CN102481272A - 蒽的衍生物作为抗感染药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及下列蒽衍生物作为抗感染药，优选抗多重抗药病原体抗感染药的用途：(2R，3S，10R)-2，3，5，10-四羟基-6-甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，4a，9a-六氢-9H，10H-蒽基-9-酮(tetrahydroaltersolanol B)、(1R，2R，3R，4aS，9aR，10R)-1，2，3，5，10-五羟基-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，9a-六氢-9H，10H-蒽基-9-酮(altersolanol K)、(2R，3R，4R，4aS，9aS，10R)-2，3，4，8，10-五羟基-6-甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，4a，9a-六氢-9H，10H-蒽基-9-酮(altersolanol L)、8-(1，7-二羟基-6-甲基-3-甲氧基-9，10-二氧-9H，10H-2-蒽基)-(1S，2S，3R，4S)-1，2，3，4，5-五羟基-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-9H，10H-蒽基-9，10-二酮(阻转异构体alterporriol G和H)；以及(2R，3S，4aS，9aS，10R)-2，3，5，8，10-五羟基-6-甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，4a，9a-六氢-9H，10H-蒽基-9-酮(8-hydroxytetroaltersolanol B)。

Description

蒽的衍生物作为抗感染药物的用途
技术领域
本发明涉及蒽衍生物作为抗感染药物，特别是抗多重抗药病原体感染的药物的用途，以及其制备方法。
背景技术
在20世纪60年代末和20世纪70年代初，由于抗微生物药物的使用非常成功，人们设想感染性疾病不会再构成任何风险。然而，这被证明是一种误解，而且，四十年后微生物正构成比以往任何时候更大的威胁。由于这些原因，迫切需要新的抗微生物药物。现今，感染性疾病在美国是构成死亡的第三常见原因，在全球范围是构成死亡的第二常见原因。无效的抗微生物药物是多数这些情况的原因，而特定细菌和真菌对这些药物的抗药性是我们社会面临严重的问题。根据美国的统计数据，多数在医院发生的感染(所谓的医院内感染)是由少数几种细菌引起的，即由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、绿脓杆菌、和肠杆菌引起，这些细菌，基于其首字母，被统称为“ESKAPE”病原体(Boucher等，“IDSA Report onDevelopment Pipeline”，CID 2009：48，Infectious Disease Society of America，2009-01-01)。同时，这指出这些抗药性病原体可逃避抗菌药物的效果的情况，特别是在分子水平对抗生素的抗药性，无非是微生物为了抵抗抗微生物物质的生长抑制或杀菌作用获得的能力。这意味着这些抗微生物物质在临床上变得无效。抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(缩写为MRSA；然而该缩写也用于“多重抗药性金黄色葡萄球菌”的更普遍意义)意味着在金黄色葡萄球菌的治疗中使用β-内酰胺无效，而糖肽经常仍然有效果。因此，测试新的抗感染药物对多重抗药性菌株的作用是绝对必要的，即使它们对抗对其敏感的菌种和菌株有效，这并不自动意味着其对多重抗药性细菌也有效，就像抗革兰氏阳性菌的药物不是自动的对革兰氏阴性菌有效，反之亦然(见Boucher等，前述，等)。
除了对细菌和真菌的策略，我们目前还缺乏对抗呼吸道病毒的有效策略。多数情况下，仅仅是治愈症状，而没有对抗病毒本身。未来的解决方案主要在于活性药物的组合。
过去，在内生真菌中发现多种抵抗微生物增殖的物质。在许多情况下，这些物质具有非常好的抗细菌、抗真菌、和抗病毒活性并可以用于多种应用(G.A.Strobel，Crit.Rev.Biotechnol.22，315-333(2002))。由于该领域的研究主要在学术水平进行，没有直接针对新活性制剂的开发，今天几乎没有适合的药物可在市场上买到。尤其过去忽视了对抵抗抗药性微生物的药物的筛选，以至于仅有少数对抵抗抗药性微生物的物质已被测试。呼吸道病毒的情况甚至更糟；到目前为止，几乎没有筛选出任何有效抵抗呼吸道病毒的物质。
