％	91.2％

实施例7

原料：头孢克洛375mg、HPMC K100LV 40mg、硬脂酸镁0.5mg、80％乙醇适量。

制备工艺：头孢克洛、HPMC K100LV分别过80目筛，称取处方量的整数倍，混匀。加适量80％乙醇，22目筛制湿颗粒。45℃烘箱干燥4小时。20目筛整粒，加硬脂酸镁混匀，压片。

实施例7所制备的头孢克洛缓释片的溶出结果，如表8所示。

表8

时间(h)	0	1	2	3	5
						累积释放百分率	0	29.2	55.7	71.7	87.1

实施例8

原料：头孢克洛375mg、壳聚糖210mg、HPMC K100LV 40mg、乳糖125mg、80％乙醇适量、硬脂酸镁6mg。

制备工艺：头孢克洛、壳聚糖、HPMC K100LV分别过100目筛，称取处方量的整数倍，混匀。加适量80％乙醇，20目筛制湿颗粒。40℃烘箱干燥2小时。20目筛整粒，加硬脂酸镁混匀，压片。

实施例8所制备的头孢克洛缓释片的溶出结果，如表9示。

表9

时间(h)	0	1	2	3	5
						累积释放百分率	0	29.4％	54.2％	77.1％	92.6％

实施例9

原料：头孢克洛375mg、海藻酸钠80mg、壳聚糖40mg、玉米淀粉25mg、80％乙醇适量、硬脂酸镁3mg。

制备工艺：头孢克洛、壳聚糖、海藻酸钠和玉米淀粉分别过100目筛，称取处方量的整数倍，混匀。加适量80％乙醇，20目筛制湿颗粒。40℃烘箱干燥2小时。20目筛整粒，加硬脂酸镁混匀，压片。

实施例9所制备的头孢克洛缓释片的溶出结果，如表10所示。

表10

时间(h)	0	1	2	3	5
						累积释放百分率	0	23.5％	37.6％	63.5％	89.0％

由表2-表10中数据可以看出，由本发明实施例1-9所制备的头孢克洛缓释片的药物释放速度加快，且各时间段缓释效果均衡，效果明显优于对比例1(不溶性EC的加入)所制备的头孢克洛缓释片的溶出效果。本发明实施例1-9中所制备的药物中原料和工艺相对于对比例1都简单许多，正是因为选用天然的大分子化合物作为缓释基质，通过调整所加入原辅料之间的比例，使药物的释放效果更为理想。

结合实施例1-9，可以看出采用壳聚糖作为缓释基质所制备的药物的缓释效果优于采用其他材料所制备的药物。

综上所述，本发明实施例1-9中所制备的头孢克洛缓释片通过采用一些亲水凝胶，特别是天然高分子作为缓释基质，同时通过合理地配置各原料的用量，不仅达到了理想的缓释效果，而且相对于其他类型的缓释片有无毒、制作工艺简单易操作等优点。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种头孢克洛缓释片，其组成为：头孢克洛375mg、壳聚糖150mg、乳糖75mg、95％乙醇适量、硬脂酸镁3mg，并通过如下方法制成：将头孢克洛、壳聚糖、乳糖分别过100目筛，称取处方量的整数倍，混匀，加适量95％乙醇，20目筛制湿颗粒，40摄氏度烘箱干燥2小时，20目筛整粒，加硬脂酸镁混匀，压片。