CN102472742B - 作为生物芯片的传感器 - Google Patents

Abstract

通过本发明可以特别灵敏地检测诸如离子或者原子的小分子和最小的分子。这简单地借助于已知的声谐振器FBAR或者借助于其他测量被填充层的物理特性的技术来进行。通过传感器与贮存器和薄膜的组合，可以研究物质（例如生物活性物质）穿过诸如细胞膜、双脂质层和细胞壁的薄膜的可透过性。

Description

作为生物芯片的传感器

技术领域

本发明涉及一种传感器，尤其是一种在小型化实验室中、例如在所谓的芯片实验室卡（lab-on-a-chip-Karte）上应用的生物芯片。

背景技术

生物芯片是可以用于检测和/或研究最小量的生物材料的装置。通过生物芯片例如可以将诸如核酸或者蛋白质的分子吸附在固定的表面上，并且使得可以自动化地、快速地以及并行地分析样本。

因此，生物芯片原则上包括测试区、传感器以及评估电子设备，其中该评估电子设备也可以设置在外部并且可以通过连接端子与芯片上的传感器耦合。

测试区通常由一类用于吸附样本的纳米贮存器来表征。

生物芯片的传感器的示例由DE 103 08 975 B4已知，在那里公开了一种薄膜谐振器，在该薄膜谐振器中电极层、压电层和另外的电极层层状相叠地堆叠。该压电层例如由氧化锌构成。上电极层（top electrode，上电极）由金构成并且具有用于积聚（例如吸附）流体物质的积聚面。通过下电极层（bottom electrode，底电极）将薄膜谐振器施加在硅衬底上。为了将硅衬底和薄膜谐振器彼此在声学上去耦合，在该硅衬底与该薄膜谐振器之间例如设置由不同声阻抗的λ/4厚的层构成的声反射镜。

利用已知的生物芯片可能的是，将具有相对高质量的物质—例如诸如蛋白质或核酸的大分子—吸附到当前常见的测试区上。由于这些分子的质量，这些分子引起测试区的变化的振动特性并且可以被相应地检测到。在具有小质量的小分子的情况下，该系统只能差地（也就是以小分辨率）起作用或者根本不起作用。

对于较小的分子或原子或离子的检测来说已知有许多技术，但是没有一项技术基于例如从DE 103 08 975中已知的压电声学（piezoakustisch）薄膜谐振器的系统。

发明内容

本发明的任务是改进传感器，使得质量灵敏度被提高。

所述任务的解决方案在这里的说明书、权利要求以及附图中公开。

因此本发明的主题是一种具有传感器和测试区的生物芯片，其中所述测试区具有贮存器（也就是吸附层）和位于该贮存器上的薄膜，使得所述薄膜包括双脂质层、细胞、细胞壁和/或细胞膜。

已经确定的是，细胞膜、细胞壁、细胞和/或双脂质层具有多种多样的膜蛋白质，这些膜蛋白质引起了细胞粘附。所述薄膜对于不同的物质具有不同的可透过性，使得只有特定物质可以穿透所述薄膜，尤其是当所述薄膜还配备有特定的膜蛋白质时。该效应根据本发明被充分用于检测物质。

在细胞膜、细胞壁、双脂质层和/或细胞中针对分子、离子和原子存在不同的路径。其中例如还存在所谓的离子通道，这些离子通道在薄膜中形成孔，这些孔接纳例如离子的小分子。

已经成功地在人工合成的双脂质层中构造了离子通道。利用这些离子通道来体会细胞膜可透过性。根据本发明，所述双脂质层例如作为平坦的原生质膜例如施加在聚合物载体上，所述聚合物载体一方面使所述薄膜稳定并且另一方面吸附要检测的物质。

根据一个有利的实施方式，所述薄膜的可透过性与要检测的物质匹配。例如所述薄膜是离子选择的薄膜。

选择所述薄膜和所述聚合物载体，使得当所探求的物质渗入到薄膜和聚合物载体中并且吸附在那里时，它们（仅仅聚合物载体，不一定是薄膜）改变所述物质的物理特性，使得可以检测到所述物质。例如，所述构造的折射率、磁感应、粘滞性或者声可透过性可能由于测试物质的存在而改变。该改变然后可以由所述传感器检测到。

根据一个有利的实施方式规定，在所述薄膜内还设置蛋白质，即所谓的膜蛋白质以积聚所探求的分子或离子。

根据本发明的一个有利的实施方式规定，所述贮存器形成孔。在此有利的是，多孔的材料是聚合物，尤其是聚合电解质多层聚合物、凝胶或者诸如多孔的金属或陶瓷的其他多孔物质，例如多孔的硅、铝等等。

在PEM聚合物载体的情况下优选的是，PEM通过叠层方法（Schicht-für-Schicht-Methode）用不同的聚合电解质来构造。例如这里可以使用诸如聚醚酰亚胺（PEI）、聚烯丙基胺（PAH）、PGA（多谷氨酸）或者PSS（聚苯乙烯磺酸盐）的聚合电解质。