在1969，A.Stoessl，Can.J.Chem.47，767(1969)已经描述了从茄链格孢菌(Alternaria solani)中分离一种新的代谢色素，茄链格孢菌是引起被称为马铃薯早疫病疾病的一种真菌。该色素被命名为altersolanol A，其结构被认定如下：
Figure BDA0000132065010000021
因此，这种蒽醌的化学名为7-甲氧基-2-甲基-(1R，2S，3R，4S)-1，2，3，4-四氢-1，2，3，4，5-五羟基-蒽-9，10-二酮。
随后，在更多的链格孢菌种(如葱链格孢菌)和某些其他真菌属中检测到该色素及其多种异构体和衍生物(见，例如R.Suemitsu等.，Agric.Biol.Chem.45(10)，2363-2364(1981))。多数异构体和衍生物对应于下面的化学通式(1)和(2)之一：
Figure BDA0000132065010000022
其中，R1到R4可以分别代表H或OH，其在化学式(2)中为OH的情况下，导致了一个手性碳原子，其可以为R或S构型。
随后，二聚体，即二蒽醌，作为代谢产物首先在链格孢菌属的另一个代表，葱链格孢菌中被发现，其相比其他种，能在洋葱中引起紫色斑病，这是这些二聚体被命名为alterporriols的原因。这些二聚体，例如，对应于下面的化学式(3)：
其中，不同替代的可能数目和芳香环的水化模式类似于“单体”altersolanols中的。由于蒽醌核间化学键轴被限制的旋转自由度，大量alterporriol衍生物以两个阻转异构体的形式存在。
有关于被称为altersolanols和alterporriols的一些化合物抗特定微生物有效的报道，而其他的化合物被描述为没有任何抗感染效果。例如，Aly等，Phytochemistry 69，1716-1725(2009)，测试了白粉寄生菌属中内生真菌的生物活性代谢物以及其抗感染作用。在其他物质中，他们发现altersolanol J，alterporriols D和E(阻转异构体)，以及与altersolanols密切相关的化合物ampelanol，不显示任何抗细菌和真菌的活性，而altersolanol A被证明在测试的物质中最有效。此外，例如Okamura等，Phytochemistry 42(1)，77-80(1996)没有发现tetrahydroaltersolanol B任何抗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌绿脓杆菌的效果。Yagi等，Phytochemistry 34(4)，1005-1009(1993)报道了altersolanols A、B、C、和E的抗菌活性，然而altersolanols D、E、和F在同样的测试中被证明完全无效。另一方面，美国申请号2007/258913公开了阻转异构的altersolanol D和E是适合防止口腔生物膜形成的化合物，尽管只是以非常一般的方式，而没有列出任何关于其有效性的具体数据。
因此，不可能预测特定的altersolanol或alterporriol异构体或衍生物是否会显示出抗感染效果，更不可能预测抗哪个属或种的微生物。
在此背景下，本发明的目的在于鉴定、分离和制备可用作药物组合物中的抗感染制剂的新物质，特别是显示有抗多重抗药性(“多重抗药”MDR)病原体活性的化合物。
在他们的研究工作过程中，发明人能够鉴定多种物质-它们中的一些迄今还未发表结构，即新的化合物-其显示出抗菌和抗呼吸道病毒，特别是抗MDR病原体的良好活性。尽管平行的，同时提交的申请号A 842/09的奥地利专利申请提供了两种新化合物，一种altersolanol和一种alterporriol衍生物，本发明涉及多种化合物的用途，其结构从文献中已知，但其效果迄今未知。
发明内容
更具体的，发明人发现下列蒽衍生物有时显示良好的抗多种细菌、真菌、和病毒的活性；由于这个原因，本发明的第一方面涉及这些衍生物作为抗感染药的用途：
a)化学式(4)的(2R，3S，10R)-2，3，5，10-四羟基-6-甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，4a，9a-六氢-9H，10H-蒽基-9-酮(tetrahydroaltersolanol B)
Figure BDA0000132065010000041
b)化学式(5)的(1R，2R，3R，4aS，9aR，10R)-1，2，3，5，10-五羟基-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，9a-六氢-9H，10H-蒽基-9-酮(altersolanol K)
Figure BDA0000132065010000051
c)化学式(6)的(2R，3R，4R，4aS，9aS，10R)-2，3，4，8，10-五羟基-6-甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，4a，9a-六氢-9H，10H-蒽基-9-酮(altersolanol L)
Figure BDA0000132065010000052
d)化学式(7)的8-(1，7-二羟基-6-甲基-3-甲氧基-9，10-二氧-9H，10H-2-蒽基)-(1S，2S，3R，4S)-1，2，3，4，5-五羟基-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-9H，10H-蒽基-9，10-二酮(阻转异构体alterporriol G和H)
由于其在这方面的效果非常优秀，这些蒽衍生物优选用于抗多重抗药(MDR)病原体。这五种化合物的结构过去已经发表，但对于其效果几乎不知晓。
如上面所述，Okamura等(上述)甚至描述过化合物(4)tetrahydroaltersolanol B抗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌种绿脓杆菌无效。没有公开过化合物(5)、(6)和(7)，即altersolanol K、altersolanol L、和阻转异构体alterporriol G和H的活性测试。所有这些化合物由本申请对象的共同发明人首次从小球匍柄霉中分离出来，如2009年3月9日Natural Products期刊网站所发表的(印刷版正在生产)。
本发明进一步涉及化学式(8)的(2R，3S，4aS，9aS，10R)-2，3，5，8，10-五羟基-6-甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，4a，9a-六氢-9H，10H-蒽基-9-酮(8-hydroxytetroaltersolanol B)作为抗MDR病原体抗感染药的用途。
Figure BDA0000132065010000061
该化合物的结构也已知。然而涉及到其活性Xu等，J.Antibiot.61(7)，415-419(2008)和Sommart等，Chemical & Pharmaceutical Bulletin 56(12)，1687-1690(2008)仅公开了抗金黄色葡萄球菌或抗甲氧西林金黄色葡萄球菌的轻微效果。然而，发明人已发现化合物(8)确实显示了非常好的抗抗甲氧西林金黄色葡萄球菌活性，和甚至优良的抗肺炎球菌效果。
因此，上面的化学式(4)到(7)的化合物优选用于抗抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、粪肠球菌或屎肠球菌、大肠杆菌、克雷伯菌、绿脓杆菌、曲霉菌的多重抗药菌株，以及抗来自人鼻病毒和呼吸道合胞病毒的组的呼吸道病毒，化学式(8)的化合物优选用于抗相同的病原体，除了葡萄球菌，即抗肺炎链球菌、鲍曼不动杆菌、粪肠球菌或屎肠球菌、大肠杆菌、克雷伯菌、绿脓杆菌、曲霉菌，以及抗来自人鼻病毒和呼吸道合胞病毒的组的呼吸道病毒，这将由下面示例性的实施方式详细证明。
本发明也涉及制备化学式(4)到(8)的化合物的方法，所述方法包括在生长条件下发酵微生物以产生所述化合物或其前体之一，并从培养物中获得相应的化合物，可选是在破裂该微生物细胞之后从培养物中获得相应的化合物以增加产量。这样的发酵方法优选使用纯的小球匍柄霉或黑孢霉菌株，因为发明人使用这些菌种获得了最高的产量。可选的，任何其他能产新化合物或其前体的微生物，如链格孢菌，也可用于发酵。如果发酵得到的是前体，所述前体可以通过任何有机合成领域技术人员已知的方法被转化成想要的化学式(4)到(8)新化合物，可选在酶催化影响下进行方法的某些步骤，以获得更高的对映选择性。