根据本发明的一个有利的实施方式，所述传感器是光学传感器、声学传感器、磁传感器或者机械传感器，例如场效应晶体管、OWL（光波导光模）光谱、QCM（石英晶体微天平）晶体或者GMR（巨磁阻）传感器。

根据本发明的另一有利的实施方式，所述薄膜通过DOPS、DOPA DOPC直接从细胞或者脂质中获得。所述薄膜然后可以直接施加到贮存器的多孔材料上。

根据一个有利的实施方式，在薄膜中还包含蛋白质，其中所述蛋白质可以通过蛋白脂质体直接地作为溶液引入或者机械地引入。

根据本发明的传感器可以是光学传感器、声学传感器、磁传感器或者其他传感器。

根据一个优选的实施方式，所述传感器是如从DE 103 08 975 B4中已知的声谐振器。为此将贮存器、尤其是多孔贮存器设置到那里描述的构造上，尤其是设置在表面片段（8）上，然后在所述贮存器上施加薄膜。由此，尤其是可以检测粘滞性的改变或者随之带来的声波渗入深度的改变。

同样良好地可以将具有薄膜的贮存器施加到针对QCM－D或者OWLS技术的测试区上。由此，尤其是可以检测PEM的膨胀或收缩。

附图说明

在下文中还根据示出本发明的示例性实施方式的两幅图详细阐述本发明：

图1示意性地示出根据本发明的声谐振器的构造，

图2示出同一实施方式，其中尺寸过大地示出测试区，

图3示出具有声学传感器的另一实施例，

图4示出具有光学传感器的另一实施例。

具体实施方式

在图1中可以看到根据DE 103 08 975的构造，尤其是具有例如声反射镜以放大信号的衬底3、在该衬底3上的第一电极6、压电层4、上电极5和表面片段8。在该表面片段或测试区8上根据本发明设置了附加层13，该附加层在左侧（X）可以看到是未填充的（即没有要检测的物质）并且在右侧（XX）可以看到被要检测的物质填充。

这里示意性地示出声波14的走向，该声波在X、即未填充的贮存器中明显地渗入到层13中，相反该声波在填充的贮存器（XX）中几乎消失。这显示出，在填充的贮存器XX中声波不像在未填充的贮存器X中那样渗入得那么深。

在图2中可以更确切地看到该效应。再次看到从图1中已知的构造，但是这里更明显地示出声波的走向。所述波通过上电极到达测试区8，其中波在X、即未填充的贮存器的情况下还能作为波一直保持到层的中间，相反波在被要检测的物质填充的贮存器XX中没有渗入得远于层的下三分之一。

声谐振器可以检测填充的材料和未填充的材料的声可透过性的差别。这通过如下来进行：在一种情况下（X），层的中间三分之一的质量由传感器检测并且因此影响谐振频率的改变，而在另一种情况下（XX），层的中间三分之一的质量不被声波渗透并且由此不影响谐振频率的移动。

要检测的物质例如改变声波的可透过性                                                。

声可透过性的改变按照由下式所呈现的规则来进行：

其中

粘滞性

密度

角频率。

因此，附着的物质改变粘滞性以及因此改变声波的可透过性，并且因此引起频率改变，因为在填充的贮存器中未被穿过的贮存器质量与该信号改变成正比。

层13、也就是包括薄膜的贮存器的厚度优选大于声波的渗入深度，因此诸如非专门吸附的粒子（如灰尘）的附加质量不会影响测量信号。

应研究的物质可以根据聚合状态—液态、气态或者作为固定化合物的溶液—来被检测。

通过本发明可以用特别高的灵敏度来检测诸如离子或原子的小分子和最小的分子。这简单地借助于已知的声谐振器FBAR或者借助于其他测量被填充层的物理特性的技术来进行。通过传感器与贮存器和薄膜的组合，可以研究物质（例如生物活性物质）穿过诸如细胞膜、双脂质层和细胞壁的薄膜的可透过性。

Claims (6)

1.一种具有传感器和在所述传感器上的测试区的生物芯片，其中所述测试区具有贮存器和位于该贮存器上的薄膜，使得所述薄膜包括双脂质层、细胞、细胞壁和/或细胞膜，所述贮存器也就是吸附层；其中应用使所述薄膜稳定并且吸附要检测的物质的聚合物载体，其中所述聚合物载体改变要检测的物质的物理特性，使得所述改变被所述传感器检测到，

其中所述贮存器包括多孔的材料，其中所述传感器是具有压电层的声谐振传感器，其中所述贮存器和所述薄膜的厚度大于声波的渗入深度。

2.根据权利要求1所述的生物芯片，其中所述薄膜的可透过性与检测物质匹配。

3.根据前述权利要求之一所述的生物芯片，其中所述贮存器选自如下材料，所述材料选自由聚合物、凝胶和多孔的陶瓷或金属材料构成的组。

4.根据权利要求1至2之一所述的生物芯片，其中所述贮存器由多层聚合物构成。

5.根据权利要求1至2之一所述的生物芯片，其中所述贮存器上的薄膜直接由细胞或者双脂质层构造。

6.根据权利要求1至2之一所述的生物芯片，其中在所述薄膜内设置影响所述薄膜的可透过性的蛋白质。