例如，可以培养链格孢菌以从发酵液中获得altersolanol B或altersolanol家族的其他成员，通过水合碳原子4a和9a之间的非芳香双键和位置9处的酮基的非芳香双键，该化合物可以被转化为化学式(4)到(6)或(8)的任何化合物，如tetrahydroaltersolanol B，或其立体异构体。其他合成途径包括将OH基连同相邻的氢原子一起切除，即脱水，例如在altersolanol A或B的水合的环上，以获得相应碳原子之间的双键和这些位置上的两个前手性中心。随后，可以酶促再水化或顺式或反式二羟基化这些双键，如果适当选择酶(如水合酶，过氧酶)或氧化剂(如高锰酸)的立体特异性，这将得到想要的化合物。可以，例如，通过化学(再次，例如，酶促)连接相应的蒽醌取代基到altersolanol M的位置8，即相应的位置3乙酰基化的“单体”蒽醌，来获得altersolanol G和H，其可选之前已被衍生化，随后乙酰基被从位置3的OH基上水解除去。
适用于转化想要的化合物的前体的合成步骤的酶，某些情况下也可以从用于发酵的微生物或另外的微生物中分离。在后一种情况下，例如，当一种微生物产想要的产物，但仅有少量或者是被污染的形式，以至于从经济的角度看，通过培养其他菌株(或甚至其他种或属)获得产物的前体并使用酶促合成来将所述前体转化为目的化合物更好的时候，其有用。
然而，优选的，化合物(4)到(8)各自通过提纯和随后的从培养物粗提物中分离得到，例如通过分级结晶或色谱方法，更优选通过制备HPLC，其目前能同时得到最高的产量和最高的纯度。当然，其他分离方法也可以考虑，特别是在更大规模试验中，如，通过直接分级结晶粗提物或通过吸附方法。然而，本领域技术人员能够通过有限的实验来决定每种培养(和/或合成或部分合成)步骤的最适合的分离方法。
具体实施方式
下面，参考具体示例性实施方式进一步详细描述本发明，然而，这不意味着以任何方式限制本发明的范围。
化学式(4)到(8)的化合物是通过培养小球匍柄霉得到化合物(5)到(7)以及培养黑孢霉得到化合物(4)和(8)，以及随后的提取来获得。
分离
a)小球匍柄霉
使用新鲜、健康的唇萼薄荷(薄荷)茎来分离内生真菌。使用70％的乙醇消毒茎的表面1min，随后使用无菌水冲洗去除乙醇。为了区别内生真菌和任何剩余的附生真菌，在有机麦芽提取物琼脂上获得茎表面印记。内部少量组织样品做无菌切片并压到含有一种抗生素以抑制细菌生长的琼脂平板上。分离培养基组成如下：15g/l麦芽提取物、15g/l琼脂、和0.2g/l蒸馏水中的氯霉素，pH7.4-7.8。通过在麦芽提取物琼脂平板上重复接种培养获得纯真菌菌株。真菌培养物通过DNA扩增和IST区域测序依据分子生物学方法鉴定为小球匍柄霉。序列数据保存在GenBank EU859960访问号下。
b)黑孢霉
分离和鉴定以类似小球匍柄霉的方式进行，使用一个红树林物种海莲的叶，取代薄荷茎。
培养
为培养两种分离出的微生物，每个含有100g米和100ml蒸馏水的1升锥形瓶被高压蒸汽灭菌以使其含有膨胀的固体米培养基。小部分含有纯真菌菌株的上述分离培养基在无菌条件下被加到固体米培养基上，真菌在室温(22℃)下培养，小球匍柄霉培养40天而黑孢霉培养30天。
提取和分离
分别在30天和40天后，使用300ml乙酸乙酯(EtOAc)提取培养物两次。EtOAc提取物被蒸发至干，并在正己烷和90％甲醇(MeOH)水溶液间分配。甲醇水溶液相被蒸发至干，残余物被加到使用100％甲醇(MeOH)作为洗脱剂的LH-20层析柱上进行柱层析，同时通过使用EtOAc/MeOH/H2O(77∶13∶10)作为洗脱剂的硅胶F245(Merck，Darmstadt，德国)的薄层层析(TLC)方法检测。含有想要的化合物的馏分被收集起来，并加入使用Eurosphere 100-10 C18柱(300x8mm，L x i.d.)和线性水-甲醇梯度的半制备HPLC(Merck，Hitachi L-7100)上。这样，以纯的形式制得化学式(4)到(8)的化合物；而不可能分离阻转异构体alterporriol G和H。
总产量中各化合物的比例为alterporriol G和H 49.0％(重量)、alterporriolK10.4％(重量)、alterporriol L7.8％(重量)、tetrahydroaltersolanol B14.6％(重量)、8-hydroxytetroaltersolanol B18.2％(重量)。
使用其各自的1H-NMR-、13C-NMR-、HMBC-、和COSY-谱以及与文献中引用值的比较来鉴定这些化合物。
活性测定
化合物的活性以两种不同的筛选系统检测。通过MIC测试的方法检测抗细菌和抗真菌活性。MIC代表“最小抑制浓度”是指能用肉眼观察到没有微生物增殖的最低物质浓度。MIC通过所谓的滴定方法测定，其中物质被稀释，并随后加入病原体。
通常，应用该方法以确定刚能抑制细菌菌株生长的抗生素浓度。MIC以微克每毫升表示(μg/ml)，通常稀释以log2的等级进行。这里，250μg/ml的起始浓度被稀释数次，每次将体积加倍，得到250μg/ml、125μg/ml、62.5μg/ml、31.2μg/ml、15.6μg/ml、7.8μg/ml等的测试浓度。因此，较低的值表示较好的抗感染活性。
测试依据EUCAST标准(欧洲抗菌敏感性测试委员会)和欧洲临床微生物学和感染性疾病学会(ESCMID)的AFST-方案(“抗真菌敏感性测试”方案)进行。
病毒的筛选系统为包括体外感染宿主细胞的感染系统，被测试物质在感染前或后加入以确定其活性。所有这些测试依据SeaLife Pharma药物筛选的内部标准方案进行，使用与上述抗菌/抗真菌测试类似的稀释系列。
在下面的表3中，测试结果表示了altersolanol M、alterporriol I和J以及一些已知的和结构相似的比较物质抗某些多重抗药性细菌和真菌(所有菌由维也纳医科大学Georgopulos教授向我们提供)的抗感染活性。数据由进行多个测试获得的平均值组成。
已清楚化学式(4)到(8)的化合物显示抗五种细菌的优良活性，即抗粪肠球菌或屎肠球菌、抗甲氧西林金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和表皮葡萄球菌、和鲍曼不动杆菌，此外，也显示出抗烟曲霉或粪曲霉的活性，尽管该活性仅为轻中度的。在这一系列测试中，tetrahydroaltersolanol B是仅有的对大肠杆菌、克雷伯菌和绿脓杆菌微弱有效的化合物。
作为测试化合物(4)到(8)抗三种不同呼吸道病毒，即抗从ATCC获得的人鼻病毒(hrV)、呼吸道合胞病毒(rsv)、和副流感病毒结果，发明人发现在0.1μg/ml的浓度下，两种(或所有三种)化合物已能给细胞提供100％的保护。
因此，清楚的显示了使用根据本发明的五种已知的化合物来抵抗多重抗药性细菌和真菌病原体以及呼吸道病毒高度有效，因此其可以被用作有广泛应用的抗感染药。
表3：多重抗药性细菌和真菌的MHK值
Figure BDA0000132065010000101
EC    大肠杆菌
KL     克雷伯菌
PS     绿脓杆菌
EK     粪肠球菌或屎肠球菌
MRSA   抗甲氧西林金黄色葡萄球菌
STR    肺炎链球菌
SE     表皮葡萄球菌
AB     鲍曼不动杆菌
ASP    烟曲霉或粪曲霉
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.以下蒽衍生物作为抗感染药的用途：
a)(2R，3S，10R)-2，3，5，10-四羟基-6-甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，4a，9a-六氢-9H，10H-蒽基-9-酮(tetrahydroaltersolanol B)
Figure FDA0000132065030000011
b)(1R，2R，3R，4aS，9aR，10R)-1，2，3，5，10-五羟基-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，9a-六氢-9H，10H-蒽基-9-酮(altersolanol K)
Figure FDA0000132065030000012
c)(2R，3R，4R，4aS，9aS，10R)-2，3，4，8，10-五羟基-6-甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，4a，9a-六氢-9H，10H-蒽基-9-酮(altersolanol L)
Figure FDA0000132065030000013
d)8-(1，7-二羟基-6-甲基-3-甲氧基-9，10-二氧-9H，10H-2-蒽基)-(1S，2S，3R，4S)-1，2，3，4，5-五羟基-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-9H，10H-蒽基-9，10-二酮(阻转异构体alterporriol G和H)
Figure FDA0000132065030000021
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述蒽衍生物被用作抗多重抗药(MDR)病原体的抗感染药。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于所述化合物被用于抗抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、鲍曼不动杆菌、粪肠球菌或屎肠球菌、大肠杆菌、克雷伯菌、绿脓杆菌、曲霉菌的多重抗药菌株，以及抗来自人鼻病毒和呼吸道合胞病毒的组的呼吸道病毒。
4.(2R，3S，4aS，9aS，10R)-2，3，5，8，10-五羟基-6-甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，4a，9a-六氢-9H，10H-蒽基-9-酮(8-hydroxytetroaltersolanol B)
Figure FDA0000132065030000022
作为抗选自抗肺炎链球菌、鲍曼不动杆菌、粪肠球菌或屎肠球菌、大肠杆菌、克雷伯菌、绿脓杆菌、曲霉菌的多重抗药(MDR)病原体，以及抗来自人鼻病毒和呼吸道合胞病毒的组的呼吸道病毒的抗感染药的用途。
5.一种用于制备权利要求1到4任意一个所描述的化合物之一的方法，其特征在于在生长条件下发酵黑孢霉并从培养物中得到所述化合物，可选的是在破裂微生物细胞之后从培养物中得到所述化合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于通过提取和随后从粗提物中分离获得所述化合物。

Claims (7)

1.以下蒽衍生物作为抗感染药的用途：
a)(2R，3S，10R)-2，3，5，10-四羟基-6-甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，4a，9a-六氢-9H，10H-蒽基-9-酮(tetrahydroaltersolanol B)
Figure FDA0000132065000000011
b)(1R，2R，3R，4aS，9aR，10R)-1，2，3，5，10-五羟基-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，9a-六氢-9H，10H-蒽基-9-酮(altersolanol K)
c)(2R，3R，4R，4aS，9aS，10R)-2，3，4，8，10-五羟基-6-甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，4a，9a-六氢-9H，10H-蒽基-9-酮(altersolanol L)
Figure FDA0000132065000000013
d)8-(1，7-二羟基-6-甲基-3-甲氧基-9，10-二氧-9H，10H-2-蒽基)-(1S，2S，3R，4S)-1，2，3，4，5-五羟基-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-9H，10H-蒽基-9，10-二酮(阻转异构体alterporriol G和H)
Figure FDA0000132065000000021
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述蒽衍生物被用作抗多重抗药(MDR)病原体的抗感染药。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于所述化合物被用于抗抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、鲍曼不动杆菌、粪肠球菌或屎肠球菌、大肠杆菌、克雷伯菌、绿脓杆菌、曲霉菌的多重抗药菌株，以及抗来自人鼻病毒和呼吸道合胞病毒的组的呼吸道病毒。
4.(2R，3S，4aS，9aS，10R)-2，3，5，8，10-五羟基-6-甲氧基-3-甲基-1，2，3，4，4a，9a-六氢-9H，10H-蒽基-9-酮(8-hydroxytetroaltersolanol B)
Figure FDA0000132065000000022
作为抗选自抗肺炎链球菌、鲍曼不动杆菌、粪肠球菌或屎肠球菌、大肠杆菌、克雷伯菌、绿脓杆菌、曲霉菌的多重抗药(MDR)病原体，以及抗来自人鼻病毒和呼吸道合胞病毒的组的呼吸道病毒的抗感染药的用途。
5.一种用于制备权利要求1到4任意一个所描述的化合物之一的方法，其特征在于在生长条件下发酵产所述化合物的微生物并从培养物中得到所述化合物，可选的是在破裂微生物细胞之后从培养物中得到所述化合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于小球匍柄霉或黑孢霉被用作所述微生物。
7.根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于通过提取和随后从粗提物中分离获得所述化合物。
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